التسبب في داء الجليكوجينات

داء الجليكوجين من النوع 0

إنزيم غليكوجين سينثيز هو إنزيم رئيسي في تخليق الغليكوجين. لدى المرضى، ينخفض تركيز الغليكوجين في الكبد، مما يؤدي إلى انخفاض سكر الدم أثناء الصيام، وزيادة مستوى الكيتون في الدم، وفرط شحميات الدم المعتدل. لا يرتفع تركيز اللاكتات أثناء الصيام. بعد تناول كمية كبيرة من الطعام، غالبًا ما يحدث خلل أيضي عكسي مع ارتفاع سكر الدم وارتفاع مستويات اللاكتات.

داء الجليكوجين من النوع الأول

يُحفّز إنزيم الجلوكوز-6-فوسفاتاز التفاعل النهائي لكلٍّ من تكوين الجلوكوز وتحلل الجليكوجين، ويُحلل الجلوكوز-6-فوسفات إلى جلوكوز وفوسفات غير عضوي. يُعدّ الجلوكوز-6-فوسفاتاز إنزيمًا خاصًا من بين الإنزيمات المشاركة في استقلاب الجليكوجين في الكبد. يقع المركز النشط للجلوكوز-6-فوسفاتاز في تجويف الشبكة الإندوبلازمية، مما يستلزم نقل جميع الركائز ونواتج التفاعل عبر الغشاء. لذلك، يؤدي نقص الإنزيم أو البروتين الحامل للركيزة إلى عواقب سريرية وكيميائية حيوية مماثلة: نقص سكر الدم حتى مع أدنى حد من الجوع بسبب تثبيط تحلل الجليكوجين وتكوين الجلوكوز، وإلى تراكم الجليكوجين في الكبد والكلى والغشاء المخاطي المعوي، مما يؤدي إلى خلل في وظائف هذه الأعضاء. يرتبط ارتفاع مستوى اللاكتات في الدم بزيادة في الجلوكوز-6-فوسفات، الذي لا يمكن استقلابه إلى جلوكوز، وبالتالي يدخل في عملية تحلل الجلوكوز، والتي تكون نواتجها النهائية هي البيروفات واللاكتات. تُحفَّز هذه العملية أيضًا بالهرمونات، لأن الجلوكوز لا يدخل الدم. تتطلب ركائز أخرى، مثل الجلاكتوز والفركتوز والجلسرين، أيضًا الجلوكوز-6-فوسفاتاز لاستقلابه إلى جلوكوز. في هذا الصدد، يؤدي تناول السكروز واللاكتوز أيضًا إلى زيادة في مستوى اللاكتات في الدم، مما يزيد مستوى الجلوكوز بشكل طفيف فقط. يؤدي تحفيز تحلل الجلوكوز إلى زيادة في تخليق الجلسرين وأسيتيل-CoA، وهما ركائز وعوامل مساعدة مهمة لتخليق الدهون الثلاثية في الكبد. يُعد اللاكتات مثبطًا تنافسيًا للإفراز الأنبوبي الكلوي لليورات، لذا فإن زيادة محتواه تؤدي إلى فرط حمض يوريك الدم ونقص حمض يوريك البول. بالإضافة إلى ذلك، نتيجة لاستنزاف الفوسفات داخل الكبد والتحلل المتسارع لنيوكليوتيدات الأدينين، يحدث فرط إنتاج حمض البوليك.

داء الجليكوجين من النوع الثاني

يشارك الليزوزوم aD-glucosidase في تحلل الجليكوجين في العضلات والكبد؛ يؤدي نقصه إلى ترسب الجليكوجين غير المتحلل في الليزوزومات في العضلات - القلبية والهيكلية، مما يؤدي تدريجيًا إلى تعطيل عملية التمثيل الغذائي لخلايا العضلات ويؤدي إلى موتها، والذي يصاحبه صورة من ضمور العضلات التدريجي.

داء الجليكوجين من النوع الثالث

يشارك إنزيم أميلو-1،6-غلوكوزيداز في استقلاب الجليكوجين عند تفرعات "شجرة" الجليكوجين، محولاً بنيته المتفرعة إلى بنية خطية. يتميز هذا الإنزيم بوظيفتين: من جهة، ينقل كتلة من بقايا الجليكوزيل من فرع خارجي إلى آخر (نشاط أوليجو-1،4-1،4-غلوكان ترانسفيراز)، ومن جهة أخرى، يُحلل الرابطة α-1،6-غلوكوسيدية. يصاحب انخفاض نشاط الإنزيم خلل في عملية تحلل الجليكوجين، مما يؤدي إلى تراكم جزيئات الجليكوجين ذات البنية غير الطبيعية في الأنسجة (العضلات والكبد). تكشف الدراسات المورفولوجية للكبد، بالإضافة إلى رواسب الجليكوجين، عن كميات ضئيلة من الدهون وتليف. يصاحب خلل عملية تحلل الجليكوجين نقص سكر الدم وفرط كيتون الدم، وهما أكثر أعراضهما شيوعًا لدى الأطفال دون سن عام واحد. آليات تكوين نقص سكر الدم وفرط شحميات الدم هي نفسها الموجودة في داء الجليكوجين من النوع الأول. وعلى عكس داء الجليكوجين من النوع الأول، فإن تركيز اللاكتات في داء الجليكوجين من النوع الثالث لدى العديد من المرضى يكون ضمن النطاق الطبيعي.

داء الجليكوجين من النوع الرابع

يشارك إنزيم أميلو-1،4:1،6-غلوكان ترانسفيراز، أو الإنزيم المتفرّع، في استقلاب الجليكوجين عند نقاط تفرّع "شجرة" الجليكوجين. يربط هذا الإنزيم جزءًا من ستة على الأقل من بقايا الجلوكوزيد المرتبطة بـ α-1،4 من السلاسل الخارجية للجليكوجين بـ"شجرة" الجليكوجين بواسطة رابطة α-1،6-غليكوزيدية. تُعطّل طفرة الإنزيم تخليق الجليكوجين ذي البنية الطبيعية - جزيئات كروية قابلة للذوبان نسبيًا. مع نقص الإنزيم، يترسب الأميلوبكتين غير القابل للذوبان نسبيًا في خلايا الكبد والعضلات، مما يؤدي إلى تلف الخلايا. يكون النشاط النوعي للإنزيم في الكبد أعلى منه في العضلات، لذلك، مع نقصه، تسود أعراض تلف خلايا الكبد. يُعدّ نقص سكر الدم في هذا النوع من فرط الجليكوجين نادرًا للغاية، وقد وُصف فقط في المرحلة النهائية من المرض في الشكل الكبدي التقليدي.

داء الجليكوجين من النوع الخامس

هناك ثلاثة أشكال متماثلة معروفة من إنزيم فوسفوريلاز الجليكوجين، تُعبَّر عنها في الأنسجة القلبية/العصبية، والكبدية، والعضلية؛ وتُشفَّر بواسطة جينات مختلفة. يرتبط فرط الجليكوجين من النوع الخامس بنقص الشكل المتماثل للإنزيم في العضلات، وهو الميوفوسفوريلاز. يؤدي نقص هذا الإنزيم إلى انخفاض تخليق ATP في العضلات نتيجةً لضعف تحلل الجليكوجين.

داء الجليكوجين من النوع السابع

إنزيم PFK هو إنزيم رباعي الوحدات، تتحكم فيه ثلاثة جينات. يرتبط جين PFK-M بالكروموسوم 12، ويُشفّر الوحدة الفرعية العضلية؛ بينما يرتبط جين PFK-L بالكروموسوم 21، ويُشفّر الوحدة الفرعية الكبدية؛ ويشفر جين PFK-P على الكروموسوم 10 الوحدة الفرعية لخلايا الدم الحمراء. في عضلات الإنسان، تُعبّر الوحدة الفرعية M فقط، ويكون الشكل الإسوي لإنزيم PFK رباعي الوحدات (M4)، بينما في كريات الدم الحمراء، التي تحتوي على كل من الوحدتين الفرعيتين M وL، توجد خمسة أشكال إسوي: اثنان رباعي الوحدات (M4 وL4) وثلاثة أشكال إسوي هجينة (M1L3؛ M2L2؛ M3L1). في المرضى الذين يعانون من نقص PFK الكلاسيكي، تؤدي الطفرات في PFK-M إلى انخفاض شامل في نشاط الإنزيم في العضلات وانخفاض جزئي في نشاط خلايا الدم الحمراء.

فرط الجليكوجين من النوع التاسع

يتم التحكم في تحلل الجليكوجين في الأنسجة العضلية والكبد من خلال سلسلة من التفاعلات الكيميائية الحيوية التي تؤدي إلى تنشيط إنزيم الفوسفوريلاز. تتضمن هذه السلسلة إنزيمي أدينيلات سيكليز وفوسفوريلاز كيناز (RNA). RNA هو بروتين عشاري الأكواز يتكون من الوحدات الفرعية أ، بيتا، جاما، وسيغما؛ وحدتا ألفا وبيتا تنظيميتان، ووحدات جاما تحفيزية، ووحدات سيغما (الكالموديولين) مسؤولة عن حساسية الإنزيم لأيونات الكالسيوم. يتم تنظيم عمليات تحلل الجليكوجين في الكبد بواسطة الجلوكاجون، وفي العضلات بواسطة الأدرينالين. تُنشط هذه التفاعلات إنزيم أدينيلات سيكليز المرتبط بالغشاء، والذي يحول ATP إلى cAMP ويتفاعل مع الوحدة الفرعية التنظيمية لبروتين كيناز المعتمد على cAMP، مما يؤدي إلى فسفرة فوسفوريلاز كيناز. بعد ذلك، يقوم كيناز الفوسفوريلاز المُنشَّط بتحويل فوسفوريلاز الجليكوجين إلى شكله النشط. وهذه هي العملية التي تتأثر في داء الجليكوجين من النوع التاسع.