ميثوتريكسات: التعليمات والاستخدام

الميثوتريكسات، وهو أحد أعضاء مجموعة مضادات الأيض، يشبه هيكليًا حمض الفوليك (البتيرويل غلوتاميك)، ويتكون من مجموعات البتريدين المرتبطة بحمض البارا أمينوبنزويك، والذي يرتبط ببقايا حمض الجلوتاميك.

يختلف الميثوتريكسات عن حمض الفوليك عن طريق استبدال المجموعة الأمينية بمجموعة كربوكسيل في الموضع الرابع لجزيء البتريدين وإضافة مجموعة ميثيل في الموضع 10 لحمض 4-أمينوبنزويك.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]

متى يتم استعمال الميثوتريكسات؟

وبناءً على نتائج تحليل الدراسات الخاضعة للرقابة وتحليلها التلوي، فضلاً عن مواد التجارب السريرية المفتوحة طويلة الأمد للدواء، تم التوصل إلى الاستنتاجات التالية.

1. الميثوتريكسات هو الدواء المفضل ("المعيار الذهبي") لمرض التهاب المفاصل الروماتويدي النشط الإيجابي المصل.
2. بالمقارنة مع غيرها من الأدوية المضادة للروماتيزم المعدلة للمرض، فإنه يتمتع بأفضل نسبة فعالية/سمية.
3. إن التوقف عن العلاج يحدث في أغلب الأحيان بسبب سمية الدواء وليس بسبب عدم التأثير.
4. في المراحل المبكرة (أقل من 3 سنوات من المدة) من التهاب المفاصل الروماتويدي الشديد، لا يكون العلاج الأحادي أقل فعالية من العلاج الأحادي باستخدام مثبطات TNF-a.
5. الميثوتريكسات هو الدواء الرئيسي في العلاج المشترك مع الأدوية المضادة للروماتيزم المعدلة للمرض.
6. يرتبط الميثوتريكسات بانخفاض خطر الوفاة لدى المرضى مقارنة بالطرق القياسية الأخرى.

هناك أيضًا أدلة تدعم فعالية الميثوتريكسات في أمراض الروماتيزم الالتهابية الأخرى.

الخصائص العامة

عند تناوله عن طريق الفم، يُمتص الميثوتريكسات في الجهاز الهضمي عبر النقل النشط، ثم يدخل الكبد عبر الوريد البابي. يُمتص الدواء بجرعة تتراوح بين 10 و25 ملغ بنسبة تتراوح بين 25% و100%، وبمتوسط 60% و70%، ويتراوح توافره الحيوي بين 28% و94%. وتُعدّ هذه الاختلافات في التوافر الحيوي للميثوتريكسات عند تناوله عن طريق الفم لدى مرضى مختلفين أحد أسباب الحد من استخدامه.

يُلاحظ أقصى تركيز للدواء في الدم بعد مرور ساعتين إلى أربع ساعات. في حال تناول الميثوتريكسات مع الطعام، يُؤخر ذلك الوصول إلى ذروة التركيز بحوالي 30 دقيقة، إلا أن مستوى امتصاصه وتوافره الحيوي لا يتغيران، لذا يُمكن للمرضى تناول الميثوتريكسات أثناء الوجبات. يرتبط الدواء بالألبومين (50%) ويتنافس مع أدوية أخرى على مواقع الارتباط بهذا الجزيء.

يُطرح الميثوتريكسات من الجسم بشكل رئيسي عن طريق الكلى (80%) عبر الترشيح الكبيبي والإفراز الأنبوبي، وبدرجة أقل عن طريق الجهاز الصفراوي (10-30%). تتراوح مدة نصف الدواء في بلازما الدم بين 2 و6 ساعات. يؤدي تطور الفشل الكلوي إلى تباطؤ في إفراز الدواء وزيادة سميته؛ لذا، مع انخفاض تصفية الكرياتينين عن 50 مل/دقيقة، يجب تقليل جرعة الميثوتريكسات بنسبة 50% على الأقل.

على الرغم من سرعة إخراجه من الدم، إلا أن مستقلبات الميثوتريكسات تبقى داخل الخلايا لمدة سبعة أيام أو أكثر بعد جرعة واحدة منه. لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي، يتراكم الميثوتريكسات بكثافة في النسيج الزليلي للمفاصل. في الوقت نفسه، لا يُحدث الميثوتريكسات تأثيرًا سامًا ملحوظًا على الخلايا الغضروفية في المختبر وفي الجسم الحي.

كيف يعمل الميثوتريكسات؟

تُعزى الفعالية العلاجية والتفاعلات السامة التي تحدث أثناء العلاج بشكل كبير إلى خصائص الدواء المضادة للفولات. في جسم الإنسان، يُحلل حمض الفوليك بواسطة إنزيم اختزال ثنائي هيدروفولات لتكوين نواتج أيضية نشطة من حمضي ثنائي هيدروفولات ورباعي هيدروفوليك، اللذين يشاركان في تحويل الهوموسيستين إلى ميثيونين، وتكوين البيورينات والثيميديلات، الضرورية لتخليق الحمض النووي (DNA). ومن أهم تأثيرات الميثوتريكسات الدوائية تثبيط إنزيم اختزال ثنائي هيدروفولات. بالإضافة إلى ذلك، يخضع الميثوتريكسات لعملية تعدد الغلوتامات في الخلية لتكوين مستقلبات تؤثر بشكل كبير على النشاط البيولوجي للدواء. هذه المستقلبات، على عكس الميثوتريكسات الأصلي، لها تأثير مثبط ليس فقط على اختزال ثنائي هيدروفولات، ولكن أيضًا على إنزيمات أخرى تعتمد على حمض الفوليك، بما في ذلك ثيميديلات سينثيتاز، و5-أمينوإيميدازول-4-كاربوكساميدو ريبونوكليوتيد، وترانس أميليز، وما إلى ذلك.

يُفترض أن التثبيط الكامل لإنزيم اختزال ثنائي هيدروفودات، مما يؤدي إلى انخفاض في تخليق الحمض النووي، يحدث بشكل رئيسي عند إعطاء جرعات عالية جدًا من الميثوتريكسات (100-1000 ملغ/م2)، وهو أساس التأثير المضاد للتكاثر للدواء، وهو أمر مهم في علاج مرضى السرطان. عند استخدام الميثوتريكسات بجرعات منخفضة، ترتبط التأثيرات الدوائية للدواء بتأثير مستقلباته الغلوتاماتية، مما يُثبط نشاط 5-أمينوإيميدازول-4-كاربوكساميدو ريبونوكليوتيد، مما يؤدي إلى تراكم مفرط للأدينوزين. يمتلك نوكليوسيد البيورين الأدينوزين، الذي يتكون بعد انقسام ثلاثي فوسفات الأدينوزين داخل الخلايا، القدرة على تثبيط تراكم الصفائح الدموية وتعديل التفاعلات المناعية والالتهابية.

قد تكون بعض التأثيرات الدوائية للميثوتريكسات مرتبطة بتأثيره على تخليق البوليامينات، وهي ضرورية لتكاثر الخلايا وتخليق البروتين وتشارك في الاستجابات المناعية الخلوية.

يتمتع الميثوتريكسات بتأثيرات مضادة للالتهابات وتعديل المناعة، وأساس هذه التأثيرات هو الآليات التالية:

• تحريض موت الخلايا المبرمج للتكاثر السريع، وخاصة الخلايا الليمفاوية التائية المنشطة، والخلايا الليفية، والخلايا الزليلية؛
• تثبيط تخليق السيتوكينات المؤيدة للالتهابات IL-1 وTNF-a:
• زيادة تخليق السيتوكينات المضادة للالتهابات IL-4 و IL-10؛
• قمع نشاط ميتالوبروتيناز المصفوفة.

الميثوتريكسات: ما الذي يحتاج المريض إلى معرفته؟

• إقناعهم بتجنب الكحول (المشروبات الروحية والنبيذ والبيرة): يزيد خطر تلف الكبد؛ الإفراط في تناول الكافيين: تقل فعالية العلاج؛ الاستخدام غير المنضبط لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية؛
• إعلام الرجال والنساء في سن الإنجاب حول الحاجة إلى وسائل منع الحمل؛
• مناقشة التفاعلات الدوائية المحتملة، وخاصة مع الساليسيلات ومضادات الالتهاب غير الستيرويدية المتاحة دون وصفة طبية.
• إقناع المريض بالتوقف فورًا عن تناول الميثوتريكسات إذا ظهرت عليه علامات العدوى، أو السعال، أو ضيق التنفس، أو النزيف؛
• انتبه بشكل خاص إلى حقيقة أن الميثوتريكسات يؤخذ مرة واحدة في الأسبوع، والاستخدام اليومي للدواء يمكن أن يؤدي إلى مضاعفات قاتلة؛
• لفت الانتباه إلى الحاجة إلى مراقبة ديناميكية دقيقة؛
• وصف الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا للعلاج وتقديم توصيات لتقليل مخاطرها وشدتها.

الجرعة

يتم وصف الميثوتريكسات مرة واحدة في الأسبوع (عن طريق الفم أو عن طريق الحقن)؛ ويرتبط الاستخدام المتكرر للدواء بتطور ردود الفعل السامة الحادة والمزمنة.

يُؤخذ الدواء على دفعات، بفاصل ١٢ ساعة، صباحًا ومساءً. الجرعة الأولية ٧.٥ ملغ أسبوعيًا، وللكبار السن ومرضى قصور وظائف الكلى ٥ ملغ أسبوعيًا. تُقيّم الفعالية والسمية بعد حوالي ٤ أسابيع؛ وفي حال تحمّل طبيعي، تُزاد جرعة الميثوتريكسات بمقدار ٢.٥-٥ ملغ أسبوعيًا.

تعتمد الفعالية السريرية للميثوتريكسات على الجرعة التي تتراوح بين 7.5 و25 ملغ أسبوعيًا. لا يُنصح بتناول الدواء بجرعة تزيد عن 25-30 ملغ أسبوعيًا (لم يُثبت أي زيادة في التأثير).

في حال عدم وجود تأثير للإعطاء عن طريق الفم أو في حال ظهور تفاعلات سامة في الجهاز الهضمي، يُلجأ إلى الحقن الوريدي (عضليًا أو تحت الجلد). قد يُعزى عدم فعالية الميثوتريكسات عن طريق الفم إلى انخفاض امتصاصه في الجهاز الهضمي.

وفقًا للمعايير الحديثة، يجب دمج الميثوتريكسات لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي مع حمض الفوليك (5-10 ملغ / أسبوع بعد تناول الميثوتريكسات)، مما يقلل من خطر الإصابة بالآثار الجانبية من المريء والجهاز الهضمي والكبد؛ نقص الكريات البيض ومستويات الهوموسيستين.

في حالة تناول جرعة زائدة من الميثوتريكسات أو ظهور آثار جانبية دموية حادة، يوصى بتناول جرعتين إلى ثماني جرعات من حمض الفوليك (15 ملغ كل 6 ساعات) اعتمادًا على جرعة الميثوتريكسات.

[ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]

متى يمنع استعمال الميثوتريكسات؟

موانع الاستعمال المطلقة:

• أمراض الكبد؛
• العدوى الشديدة؛
• الحمل؛
• تلف شديد في الرئة؛
• الفشل الكلوي الحاد (تصفية الكرياتينين <50 مل/دقيقة)؛
• قلة الكريات الشاملة؛
• الأورام الخبيثة؛
• الإفراط في استهلاك الكحول؛
• العلاج بالأشعة السينية.

موانع الاستعمال النسبية:

• بدانة؛
• مرض السكري؛
• الفشل الكلوي المعتدل؛
• قلة الكريات الدموية؛
• الأورام الخبيثة؛
• قرحة المعدة وقرحة الاثني عشر؛
• العلاج المضاد للتخثر؛
• العدوى بفيروس نقص المناعة البشرية (HIV)؛
• استهلاك معتدل للكحول؛
• استخدام أدوية أخرى سامة للكبد.

قبل وصف الميثوتريكسات وأثناء العلاج، من الضروري إجراء فحص سريري منتظم للمريض لمراقبة حالته.

تتناقض البيانات المتعلقة بخطر حدوث مضاعفات ما بعد الجراحة لدى المرضى الذين يتناولون الميثوتريكسات. ووفقًا لبعضها، لا يزيد الميثوتريكسات من خطر الإصابة بالعدوى المبكرة بعد الجراحة أو أي مضاعفات أخرى خلال عام المراقبة. ويُلاحظ لدى المرضى الذين يتناولون الميثوتريكسات انخفاض في وتيرة تفاقم التهاب المفاصل الروماتويدي خلال فترة ما بعد الجراحة.

دواعي التوقف عن تناول الميثوتريكسات قبل الجراحة: التقدم في السن، الفشل الكلوي، مرض السكري غير المنضبط، تلف الكبد والرئة الشديد، تناول الجلوكوكورتيكوستيرويدات > 10 ملغ / يوم.

تأثيرات جانبية

قد يُسبب الميثوتريكسات ظهور آثار جانبية مُختلفة. تُقسّم هذه الآثار عادةً إلى ثلاث فئات رئيسية:

1. التأثيرات المرتبطة بنقص حمض الفوليك (التهاب الفم، وقمع تكوين الدم) والتي يمكن تصحيحها عن طريق وصف حمض الفوليك أو الفولينيك.
2. "التفاعلات "الفردية" أو التحسسية (الالتهاب الرئوي)، والتي يتم تخفيفها في بعض الأحيان عن طريق مقاطعة العلاج.
3. التفاعلات المرتبطة بتراكم المستقلبات المتعددة الغلوتامات (تلف الكبد).

يجب التأكيد على أن العديد من الآثار الجانبية يمكن أن تحدث بسبب الاستخدام الخاطئ للدواء بسبب أخطاء المرضى أو الصيادلة أو الأطباء.

تشمل عوامل الخطر لتطور الآثار الجانبية ما يلي:

• ارتفاع سكر الدم؛
• زيادة في مؤشر كتلة الجسم؛
• نقص حمض الفوليك في العلاج (يؤدي إلى زيادة مستوى إنزيمات ناقلة الأمين في الكبد)؛
• انخفاض مستويات الألبومين (يؤدي إلى نقص الصفائح الدموية)؛
• استهلاك الكحول؛
• الجرعة التراكمية العالية والاستخدام طويل الأمد للميثوتريكسات (يؤدي إلى تلف الكبد)؛
• خلل في وظائف الكلى؛
• وجود أعراض خارج المفصل (اضطرابات الدم).

لتقليل شدة الآثار الجانبية للميثوتريكسات، ينصح بما يلي:

• استخدام مضادات الالتهاب غير الستيرويدية قصيرة المفعول في العلاج المشترك معها؛
• تجنب وصف حمض أسيتيل الساليسيليك (وإذا أمكن، ديكلوفيناك)؛
• في يوم تناول الميثوتريكسات، استبدل مضادات الالتهاب غير الستيرويدية بجرعات منخفضة من الجلوكوكورتيكوستيرويدات؛
• تناول الميثوتريكسات في المساء؛
• تقليل جرعة مضادات الالتهاب غير الستيرويدية قبل و/أو بعد تناول الميثوتريكسات؛
• التبديل إلى مضادات الالتهاب غير الستيرويدية الأخرى؛
• التحول إلى إعطاء الميثوتريكسات عن طريق الحقن؛
• وصف الأدوية المضادة للقيء؛
• تجنب شرب الكحول (يزيد من سمية الميثوتريكسات) والمواد أو الأطعمة التي تحتوي على الكافيين (يقلل من فعالية الميثوتريكسات).

لا ينبغي إعطاء الميثوتريكسات للمرضى الذين يعانون من ضعف في وظائف الكلى أو للمرضى الذين يشتبه في إصابتهم بأمراض رئوية حادة.

توصيات للأطباء بشأن تثقيف المرضى الذين يتناولون الميثوتريكسات.