السيكلوسبورين

السيكلوسبورين - محايدة، محبة للدهون، endecapeptide دوري معزولة أولا في عام 1970 من سلالتين من المنتفخة فطر Tolypocladium وCylindrocarpon الصافية في تطوير عقاقير المضادة للفطريات جديدة.

[1], [2], [3], [4]

دواعي الإستعمال السيكلوسبورين

أوصت للاستخدام مع عدم فعالية BPA الأخرى.

مساوئ الدواء:

• تردد عال من الآثار الجانبية ؛
• الحاجة إلى المراقبة المختبرية المتكررة أثناء العلاج ؛
• تردد عال من التفاعلات المخدرات غير المرغوب فيها.

[5]

الدوائية

السيكلوسبورين، وذلك بسبب خصائصه محبة للدهون، قادر على نشر إلى السيتوبلازم من خلال غشاء الخلية، حيث يربط بروتين معين 17kD (ببتيديل-بروبيل tsistransizomerazy)، ودعا "cyclophilins". تلعب عائلة الإنزيمات (المعروفة أيضًا باسم rotamases) دورًا مهمًا في تحقيق النشاط الوظيفي للعديد من الخلايا. وجود Cyclophilins ليس فقط في الخلايا الليمفاوية ولكن أيضا في مختلف الخلايا، والنشاط غير محصنة، ويسمح لشرح يؤثر على بعض سمية الدواء، ولكن لا يوجد سبب محدد لتأثير التوليف السيكلوسبورين خلوى. بالإضافة إلى ذلك ، يؤثر السيكلوسبورين على النشاط الوظيفي لعدة بروتينات نووية (NF-AT ، AP-3 ، NF-KV) ، تشارك في تنظيم نسخ الجينات ، السيتوكينات. يرتبط السيكلوسبورين بالوحدة التحفيزية للفوسفاتيز السيرين / ثريونازين (الكالسينورين) ، الذي يعمل كمركب Ca والمركب المعتمد على الهدوء.

الخلايا المستهدفة الرئيسية للالسيكلوسبورين - T CD4 (المساعد) الخلايا الليمفاوية، وتفعيل الذي يكمن وراء تطوير الاستجابة المناعية. في هذه الكفاءة العالية وسمية منخفضة من السيكلوسبورين يحدد قدرته على منع انتقائي الخطوات الأولى من تنشيط الخلايا T التي تعتمد على الكالسيوم بوساطة TCR-تعقيدا وبالتالي يقطع تفعيل عملية نقل الإشارة، دون أن يؤثر ذلك على مراحل لاحقة من تمايز الخلايا. السيكلوسبورين يثبط بشكل انتقائي التعبير عن الجينات (ج MYC، SRS)، والمشاركة في تنشيط الخلايا اللمفاوية التائية المبكر والنسخ من مرنا بعض السيتوكينات، بما في ذلك IL-2. IL-3، IL-4، وIF-ذ. النقاط الهامة من تطبيق السيكلوسبورين - الحجب الجزئي للتعبير عن غشاء IL-2 المستقبلات على الخلايا الليمفاوية T. كل هذا يؤدي إلى تباطؤ انتشار CD4 T-اللمفاويات نظير الصماوي بوساطة والآثار autocrine هذه السيتوكينات. تثبيط تخليق خلوى بواسطة تنشيط C04 الخلايا اللمفاوية التائية بدوره، يؤدي إلى انتشار قمع tsitokinzavisimoy السامة للخلايا T الليمفاوية ويمارس تأثيرات غير مباشرة على النشاط الوظيفي لخلايا أخرى من الجهاز المناعي للمضيف لتنفيذ النشاط وظيفية: B-الخلايا الليمفاوية، البالعات وحيدات النوى وغيرها الخلايا المقدمة للمستضد (APC)، والخلايا البدينة، الحمضات. الخلايا القاتلة الطبيعية. وعلاوة على ذلك، هناك دليل على قدرة السيكلوسبورين تحول دون مباشرة تنشيط الخلايا الليمفاوية B، لمنع الكيميائي البالعات وحيدات النوى، TNF-توليف، وإلى حد أقل IL-1، وتمنع التعبير عن الدرجة الثانية MHC على مستضدات غشاء APC. هذا الأخير ربما يرجع إلى حد كبير إلى تأثير السيكلوسبورين على تركيب IFN-ص، IL-4 و اسم من العمل المباشر من المخدرات على غشاء الخلية.

[6], [7], [8], [9], [10], [11]

الدوائية

المعلمات الدوائية الرئيسية للسيكلوسبورين في البشر.

• الوقت اللازم للوصول إلى الحد الأقصى للتركيز هو 2-4 ساعات.
• التوافر البيولوجي عن طريق الفم - 10-57 ٪.
• ملزمة لبروتينات البلازما - أكثر من 90 ٪.
• ملزمة للكريات الحمراء - حوالي 80 ٪.
• درجة الأيض حوالي 99 ٪.
• عمر النصف القضاء هو 10-27 ساعة.
• الطريقة الرئيسية للإفراز هي الصفراء.

فيما يتعلق بتنوع الامتصاص ، يوصى بمراقبة تركيز السيكلوسبورين في مصل الدم (أو الدم الكامل) باستخدام طريقة المقايسة المناعية الشعاعية.

[12], [13], [14], [15], [16], [17]

الجرعات والإدارة

لا ينبغي وصف دواء السيكلوسبورين للمرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكلى وارتفاع ضغط الدم الشرياني الشديد والأمراض المعدية والأورام الخبيثة.

قبل بداية العلاج ، إجراء فحص سريري ومختبر مفصل: تحديد نشاط أنزيمات الكبد ، تركيز البيليروبين ، البوتاسيوم والمغنيسيوم ، حمض اليوريك ، الملف الدهني في المصل ، تحليل البول العام.

بدء العلاج بجرعة من الدواء لا تزيد عن 3 ملغ / كغ في اليوم ، في خطوتين.

زيادة الجرعة إلى أفضل 0.5-1.0 مغ / كغ يوميا ، اعتمادا على فعالية (تقييمها بعد 6-12 أسابيع) والتحمل. يجب ألا تتجاوز الجرعة القصوى 5 ميلي غرام لكل كيلوغرام في اليوم.

تقييم ضغط الدم ومستوى كرياتينين المصل (تحديد خط الأساس من قبل اثنين على الأقل من التحديدات قبل العلاج) كل أسبوعين في أول 3 أشهر من العلاج ، ثم كل 4 أسابيع.

مع زيادة في مستوى الكرياتينين بأكثر من 30 ٪ ، والحد من جرعة الدواء بنسبة 0.5-1.0 ملغم / كغم في اليوم لمدة شهر واحد.

مع انخفاض مستويات الكرياتين بنسبة 30 ٪ تواصل العلاج مع السيكلوسبورين. إذا تم الحفاظ على زيادة بنسبة 30 ٪ في تركيز الكرياتينين ، يجب التوقف عن العلاج. إذا تم تقليل محتوى الكرياتينين بنسبة 10 ٪ مقارنة مع المستوى القاعدي ، استئناف العلاج.

تجنب الجمع بين الأدوية التي تؤثر على تركيز السيكلوسبورين في الدم.

[25], [26], [27], [28], [29]

استخدم السيكلوسبورين خلال فترة الحمل

لا يُنصح باستخدام السيكلوسبورين أثناء الحمل وأثناء الرضاعة.

موانع

هو بطلان السيكلوسبورين في وجود فرط الحساسية، والسرطان، والأمراض المعدية، واضطرابات عمل أعضاء مثل الكلى والكبد وارتفاع ضغط الدم، ومستويات مرتفعة من حمض اليوريك والبوتاسيوم في الدم خلال فترة الحمل والرضاعة.

[18], [19], [20], [21], [22]

آثار جانبية السيكلوسبورين

مقارنة بالعقاقير المثبطة للمناعة الأخرى ، فإن السيكلوسبورين عموما يسبب آثار جانبية أقل وأبعد ، خاصة فيما يتعلق بتطور المضاعفات المعدية والأورام الخبيثة. في نفس الوقت ، على خلفية العلاج مع السيكلوسبورين ، لوحظ تطور بعض المضاعفات المحددة ، وأخطرها هو التلف الكلوي.

• القلب والأوعية الدموية: ارتفاع ضغط الدم الشرياني.
• الجهاز العصبي المركزي: الصداع ، الدوخة ، الأرق ، الاكتئاب ، الصداع النصفي ، القلق ، ضعف القدرة على التركيز ، إلخ.
• الأمراض الجلدية: الشعرانية، فرط، فرفرية، واضطرابات تصبغ، وذمة وعائية عصبية، الخلوي، التهاب الجلد، وجفاف الجلد، والأكزيما، التهاب الجريبات، حكة، شرى، وتدمير الظفر.
• الغدد الصماء / التمثيل الغذائي: زيادة شحوم الدم، عدم انتظام الدورة الشهرية، ألم الثدي، فرط نشاط الغدة الدرقية، وبيغ، فرط بوتاسيوم الدم، فرط حمض يوريك الدم، نقص السكر في الدم، وزيادة / انخفاض الرغبة الجنسية.
• الجهاز الهضمي: الغثيان ، الإسهال ، فرط تنسج اللثة ، آلام في البطن ، عسر الهضم. الإمساك ، جفاف الفم ، عسر البلع ، التهاب المريء ، قرحة المعدة ، التهاب المعدة ، التهاب المعدة والأمعاء.
• الكلوي: اختلال وظيفي / اعتلال الكلية ، وزيادة في الكرياتينين أكثر من 50 ٪.
• الرئة: التهابات في الجهاز التنفسي العلوي ، والسعال ، وضيق في التنفس ، والتهاب الجيوب الأنفية ، تشنج قصبي ، نفث الدم.
• التناسلي البولي: الكريات البيضاء ، نوكتوريا ، بوال البول.
• هيماتيك: فقر الدم ، نقص الكريات البيض.
• العصبية والعضلية: تنمل ، رعاش ، تشنجات من الأطراف السفلية ، ألم مفصلي ، كسور العظام ، ألم عضلي ، اعتلال عصبي ، تيبس ، ضعف.
• العيون: ضعف البصر ، إعتام عدسة العين ، التهاب الملتحمة ، ألم في العينين.
• العدوى.

[23], [24],

جرعة مفرطة

تتزامن أعراض جرعة زائدة من السيكلوسبورين مع الآثار الجانبية.

[30], [31], [32], [33]