أسباب فرط الألدوستيرونية الأولي والتسبب في حدوثه

يتم التمييز بين العلامات المسببة للأمراض والعلامات السريرية والشكلية التالية لفرط الألدوستيرونية الأولي (EG Biglieri، JD Baxter، تعديل).

1. ورم الغدة الكظرية المنتج للألدوستيرون - الألدوستيروما (متلازمة كون).
2. فرط تنسج ثنائي أو تضخم غدي في قشرة الغدة الكظرية.
   • فرط الألدوستيرونية مجهول السبب (الإفراط غير المكبوت في إنتاج الألدوستيرون).
   • فرط الألدوستيرونية غير المحدد (إنتاج الألدوستيرون المكبوت بشكل انتقائي).
   • فرط الألدوستيرونية الناجم عن الجلوكوكورتيكويد.
3. ورم غدي منتج للألدوستيرون ومثبط بالجلوكوكورتيكويد.
4. سرطان قشرة الغدة الكظرية.
5. فرط الألدوستيرونية خارج الغدة الكظرية (المبايض، الأمعاء، الغدة الدرقية).

يشترك جميع أشكال فرط الألدوستيرون الأولي في انخفاض نشاط الرينين البلازمي (PRA)، ويختلف مدى وطبيعة استقلاليته، أي قابليته للتحفيز نتيجةً لتأثيرات تنظيمية مختلفة. كما يُميز إنتاج الألدوستيرون استجابةً للتحفيز أو التثبيط. ويكون استقلال فرط إفراز الألدوستيرون في أوج كفاءته في حالات الألدوستيروما (متلازمة كون). يُعد فرط الألدوستيرون الأولي في فرط تنسج قشرة الغدة الكظرية الثنائي مجموعةً معقدةً وغير متجانسة؛ ولم تُوضَّح بعدُ آلية تطور متغيراته الفردية في كثير من النواحي.

يتميز فرط الألدوستيرونية مجهول السبب (IH) باستقلالية نسبية عن إفراز الألدوستيرون. وبالتالي، فإن الزيادة الكبيرة في حجم الدم داخل الأوعية الدموية (بإعطاء لترين من محلول الصوديوم متساوي التوتر لمدة ساعتين) لا تُخفض مستوى الألدوستيرون، كما أن اتباع نظام غذائي منخفض الصوديوم (10 مليمول/24 ساعة) واستخدام مُحسِّنات السُّلُورِيَّات النشطة لا يُحفِّزان إنتاج الألدوستيرون. إلى جانب ذلك، فإن تغيير وضعية الجسم والحمل الانتصابي (المشي لمدة 4 ساعات)، بالإضافة إلى التأثيرات المباشرة على الغدد الكظرية من خلال هرمون ACTH والبوتاسيوم، وخاصةً الأنجيوتنسين II، تزيد من إفراز الألدوستيرون، وفي بعض الحالات، إنتاج الألدوستيرون. لا يستجيب معظم مرضى فرط الألدوستيرون مجهول السبب لتناول دواء دوكسا (DOXA) بخفض إفراز الألدوستيرون (فرط الألدوستيرون غير المكبوت)، إلا أن نسبة صغيرة منهم تحافظ على استجابتها الطبيعية للزيادة غير المباشرة في حجم الدم داخل الأوعية الدموية، كما أن تناول الدواء يُخفض مستوى الألدوستيرون (ألدوستيرونية "غير محددة"). من المحتمل أن الاستقلالية النسبية لفرط التنسج الثنائي، وخاصةً ورم قشرة الغدة الكظرية الغدي، ناتجة عن تحفيز مُطوّل سابق. ومن هنا تأتي صحة مفهوم فرط الألدوستيرون "الثانوي-الأولي". هناك عدد من الفرضيات المتعلقة بمصدر التحفيز. ولا يُستبعد التأثير الناتج عن الغدد الكظرية نفسها، وخاصةً النخاع. تم الإبلاغ عن عزل عامل تحفيز الألدوستيرون من دم المرضى الذين يعانون من ألدوستيرونية مجهولة السبب، والذي يُفترض أنه يتم تصنيعه في الفص الأوسط من الغدة النخامية، والذي ينتج كمية كبيرة من مشتقات الببتيد وبروبيوميلانوكورتين - POMC. وقد تم إثبات تأثيره المحفز للألدوستيرون تجريبياً. POMC هو أيضًا مقدمة لهرمون ACTH الذي يتم تصنيعه في الفص الأمامي. ومع ذلك، إذا تم تحفيز مستوى POMC في كلا الفصين بالتساوي بواسطة عامل تحرير الكورتيكوتروبين، فإن حساسية آلية التغذية الراجعة السلبية عند إعطاء الجلوكوكورتيكويدات تكون أقل بكثير من جانب الإنتاج الهرموني للفص الأوسط. على الرغم من أن هذه البيانات تقرب في البداية بين ACTH وعامل تحفيز الألدوستيرون الافتراضي للفص الأوسط من الغدة النخامية، إلا أنها تشير إلى مسارات مختلفة لتنظيمهما. من المعروف أيضًا أن الدوبامين ومحفزاته، التي تُثبط تخليق الألدوستيرون، تُثبط إنتاج الهرمونات في الفص الأوسط بفعالية أكبر بكثير من إنتاج الفص الأمامي. إلى جانب البيانات التجريبية التي تُشير إلى تورط الفص الأوسط للغدة النخامية في التسبب بفرط الألدوستيرونية مجهول السبب، توجد أيضًا أدلة سريرية.

أثبت ساترلاند وآخرون وجود فرط الألدوستيرونية الأولي المعتمد على الجلوكوكورتيكويد لأول مرة عام ١٩٦٦. هذا الشكل النادر من فرط تنسج قشرة الغدة الكظرية الثنائي، والذي يحمل جميع السمات السريرية والكيميائية الحيوية الرئيسية لفرط الألدوستيرونية الأولي، بما في ذلك انخفاض مستويات ARP، يحدث بشكل رئيسي لدى الرجال، وغالبًا ما يكون وراثيًا، وأحيانًا يتم تتبعه على مدى ثلاثة أجيال وينتقل كصفة جسمية سائدة. إن غياب العلاقة المطلقة بين ACTH وإفراز الألدوستيرون يخلق العديد من النقاط غير الواضحة في التسبب في هذا الشكل، لأنه يوضح حقيقة أن ACTH يتحكم في إفراز الألدوستيرون. يؤدي إدخال هذا الأخير إلى زيادة، واستخدام الجلوكوكورتيكويد - إلى انخفاض في مستوى الألدوستيرون لدى المرضى الذين يعانون من فرط الألدوستيرون المعتمد على الجلوكوكورتيكويد. كما تُعرف أشكال غير جلوكوكورتيكويدية من أورام الغدة الكظرية المنتجة للألدوستيرون.

يتجلى تأثير الألدوستيرون في فرط الألدوستيرونية الأولي من خلال تأثيره النوعي على نقل أيونات الصوديوم والبوتاسيوم. فمن خلال ارتباطه بمستقبلات موجودة في العديد من الأعضاء والأنسجة الإفرازية (الأنابيب الكلوية، الغدد العرقية واللعابية، الغشاء المخاطي المعوي)، يتحكم الألدوستيرون وينفذ آلية تبادل الكاتيونات. في هذه الحالة، يتحدد مستوى إفراز البوتاسيوم وإخراجه ويحد منه حجم الصوديوم المُعاد امتصاصه. يؤدي فرط إنتاج الألدوستيرون، الذي يزيد من إعادة امتصاص الصوديوم، إلى فقدان البوتاسيوم، والذي يتداخل في تأثيره الفسيولوجي المرضي مع تأثير الصوديوم المُعاد امتصاصه، ويشكل مجموعة من الاضطرابات الأيضية الكامنة وراء الصورة السريرية لفرط الألدوستيرون الأولي.

يؤدي الفقد العام للبوتاسيوم مع استنفاد احتياطياته داخل الخلايا إلى نقص بوتاسيوم الدم الشامل، كما يساهم إفراز الكلور واستبدال البوتاسيوم داخل الخلايا بالصوديوم والهيدروجين في تطور الحماض داخل الخلايا والقلاء خارج الخلايا بسبب نقص بوتاسيوم الدم ونقص كلوريد الدم.

يُسبب نقص البوتاسيوم اضطرابات وظيفية وبنيوية في الأعضاء والأنسجة: الأنابيب الكلوية البعيدة، والعضلات الملساء والمخططة، والجهاز العصبي المركزي والمحيطي. ويتفاقم التأثير المرضي لنقص بوتاسيوم الدم على الاستثارة العصبية العضلية بنقص مغنيسيوم الدم الناتج عن تثبيط إعادة امتصاص المغنيسيوم. ويُقلل نقص بوتاسيوم الدم من تحمل الكربوهيدرات بتثبيط إفراز الأنسولين، كما أنه يُؤثر على ظهارة الأنابيب الكلوية، مما يجعلها مقاومة لتأثيرات هرمون ADH. في هذه الحالة، تضعف وظائف الكلى، وخاصة قدرتها على التركيز. ويُسبب احتباس الصوديوم فرط حجم الدم، ويُثبط إنتاج الرينين والأنجيوتنسين 2، ويزيد من حساسية جدار الأوعية الدموية لمختلف عوامل الضغط الداخلية، مما يُسهم في النهاية في تطور ارتفاع ضغط الدم الشرياني. في فرط الألدوستيرونية الأولي الناتج عن ورم غدي وفرط تنسج قشرة الغدة الكظرية، لا يتجاوز مستوى الجلوكوكورتيكويدات، كقاعدة عامة، المعدل الطبيعي حتى في الحالات التي تشمل فيها الركيزة المورفولوجية لفرط إفراز الألدوستيرون ليس فقط عناصر المنطقة الكبيبية، بل أيضًا المنطقة الحزمية. يُلاحظ وضع مختلف في حالات السرطانات، التي تتميز بفرط قشر الكظر الشديد المختلط، ويحدد تنوع المتلازمة السريرية بهيمنة هرمونات معينة (الجلوكوكورتيكويدات أو المعدنية، والأندروجينات). إلى جانب ذلك، يمكن أن يحدث فرط الألدوستيرونية الأولي الحقيقي بسبب سرطان قشرة الغدة الكظرية شديد التمايز مع إنتاج طبيعي للجلوكوكوكورتيكويدات.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]

التشريح المرضي

من الناحية المورفولوجية، يتم التمييز بين 6 أشكال مورفولوجية على الأقل من فرط الألدوستيرونية مع مستويات منخفضة من الرينين:

1. مع ورم غدي في قشرة الغدة الكظرية مع ضمور القشرة المحيطة؛
2. مع ورم غدي في قشرة الغدة الكظرية مع فرط تنسج عناصر المناطق الكبيبية و/أو الحزمية والشبكية؛
3. بسبب سرطان قشرة الغدة الكظرية الأولي؛
4. مع أورام غدية متعددة في القشرة؛
5. مع تضخم معزول منتشر أو بؤري في منطقة الكبيبة؛
6. مع تضخم عقدي منتشر أو عقدي أو منتشر في جميع مناطق القشرة.

الأورام الغدية، بدورها، لها تراكيب متنوعة، وكذلك التغيرات في أنسجة الغدة الكظرية المحيطة. وتتقلص التغيرات في الغدد الكظرية لدى المرضى المصابين بأشكال غير ورمية من فرط ألدوستيرونية منخفض الرينين إلى تضخم منتشر أو عقدي منتشر في منطقة واحدة أو منطقتين أو جميع مناطق القشرة، و/أو إلى ظواهر واضحة من الأورام الغدية، حيث يصاحب تضخم الخلايا البؤري تضخم في الخلايا ونواها، وزيادة في نسبة النواة إلى البلازما، وزيادة في تهوية السيتوبلازم، وانخفاض في محتوى الدهون فيه. وتتميز هذه الخلايا، من الناحية النسيجية، بنشاط مرتفع لإنزيمات تكوين الستيرويد وانخفاض في محتوى الدهون السيتوبلازمية، ويعود ذلك أساسًا إلى إسترات الكوليسترول. وتتشكل التكوينات العقدية غالبًا في المنطقة الحزمية، وخاصةً من عناصر أجزائها الخارجية، التي تُشكل هياكل شبه عنيبية أو سنخية. لكن الخلايا في التكوينات العقدية لها نفس النشاط الوظيفي لخلايا القشرة المحيطة بها. تؤدي التغيرات المفرطة التنسج إلى زيادة كتلة الغدة الكظرية بمقدار ضعفين أو ثلاثة أضعاف، وزيادة إفراز الأليسترون من كلتا الغدتين الكظريتين. يُلاحظ هذا لدى أكثر من 30% من المرضى الذين يعانون من فرط الألدوستيرون وانخفاض مستويات الأليسترون. قد يكون سبب هذه الحالة المرضية عامل تحفيز الألدوستيرون النخامي المنشأ، والذي تم عزله لدى عدد من المرضى الذين يعانون من فرط الألدوستيرون الأولي، على الرغم من عدم وجود دليل قاطع على ذلك.