المرضية من فقر الدم اللاتنسجي

وفقا للأفكار الحديثة القائمة على العديد من الثقافة، والمجهر الإلكتروني، النسيجية، والكيمياء الحيوية، وأساليب الأنزيمية للدراسة، في التسبب في فقر الدم اللاتنسجي لها قيمة ثلاث آليات رئيسية هي: الضرر المباشر الخلايا الجذعية المحفزة (PSC)، تغيير في المكروية من الخلايا الجذعية، وبالتالي تثبيط أو اضطراب وظائفها. حالة مرضية.

وفقا لمفاهيم الحديثة، والسبب pantsntopenii على المستوى الخلوي والحركية، انخفاضا ملحوظا في عدد من الاتحاد الوطني الكردستاني وأكثر نضجا erythro- ملتزمة السلائف، النخاعي وtrombotsitopoeza. والدور الذي تقوم به عيب نوعية الخلايا الجذعية المتبقية، أعرب في عدم قدرتها على إنتاج كميات كافية من أحفاد ناضجة. CPM الخلل هو اضطراب الأساسي الذي يظهر أو تعززها التعرض لعوامل المسببة المختلفة. أولوية عيب CPM، كعامل بارز في التسبب في فقر الدم اللاتنسجي، تقوم على تحديد المرضى الذين يعانون من انخفاض حاد في قدرة الخلايا تشكيل مستعمرة نخاع العظام استمر حتى خلال مغفرة السريرية والكشف عن الخلايا المكونة للدم المعيبة شكليا، مما يدل على عدم كفاية وظيفيا CPM. تبين أن الحد من PSK مستوى أكثر من 10٪ من الطبيعي يحدث التمايز وانتشار عمليات التوازن مع انتشار التمايز من المرجح أن يفسر هذا الانخفاض في القدرة على تشكيل مستعمرة نخاع العظام. تؤكد صحة عيوب الـ CPM في فقر الدم اللاتنسجي من خلال الحقائق التالية:

• فقر الدم اللاتنسجي قد تتطور في المرضى الذين يتلقون الكلورامفينيكول (levomitsetnna) تثبيط لا رجعة فيه دمج الأحماض الأمينية إلى بروتينات، وتركيب RNA الميتوكوندريا في الأسلاف من نخاع العظام، مما يؤدي إلى اختلال انتشارها والتمايز.
• التعرض للإشعاع يسبب وفاة جزء من CPM والتغيرات في نظام الجذع من التغييرات المشععة قد تكون سبب فقر الدم اللاتنسجي.
• فعالية زرع نخاع العظم الخيفي في فقر الدم اللاتنسجي ؛
• وأكد فقر الدم اللاتنسجي صلة مع الأمراض نسيلي - التحول ممكن من فقر الدم اللاتنسجي في الهيموجلوبين ليلية الانتيابي، متلازمة خلل التنسج النقوي، وسرطان الدم النقوي الحاد.

ويعتقد الآن أن الحد من مجموعة من الأسلاف المكونة للدم وبوساطة من خلال آلية موت الخلية المبرمج (موت الخلايا المبرمج). والسبب في تطوير الخلايا المكونة للدم عدم تنسج ربما هو موت الخلايا المبرمج زيادة الخلايا الجذعية. زيادة القابلية للالخلايا الجذعية الخلايا يمكن أن يكون الخلقية (مثل هذه الآلية المفترضة لعدم تنسج الخلقية) الناجم عن الجينات overexpression أو proapoptotic تنشيط المشاركين في الاستجابة المناعية (عدم تنسج مجهول السبب، عدم تنسج بعد ضخ الخلايا الليمفاوية المانحة) أو آثار سام للنقي (الأشعة ص). وتبين أن معدل الانخفاض آليات محددة تجمع السلف والمستجيب الخلايا تختلف عن تجسيد مختلفة، AA

جانبا هاما من التسبب في فقر الدم اللاتنسجي هو مرضية المكروية المكونة للدم. عيب أساسي ممكن من الخلايا المكونة للدم المكروية، كما يتضح من انخفاض في وظائف تشكيل مستعمرة من الخلايا الليفية نخاع العظام وتغيير التركيبية والمؤشرات ultratsitohimicheskih من خلايا انسجة نخاع العظم من المكروية. وهكذا ، في المرضى الذين يعانون من فقر الدم اللاتنسجي ، جنبا إلى جنب مع التنكس الدهني الكلي ، لاحظت التغييرات المشتركة لجميع خلايا انسجة ، بغض النظر عن موقعها في لحمة نخاع العظام. بالإضافة إلى ذلك ، لوحظ زيادة في محتوى الميتوكوندريا والريبوزومات و polysomes في سيتوبلازم الخلايا. يمكن حدوث خلل في وظيفة سدى النخاع العظمي ، مما يؤدي إلى انخفاض في قدرة الخلايا اللحمية لعزل عوامل النمو المكونة للدم. دور مهم في تغيير المكروية المكونة للدم يتم تعيينها للفيروسات. ومن المعروف أن هناك مجموعة من الفيروسات التي يمكن أن تؤثر على نخاع العظم - هو التهاب الكبد الوبائي، وفيروس حمى الضنك، فيروس ابشتاين بار ، الفيروس المضخم للخلايا، البارفو B19، وفيروس نقص المناعة البشرية. يمكن للفيروسات أن تؤثر على الخلايا المكونة للدم، سواء بصورة مباشرة أو من خلال تغيير في المكروية المكونة للدم، كما يتضح من الكشف عن إدراج المرضية متعددة في نوى خلايا انسجة كلها تقريبا بواسطة المجهر الإلكتروني. الجسيمات الفيروسية الثابتة قادرة على التأثير على الجهاز الوراثي للخلايا ، وبالتالي تشوه كفاية نقل المعلومات الجينية إلى الخلايا الأخرى وتعطيل التفاعل بين الخلايا ، الذي يمكن أن يكون موروثًا.

آليات مناعية كبيرة لتطوير فقر الدم اللاتنسجي. يصف مختلف الظواهر المناعية التي تستهدف يمكن أن تكون الأنسجة المكونة للدم: زيادة نشاط الخلايا اللمفاوية التائية (أساسا CD النمط الظاهري 8) مع زيادة إنتاج انترلوكين 2 و تثبيط الانترلوكين 1، النشاط الاكتئاب من الخلايا القاتلة الطبيعية، وضعف النضج الوحيدات في الضامة، وزيادة من إنتاج الإنترفيرون ، وربما وجود الأجسام المضادة التي تمنع نشاط الخلايا المكونة للمستعمرة. ذكرت في تعزيز التعبير عن مستضدات التوافق النسيجي DR 2 وزيادة مستوى عامل نخر الورم، وهو المانع من امكانات الدم. هذه التحولات المناعية تؤدي إلى تثبيط تكون الدم ، وتعزيز تطوير عدم تنسج الدم.

وهكذا ، والآليات الباثولوجية متعددة العوامل هي في أساس تطور فقر الدم اللاتنسجي.

نتيجة للتأثير المدمر ، يخضع نخاع العظم لمرضى فقر الدم اللاتنسجي لعدد من التغييرات الهامة. انخفاض لا مفر منه ويرد تكاثر الخلايا المكونة للدم، الأمر الذي يؤدي إلى انخفاض ملحوظ في درجات متفاوتة الخلوية (الأساسية) نخاع العظام، وكذلك العظام استبدال الأنسجة نخاع الدهون (تسلل الدهنية)، وزيادة في عدد الخلايا اللمفاوية والخلايا سدى. في الحالات الشديدة ، يحدث اختفاء كامل تقريبا للنسيج المكون للدم. ومن المعروف أن العمر الافتراضي للخلايا الدم الحمراء في فقر الدم اللاتنسجي هو تقصير، وهذا هو سبب عموما انخفاض النشاط الفردي محمر الإنزيمات، في نفس الوقت في فترة المرض الحاد زيادة ملحوظة في مستوى الهيموغلوبين الجنيني. بالإضافة إلى ذلك ، فقد ثبت أن الاختلال الدماغي داخل الخلايا يحدث.

Leykopoeza أمراض يظهر انخفاضا في عدد المحببة وانتهاك لوظائفهم، هناك تغييرات هيكلية في تجمع اللمفاوية بالتعاون مع حركية اللمفاويات ضعف. انخفاض مؤشرات المناعة الخلطية (تركيز الغلوبولين المناعي G و A) والعوامل الدفاعية غير النوعية (beta-lysines، lysozyme). يتم التعبير عن انتهاك الصفيحات في قلة الصفيحات ، وانخفاض حاد في عدد الخلايا megakaryocytes في نخاع العظام ، والتغيرات المورفولوجية المختلفة. يتم تقصير فترة عمر الصفائح بشكل معتدل.

في التسبب في فقر الدم اللاتنسجي ورثت تعلق أهمية كبيرة على عيوب وراثية وتأثير الآثار السلبية في المراحل الأولى من التطور الجنيني. وقد ثبت الآن أن حدوث فقر الدم اللاتنسجي المرتبطة الموروثة زيادة الميل الفطري إلى CPM موت الخلايا المبرمج. ربما الميراث من فقر الدم Fanconi عن طريق نوع مقهورة جسديا ؛ حوالي 10-20 ٪ من المرضى يولدون من زيجات وثيقة الصلة. وقد كشفت الدراسات الوراثية الخلوية في الأطفال الذين يعانون من فقر دم فانكوني تغييرات واضحة في بنية الصبغي في مجموعة متنوعة من التشوهات الكروموسومية (فواصل الكروماتيدات والثغرات والتعديلات والتبادل، وتنسخ داخلي) نتيجة للتغيرات في الكروموسومات 1 و 7 (الكامل أو الجزئي الحذف، أو التحول). سابقا، كان يعتقد أن التسبب في فقر دم فانكوني هو خلل في إصلاح الحمض النووي، لأن العديد من وكلاء، ودعا مكسر تستخدم لتشخيص فقر الدم فانكوني، لافتا إلى آلية المذكورة أعلاه. هذه العوامل (ميتوميسين C، diepoxybutane والنيتروجين الخردل) DNA الضرر، مما تسبب في سلسلة يشابك بين سلاسل الداخل والثغرات الخاصة بهم. في هذه اللحظة يمكن اعتبار اقترح فرضية بديلة حساسية محسنة من الخلايا لمرضى فقر الدم فانكوني ميتوميسين C المرتبطة الأضرار الناجمة عن الأكسجين جذري بدلا من الاضطرابات في يشابك من خيوط DNA. تحتوي جذور الأكسجين الحرة على أنيون فائق الأكسدة وبيروكسيد الهيدروجين وجذور الهيدروكسيل. هم مطفرة وأيون الهيدروكسيل، على وجه الخصوص، قد يسبب تشوهات صبغية وفواصل DNA. هناك العديد من آليات إزالة السموم لإزالة الجذور الحرة للأكسجين وحماية الخلايا من التلف. وتشمل هذه النظم الأنزيمية من ديسموتاز الفائق (SOD) والكاتلاز. إضافة SOD أو الكاتالاز إلى الخلايا اللمفية من المرضى الذين يعانون من فقر دم فانكوني يقلل من الضرر للكروموسومات. وأظهرت الدراسات السريرية باستخدام SOD المؤتلف أنه عندما الغرض منه في بعض الحالات، ويقلل من عدد من الأعطال. البيانات التي تم الحصول عليها بمثابة الأساس لاستعراض دور الجذور الحرة للأكسجين في وجود زيادة حساسية الخلايا للمرضى الذين يعانون من فقر الدم فانكوني ميتوميسين C، ودراسة دور الخلايا في حالة معينة. يوجد Mitomycin C في الحالة المعطلة وعلى شكل أكسيد. إن تعددية الإنزيمات في الخلايا يمكن أن تحفز فقدان إلكترون واحد لكل جزيء ميتوميسين C، والتي تنشط بشكل كبير. في تركيز منخفض من الأوكسجين الموجود في الخلايا gipoksirovannyh خطوط الخلايا، ميتوميسين C، وتفاعلت مع DNA يؤدي إلى تشكيل عبر وصلات. ومع ذلك، عند تركيز عال من الأكسجين الذي هو نموذج لزراعة الخلايا التقليدية، ميتوميسين C pereokislyaetsya الأكسجين لتكوين الجذور الحرة للأكسجين وقدرته على تشكيل crosslinks مع DNA انخفاضا كبيرا. أظهرت دراسة الخلايا التي تتم عن طريق نظم البحوث الخاصة التي في منخفضة (5٪) فروق تركيز الأكسجين في التعبير عن موت الخلايا المبرمج في الخلايا الطبيعية والخلايا من المرضى الذين يعانون من فقر الدم فانكوني غائبة. ومع ذلك، عندما تركيز عال الأكسجين (20٪)، والمساهمة في تكوين الجذور الحرة تحت تأثير ميتوميسين C موت الخلايا المبرمج في خلايا المرضى الذين يعانون من فقر الدم فانكوني هو أكثر وضوحا ومختلفة نوعيا مما كانت عليه في الخلايا الطبيعية.

عندما وجدت أسود مروحة فقر الدم الماس إلى أن هذا المرض لا يرتبط مع فقدان القدرة على الحفاظ على المكروية من الكريات الحمر، ولا مع رد فعل جهاز المناعة ضد الأسلاف محمر (وقد أظهرت الدراسات التي تدعم هذه الفرضية alloimmunization التي تعتمد على نقل الدم). الفرضية الأكثر احتمالا من فقر الدم الأسود مروحة الماس - عيب الخلايا في نقل الإشارة أو النسخ عوامل الآليات خلال الدم في وقت مبكر (أقرب الأسلاف محمر والخلايا الجذعية المحفزة). قد تؤدي هذه التغييرات إلى تعزيز حساسية لخلايا محمر موت الخلايا المبرمج: عندما مثقف في المختبر دون إرثروبويتين هذه الخلايا في موت الخلايا المبرمج أسرع من الخلايا الطبيعية من السيطرة على المجموعة.

علم الوراثة أسود مروحة فقر الدم الماس: أكثر من 75٪ من الحالات - المتفرقة، وجدت 25٪ من المرضى الذين تحور الجينات الموجودة على كروموسوم 19ql3، ترميز البروتين الريباسي S19. نتيجة لهذه الطفرة هو حدوث فقر الدم Blackfang-Diamond. تم العثور على طفرة من الجين في حالات متفرقة والأسرة من فقر الدم ، عندما لوحظ العديد من المرضى الذين يعانون من هذا الأنيميا في عائلة واحدة. تشمل الحالات الأسرية الميراث المهيمن الواضح لفقر الدم في المحلل وأحد الوالدين ، أو حدوث حالات شاذة في الأشقاء الذين ولدوا بعد بعضهم البعض ؛ لا يمكن استبعاد إمكانية وراثة متنحية وراثي كروموسوم مرتبط. تم العثور على حالات شاذة عشوائية في معظم المرضى الذين يعانون من فقر الدم Blackfang-Diamond ، على سبيل المثال ، شذوذ من الكروموسومات 1 و 16.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]