أسباب ومسببات الخلل الخلقي في قشرة الغدة الكظرية الخلقية

متلازمة الغدة الكظرية الخلقية يتم تحديدها وراثيا ويتم التعبير عنها في نقص الأنظمة الإنزيمية التي تضمن تخليق الجلوكوكورتيكويدات؛ مما يسبب زيادة إفراز ACTH من الغدة النخامية، والتي تحفز قشرة الغدة الكظرية، التي تفرز بشكل رئيسي الأندروجينات في هذا المرض.

في متلازمة الغدة الكظرية التناسلية الخلقية، يتأثر أحد الإنزيمات نتيجةً لنشاط جين متنحي. ونظرًا للطبيعة الوراثية للمرض، يبدأ خلل عملية تخليق الكورتيكوستيرويدات في فترة ما قبل الولادة، وتتشكل الصورة السريرية بناءً على الخلل الجيني في نظام الإنزيم.

في حال وجود خلل في إنزيم 20،22-ديزمولاز، يتعطل تخليق الهرمونات الستيرويدية من الكوليسترول إلى ستيرويدات نشطة ( لا تتكون الألدوستيرونوالكورتيزول والأندروجينات ). يؤدي هذا إلى متلازمة هدر الأملاح ، ونقص الجلوكوكورتيكويد، وعدم اكتمال النمو الجنسي الذكوري لدى الأجنة الذكور. في حين أن المريضات لديهن أعضاء تناسلية داخلية وخارجية طبيعية، يولد الذكور بأعضاء تناسلية خارجية أنثوية، ويُلاحظ خنوثة كاذبة. يتطور ما يسمى بفرط تنسج الشحم الخلقي في قشرة الغدة الكظرية. يموت المرضى في مرحلة الطفولة المبكرة.

هذا الشكل من المرض مماثل لمتلازمة برادر-غارتنر، أو "فرط تنسج قشرة الغدة الكظرية المؤنث"، والذي وصفه إي. هارتمان وإي بي جوتون بأنه شكل خاص من فرط تنسج قشرة الغدة الكظرية الخلقي، وفي الصورة السريرية التي تسود فيها أعراض الذكورة غير المكتملة لدى الرجال.

يؤدي نقص 3β-ol-dehydrogenase إلى خلل في تخليق الكورتيزول والألدوستيرون في المراحل المبكرة من تكوينهما. تظهر على المرضى أعراض سريرية لمتلازمة إهدار الملح. بسبب التكون الجزئي لهرمون DHEA، يكون التعبير عن ذكورة الجسم لدى الفتيات ضعيفًا. أما لدى الأولاد، ونتيجةً لخلل في تخليق الأندروجينات النشطة، يُلاحظ نقص في ذكورة الأعضاء التناسلية الخارجية (سمات الخنوثة الخارجية). غالبًا ما يُصاب الذكور حديثو الولادة بقصور في الإحليل واختفاء الخصيتين، مما يشير إلى خلل في الإنزيمات ليس فقط في الغدد الكظرية، ولكن أيضًا في الخصيتين. يرتفع مستوى 17-KS في البول بشكل رئيسي بسبب DHEA. المرض شديد، وتبلغ نسبة الوفيات بين المرضى في مرحلة الطفولة المبكرة نسبة عالية.

يؤدي نقص إنزيم 17-ألفا-هيدروكسيلاز إلى خلل في تخليق الهرمونات الجنسية (الأندروجينات والإستروجينات) والكورتيزول، مما يؤدي إلى تأخر النمو الجنسي، وارتفاع ضغط الدم، وقلاء نقص بوتاسيوم الدم. في هذه الحالة المرضية، تُفرز كمية كبيرة من الكورتيكوستيرون و11-ديوكسيكورتيكوستيرون، مما يسبب ارتفاع ضغط الدم وقلاء نقص بوتاسيوم الدم.

يتجلى النقص المعتدل في إنزيم 21-هيدروكسيلاز سريريًا بمتلازمة التذكير، وهي الشكل المُذكر (أو غير المُعقد) من المرض. وبما أن قشرة الغدة الكظرية المُفرطة التنسج قادرة على إنتاج كميات كافية من الألدوستيرون والكورتيزول، فإن ذلك يمنع فقدان الأملاح ويمنع حدوث نوبات كظرية. تؤدي زيادة إنتاج الأندروجينات من المنطقة الشبكية المُفرطة التنسج في قشرة الغدة الكظرية إلى ظهور الذكورة لدى النساء وتضخم الغدد التناسلية لدى الرجال، بغض النظر عن وجود الشكل المُفقد للأملاح من المرض من عدمه. يمكن أن يكون التذكير واضحًا جدًا لدى المريضات.

مع الانسداد التام لإنزيم 21-هيدروكسيلاز، بالإضافة إلى تذكير جسم المريض، تتطور متلازمة إهدار الملح: فقدان حاد للصوديوم والكلوريدات في البول. عادةً ما ترتفع مستويات البوتاسيوم في مصل الدم. غالبًا ما تظهر متلازمة إهدار الملح في الأشهر الأولى من حياة الطفل، وتلعب دورًا رئيسيًا في الصورة السريرية للمرض. في الحالات الشديدة، يتطور قصور كظري حاد. يؤدي القيء والإسهال إلى داء الكظريات. عادةً ما يموت هؤلاء الأطفال في مرحلة الطفولة المبكرة إذا لم يتلقوا علاجًا.

يؤدي خلل إنزيم 11-ب-هيدروكسيلاز إلى زيادة كمية 11-ديوكسي كورتيكوستيرون، ذي النشاط المعدني العالي، مما يسبب احتباس الصوديوم والكلوريد. وبالتالي، يُلاحظ ارتفاع ضغط الدم مع التذكير. في هذا النوع من المرض، يزداد إفراز 11-ديوكسي كورتيزول (مركب رايخشتاين "S") في البول بشكل ملحوظ. يُشابه احتباس الأملاح اضطراب هيدروكسيل 17-أ، وينتج عن تخليق DOC.

مع وجود خلل في إنزيم 18-أوكسيديز، وهو ضروري فقط لتخليق الألدوستيرون، تتطور متلازمة هدر الملح. ونظرًا لعدم وجود خلل في تخليق الكورتيزول، فلا يوجد حافز لزيادة إنتاج البروجسترون، وبالتالي تخليق DOC. في الوقت نفسه، لا يحدث فرط تنسج في المنطقة الشبكية من قشرة الغدة الكظرية، وبالتالي لا يزداد إنتاج الأندروجينات الكظرية. وبالتالي، فإن غياب إنزيم 18-أوكسيديز لا يؤدي إلا إلى نقص الألدوستيرون. ويتجلى هذا سريريًا في متلازمة هدر الملح الشديدة، التي يموت فيها المرضى في مرحلة الطفولة المبكرة.

وقد تم وصف أشكال أخرى عديدة نادرة جدًا: شكل مع نوبات نقص سكر الدم وشكل مع حمى إتيوكولانول دورية.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

التشريح المرضي

يعاني أغلب المرضى المصابين بمتلازمة الغدة الكظرية الخلقية من تضخم قشرة الغدة الكظرية، وتعتمد درجته على جنس المريض، وشدّة نقص الإنزيم الخلقي، والعمر الذي ظهر فيه.

يبلغ متوسط كتلة الغدة الكظرية لدى الأطفال المصابين بالمتغير الكلاسيكي لمتلازمة الغدة الكظرية التناسلية الخلقية من الولادة وحتى البلوغ 5-10 أضعاف الكتلة الطبيعية ويصل وزنها إلى أكثر من 60 غرامًا. تشبه هذه الغدد الكظرية في مظهرها القشرة الدماغية؛ وعند قطعها، تكون مادتها بنية اللون. مجهريًا، يتكون سمك القشرة بالكامل، حتى المنطقة الكبيبية، من خلايا مدمجة ذات سيتوبلازم حمضي مع بضع قطرات دهنية. تحتوي بعض الخلايا على ليبوفوسين. في بعض الأحيان، يتم فصل الخلايا المدمجة عن المنطقة الكبيبية بواسطة طبقة رقيقة من الخلايا الإسفنجية الغنية بالدهون. وهي تشكل الجزء الخارجي من المنطقة الحزمية. تعتمد درجة التعبير عنها على مستوى ACTH الدائر: كلما زاد تركيزه، قل التعبير عن الجزء الخارجي من المنطقة الحزمية. تُحافظ المنطقة الكبيبية في القشرة على شكلها الذكوري لمتلازمة الغدة الكظرية التناسلية الخلقية (مع نقص إنزيمي خفيف)، وتكون مفرطة التنسج في العيوب الشديدة، وخاصةً بشكل حاد (بالإضافة إلى المنطقة الحزمية) في شكلها المُهدر للأملاح لمتلازمة الغدة الكظرية التناسلية الخلقية. وبالتالي، في الخلل الوظيفي الخلقي لقشرة الكظر الناتج عن نقص إنزيم 21-هيدروكسيلاز، يحدث فرط تنسج في المناطق الشبكية والكبيبية من قشرة الكظر، بينما تكون المنطقة الحزمية ناقصة التنسج في الغالب. في بعض الحالات، تتشكل أورام غدية وعقد في الغدد الكظرية.

تُلاحظ تغيرات مماثلة لدى المرضى المصابين بمتلازمة الغدة الكظرية التناسلية الخلقية، وهي شكل من أشكال ارتفاع ضغط الدم، ناتج عن نقص إنزيم 11b-هيدروكسيلاز. يُعد خلل نظام إنزيم 3b-أوكسيستيرويد ديهيدروجينيز نادرًا جدًا، ولكنه غالبًا ما يكون مميتًا. يؤثر هذا الخلل على كلٍّ من الغدد الكظرية والغدد التناسلية. كما يُحتمل وجود نقص معزول في إنزيم As-isomerase في الغدد الكظرية. تتميز الغدد الكظرية لدى هؤلاء المرضى أيضًا بفرط تنسج واضح لعناصرها مع فقدان الخلايا الإسفنجية.

تؤدي التغيرات في الغدد الكظرية الناتجة عن خلل في إنزيم 20،22-ديزمولاز إلى فرط تنسج وامتلاء خلايا جميع مناطقها بالدهون، وخاصةً الكوليسترول وإستراته. ويُعرف هذا باسم فرط تنسج قشرة الغدة الكظرية الخلقي "الشحمي"، أو متلازمة برادر. كما تُشارك الخصيتان في هذه العملية المرضية. فحتى في مرحلة النمو داخل الرحم، يتعطل تخليق هرمون التستوستيرون، مما يؤدي إلى اختلال في ذكورة الأعضاء التناسلية الخارجية.

في الوقت الحاضر، هناك وجهة نظر مفادها أن الأورام الذكورية والمؤنثة في قشرة الغدة الكظرية هي مظهر من مظاهر متلازمة الغدة الكظرية التناسلية الخلقية.

في الشكل المرتفع لارتفاع ضغط الدم من المرض، تُلاحظ تغيرات مميزة لارتفاع ضغط الدم في الأعضاء الداخلية: تضخم البطين الأيسر للقلب، وتغيرات في الشرايين الصغيرة في شبكية العين والكلى والدماغ. هناك حالة معروفة لتطور ورم الغدة النخامية المفرز للهرمون ACTH في مريض مصاب بمتلازمة الغدة الكظرية التناسلية الخلقية بسبب نقص 21-هيدروكسيلاز. في الشكل المهدر للملح من الخلل الخلقي لقشرة الغدة الكظرية، تحدث تغيرات محددة في الكلى: تضخم الجهاز المجاور للكبيبات بسبب تضخم وتضخم الخلايا التي تشكله، حيث يزداد عدد حبيبات الرينين. بالتوازي مع ذلك، يحدث توسع في المِسْقَاق بسبب زيادة عدد الخلايا وتراكم المواد الحبيبية في السيتوبلازم. بالإضافة إلى ذلك، يزداد تحبيب الخلايا الخلالية، وهي موقع تخليق البروستاجلاندين. عند الأولاد المصابين بمتلازمة الغدة الكظرية التناسلية الخلقية التي تسبب إهدار الملح، تتكون أورام في الخصيتين يتراوح وزنها من عدة جرامات إلى عدة مئات من الجرامات (عند الرجال البالغين).

في حالة هذا المرض، تُشارك المبايض أيضًا في العملية المرضية. وعادةً ما تخضع لنفس النوع من التغيرات الهيكلية، بغض النظر عما إذا كانت الدورة الشهرية طبيعية أم لا. ومن السمات المميزة للمرض سماكة وتصلب الغشاء البروتيني، وترقق قشرته. أما التغيرات في المبايض فهي ثانوية، وترتبط بفرط الأندروجينات في الجسم، وباختلال وظيفة الغدة النخامية الموجهة للغدد التناسلية.