الخرف في مرض الزهايمر - ما الذي يحدث؟

تشمل التغيرات العيانية في مرض الزهايمر ضمورًا دماغيًا منتشرًا مع انخفاض في حجم التلافيف واتساع التلم. يكشف الفحص النسيجي المرضي لمرضى الزهايمر عن وجود لويحات شيخوخية، وتشابكات ليفية عصبية، وانخفاض في عدد الخلايا العصبية. من الممكن حدوث تغيرات مماثلة في شيخوخة الدماغ الطبيعية، إلا أن مرض الزهايمر يتميز بتعبيرها الكمي وموقعها، مما له أهمية تشخيصية.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]

الأنظمة الكولينية

في مرض الزهايمر، يتعطل عمل الأنظمة الكولينية في الدماغ. وقد وُجد ارتباط سلبي بين نشاط إنزيم ناقل الأستيل كولين (وهو إنزيم مسؤول عن تخليق الأستيل كولين) بعد الوفاة وشدة الخرف المُحددة باستخدام مقاييس خاصة قبل الوفاة بفترة وجيزة. ولوحظ موت انتقائي للخلايا العصبية الكولينية في مرض الزهايمر. كما وُجد تأثير سلبي للأدوية المضادة للكولين على أداء اختبارات الذاكرة لدى كل من حيوانات المختبر والبشر. وفي الوقت نفسه، أدى إعطاء الأدوية التي تُعزز النشاط الكوليني إلى تحسين أداء الاختبارات لدى حيوانات المختبر والبشر الذين يعانون من تغيرات هيكلية في الدماغ أو تعرضوا للأدوية المضادة للكولين. كما أكدت النتائج الإيجابية للتجارب السريرية لمثبطات الكولينستراز، وهو إنزيم يضمن التحلل الأيضي للأستيل كولين، دور ضعف نشاط النظام الكوليني في التسبب في مرض الزهايمر.

[ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]

الأنظمة الأدرينالية

التغيرات الكيميائية العصبية في مرض الزهايمر معقدة. قد تتعزز التغيرات في النشاط الكوليني بخلل في أنظمة النواقل العصبية الأخرى. يمكن للكلونيدين، كونه ناهضًا لمستقبلات ألفا-2 الأدرينالية قبل المشبكية، أن يُعطل وظيفة القشرة الجبهية. تزيد مضادات مستقبلات ألفا-2 الأدرينالية (مثل إيدازوكسان) من إطلاق النورإبينفرين عن طريق حجب المستقبلات قبل المشبكية. أظهرت الدراسات على الحيوانات أن مثبطات الكولينستراز تُعزز القدرة على التعلم، وأن حجب مستقبلات ألفا-2 الأدرينالية قبل المشبكية يُمكن أن يُعزز هذا التأثير. وهكذا، لوحظت زيادة في القدرة على التعلم لدى حيوانات المختبر التي أُعطيت جرعة أقل من الحد الأدنى من مثبطات الأستيل كولينستراز مع مضادات مستقبلات ألفا-2 الأدرينالية. وتُجرى حاليًا تجارب سريرية على هذه التركيبة الدوائية.

[ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]

آليات موت الخلايا العصبية

الأحماض الأمينية المثيرة

قد تلعب الأحماض الأمينية المُثيرة (EAAs) دورًا هامًا في التسبب بمرض الزهايمر. وقد ثبت أن موت الخلايا المبرمج (الموت الخلوي المبرمج) قد ينتج عن زيادة نشاط أنظمة الغلوتامات في الدماغ. وقد كُشف عن تركيزات عالية من الغلوتامات والأسبارتات في الحصين، والقشرة-القشرة، والقشرة-المخطط. ويؤدي تنشيط مستقبلات الغلوتامات إلى تقوية طويلة الأمد، مما قد يُشكل أساسًا لتكوين آثار الذاكرة. وقد يُسبب فرط تحفيز هذه المستقبلات تأثيرًا سامًا للأعصاب. وقد تم تحديد ثلاثة أنواع من مستقبلات EAA الأيونوتروبية: NMDA وAMPA والإيكاينات. ويمكن تحفيز مستقبلات NMDA، التي تلعب دورًا هامًا في عمليات الذاكرة والتعلم، بواسطة الغلوتامات والأسبارتات، في حين أن NMDA نفسه هو نظير كيميائي لحمض الغلوتاميك. يتم تعديل تأثير تحفيز الغلوتامات لمستقبل NMDA تآزريًا بواسطة مواقع المستقبلات التي تتفاعل مع البولي أمين والجليسين. تُحجب قناة الكالسيوم المرتبطة بمستقبل NMDA بواسطة أيونات المغنيسيوم بطريقة تعتمد على الجهد. كما أن مضادات مستقبلات NMDA، التي تعمل فقط بعد تنشيط المستقبل، لها موقع ارتباط داخل القناة الأيونية. وقد تم إثبات الخصائص الوقائية العصبية لكل من مضادات مستقبلات NMDA وAMPA في حيوانات المختبر.

[ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]، [ 21 ]

الإجهاد التأكسدي

قد تكون الأكسدة المصاحبة لتكوين الجذور الحرة مسؤولة، جزئيًا على الأقل، عن تلف الخلايا العصبية في مرض الزهايمر وغيره من الأمراض العصبية التنكسية. ويُقترح أن التأثير السام لبروتين بيتا أميلويد في مرض الزهايمر يتوسطه الجذور الحرة. وقد تلعب مضادات الجذور الحرة والأدوية الأخرى التي تثبط الضرر التأكسدي للخلايا العصبية (مثل مثبطات المناعة التي تمنع نسخ العوامل المشاركة في عملية التنكس العصبي) دورًا في علاج مرض الزهايمر مستقبلًا.

الكالسيوم

الكالسيوم ناقل كيميائي يلعب دورًا حيويًا في وظائف الخلايا العصبية. علاوة على ذلك، قد يحدث تلف عصبي نتيجة اختلال توازن الكالسيوم. في دراسات أُجريت على كل من حيوانات المختبر والبشر، أظهرت الدراسات أن النيموديبين (وليس حاصرات قنوات الكالسيوم الأخرى) يُحسّن الذاكرة والتعلم.

[ 22 ]، [ 23 ]، [ 24 ]، [ 25 ]، [ 26 ]، [ 27 ]

اشتعال

يتضح دور الآليات الالتهابية في التسبب بمرض الزهايمر من خلال البيانات الوبائية، واكتشاف العوامل الالتهابية في مناطق التنكس العصبي، بالإضافة إلى البيانات المُستقاة في المختبر وعلى حيوانات المختبر. وبالتالي، ثبت أن مرض الزهايمر أقل شيوعًا لدى المرضى الذين يتناولون مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDs) لفترة طويلة، وكذلك لدى أولئك الذين يتلقون علاجًا لالتهاب المفاصل الروماتويدي. كشفت دراسة استباقية أُجريت في بالتيمور (الولايات المتحدة الأمريكية) عن انخفاض خطر الإصابة بمرض الزهايمر لدى الأفراد الذين يتناولون مضادات الالتهاب غير الستيرويدية لأكثر من عامين مقارنةً بمجموعة ضابطة من نفس العمر، وكلما طالت مدة تناولهم لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية، انخفض خطر الإصابة بالمرض. بالإضافة إلى ذلك، في أزواج التوائم غير المتوافقة المعرضة لخطر الإصابة بمرض الزهايمر، قلل استخدام مضادات الالتهاب غير الستيرويدية من خطر الإصابة بالمرض وأخر ظهوره.

من بين علامات العملية الالتهابية في مناطق التنكس العصبي في مرض الزهايمر، تم الكشف عن الإنترلوكينات IL-1 وIL-6، والخلايا الدبقية الصغيرة المُنشَّطة، وClq (مكون مبكر من سلسلة المتممات)، ومتفاعلات الطور الحاد. تؤكد الدراسات التي أُجريت على مزارع الأنسجة في المختبر وعلى حيوانات المختبر مفهوم أن العوامل الالتهابية قد تُشارك في التسبب في مرض الزهايمر. على سبيل المثال، في نموذج فأر مُعدّل وراثيًا، تبيّن أن زيادة إنتاج IL-6 ترتبط بتطور التنكس العصبي، وأن سمية بيتا أميلويد تتعزز بواسطة Clq، الذي يتفاعل معه ويعزز تراكمه. في مزارع خلايا مختلفة، يزيد IL-2 من إنتاج بروتين سلائف الأميلويد، ويعزز التأثير السام لبيتا أميلويد 1-42.

استقلاب بروتين الأميلويد

وفقًا لفرضية تسلسل الأميلويد التي اقترحها سيلكو، يُعد تكوين الأميلويد المرحلة الأولى في التسبب في مرض الزهايمر. توجد لويحات عصبية تحتوي على الأميلويد في مرض الزهايمر في مناطق الدماغ المسؤولة عن عمليات الذاكرة، وتتناسب كثافة هذه اللويحات طرديًا مع شدة ضعف الإدراك. علاوة على ذلك، ترتبط الطفرات الجينية الكامنة وراء مرض الزهايمر بزيادة إنتاج وترسب الأميلويد. بالإضافة إلى ذلك، فإن مرضى متلازمة داون الذين يُصابون بمرض الزهايمر في سن الخمسين لديهم رواسب أميلويد في الدماغ في سن مبكرة - قبل وقت طويل من ظهور التغيرات المرضية الشكلية الأخرى المميزة لمرض الزهايمر. في التجارب المخبرية، يُلحق بيتا أميلويد الضرر بالخلايا العصبية، ويُنشط الخلايا الدبقية الصغيرة، ويؤدي تثبيط تكوين بيتا أميلويد إلى منع التأثير السام. تُصاب الفئران المُعدّلة وراثيًا، التي أُعطيت جينًا بشريًا متحورًا لبروتين سلائف الأميلويد، بالعديد من السمات المرضية لمرض الزهايمر. ومن منظور دوائي، تُعدّ الخطوة الأولى من سلسلة الأميلويد هدفًا محتملًا للتدخل العلاجي في مرض الزهايمر.

استقلاب بروتين تاو

تُعدّ التشابكات الليفية العصبية علامةً نسيجيةً مرضيةً مميزةً أخرى لمرض الزهايمر، ولكنها موجودةٌ أيضًا في عددٍ من الأمراض العصبية التنكسية الأخرى. تتكون التشابكات من خيوطٍ مزدوجةٍ تتشكل نتيجةً للتجمع المرضي لبروتين تاو. توجد هذه التشابكات بشكلٍ رئيسي في المحاور العصبية. يمكن للفسفرة المرضية لبروتين تاو أن تُعطّل استقرار نظام الأنابيب الدقيقة وتُساهم في تكوين التشابكات. يُكتشف بروتين تاو المُفسفور في الحُصين والقشرة الجدارية والجبهية، أي في المناطق المُصابة بمرض الزهايمر. يُمكن للأدوية التي تُؤثر على استقلاب بروتين تاو أن تحمي الخلايا العصبية من التلف المُرتبط بتكوين التشابكات.

علم الوراثة والبيولوجيا الجزيئية

ترتبط بعض حالات مرض الزهايمر بطفرات في الجينات المُرمِّزة لبروتينات بريسينيلين-1 وبريسينيلين-2 وسلائف بروتين الأميلويد. ترتبط أنماط جينية أخرى، مثل APOE-e4، بزيادة خطر الإصابة بمرض الزهايمر. توجد ثلاثة أليلات لجين أبوليبوبروتين E (APOE)، تقع على الكروموسوم 19: APOE-e2 وAPOE-e3 وAPOE-e4. يُوجد أليل APOE-e4 بتواتر متزايد لدى كبار السن المقيمين في دور رعاية المسنين. في بعض الدراسات، ارتبط وجود أليل APOE-e4 لدى مرضى الزهايمر المتأخر بزيادة خطر الإصابة بالمرض، والوفاة المبكرة، وتفاقم المرض، إلا أن باحثين آخرين لم يؤكدوا هذه البيانات.