خلل التنسج الغدد التناسلية

يُطلق على خلل تكون الغدد التناسلية، وهو اضطراب ناتج عن عيوب كروموسومية، ويصاحبه نمو غير طبيعي للغدد التناسلية في الفترة الجنينية، اسم خلل تكون الغدد التناسلية. يتشكل هذا الاضطراب في الفترة الجنينية، وقد يصاحبه بعض الاضطرابات الجسدية.

خلل تنسج الغدد التناسلية هو اضطراب كروموسومي يتضمن فقدان أحد كروموسومات X أو جزء منه، مما يؤدي إلى ظهور مشاكل في الغدد الجنسية. ومن الاضطرابات الشائعة التكوين غير السليم للخصيتين أو المبايض. [ 1 ]

علم الأوبئة

أكثر حالات فشل المبيض شيوعًا هو خلل تكوّن الغدد التناسلية، والذي يُلاحظ لدى المريضات ذوات المبايض البدائية، وخاصةً المصابات بمتلازمة تيرنر. يُشخّص هذا المرض في حوالي حالة أو حالتين من بين ثلاثة آلاف مولودة، وهو مرتبط بمجموعة الكروموسوم 45X. غالبًا ما ترتبط هذه المتلازمة بأنواع الكروموسومات الفسيفسائية - على سبيل المثال، 45X/46XX، أو 45X/46XY، بالإضافة إلى النمط النووي مع كروموسوم X غير طبيعي (انقسام جزئي لأحد ذراعي Xdel[Xp-]، أو Xdel[Xq-]، أو كروموسوم X).

يُظهر المرضى المصابون بحذف الذراع القصير للكروموسوم X مظهرًا ظاهريًا مشابهًا لمتلازمة تيرنر، لكنهم يتمتعون بالخصوبة. أما حذف الذراع الطويل للكروموسوم X فيصاحبه بنية جسدية طبيعية على خلفية خلل في المبيض.

حوالي 5% من المرضى الذين شُخِّصت إصابتهم بمتلازمة تيرنر لديهم صبغي أحادي الصبغي X. أما البقية، فيظهر لديهم أشكال فسيفسائية. وجود جين SRY يزيد من خطر الإصابة بالذكورة وأورام الغدد التناسلية. غالبًا ما يُصاب مرضى متلازمة تيرنر بأورام مناعية جينية وأورام الغدد التناسلية.

في أكثر من نصف الحالات، يتم تشخيص خلل تنسج الغدد التناسلية في سن 12 عامًا أو بعد ذلك، وفي 20٪ من المرضى بعد سن 16 عامًا.

يُشخَّص خلل تنسج الغدد التناسلية غالبًا لدى الأشخاص من دول أوروبا الشرقية والغربية. أما في أفريقيا، فإن معدل الإصابة أقل بكثير نظرًا لبعض العوامل العرقية والجغرافية والبيئية.

الأسباب خلل التنسج الغدد التناسلية

لم تُفهم أسباب تطور خلل تنسج الغدد التناسلية بشكل كامل. ولا يزال علماء الوراثة وأطباء أمراض النساء حول العالم يدرسون هذه المسألة. ووفقًا للمعلومات المعروفة، يمكن أن يتطور المرض من خلال الآليات التالية:

• اضطراب جيني تلقائي يحدث تحت تأثير عوامل خارجية أو داخلية غير مواتية.
• خلل وراثي نتيجة عوامل معيبة من قبل أحد الوالدين.

دعونا ننظر إلى الأسباب المذكورة أعلاه بمزيد من التفصيل.

تم إجراء دراسة التشوهات الجينية باستخدام المادة الحيوية للوالدين، والتي أسفرت عن النتائج التالية:

• لدى ما يقرب من 5% من الإناث طفرات في بويضاتهن. في هذه الحالات، يؤدي الإخصاب إلى خلل وراثي في نمو الأعضاء التناسلية للجنين، وهو ما يحدث في 98% من الحالات.
• لدى 7-8% من الذكور، هناك ميل للإصابة بعيوب وراثية. ويزداد الخطر لدى الرجال المصابين بوهن الحيوانات المنوية أو تشوهات الحيوانات المنوية: ففي 20% من هؤلاء المرضى، يوجد خلل وراثي في الأمشاج، مع الحفاظ على الخصوبة.

يمكن أن يصاحب خلل تكوين الغدد التناسلية، الناجم عن تشوهات جينية، إعاقة ذهنية، وفي شكل حاد.

أما بالنسبة للعيوب التنموية العرضية أو المستحثة، فهي تحدث بشكل متكرر ويمكن أن تكون مرتبطة بعوامل مثل هذه:

• - الإفراط في التدخين أثناء فترة الإنجاب (يلعب أول أكسيد الكربون وأكسيد النيتريك والنيتروزامين الدور المرضي الرئيسي، مما يؤدي إلى ظهور اضطرابات في الطفل المستقبلي في حوالي 13-14٪ من الحالات)؛
• استخدام المشروبات التي تحتوي على الكحول أثناء الحمل؛
• الظروف البيئية غير الملائمة، والتعرض لجرعات عالية من الأشعة المؤينة، مما يؤدي إلى تكوين الجذور الحرة التي تضر بالمواقع الكروموسومية وتعطل توازن المادة الوراثية (يحدث هذا في 2-10٪ من الحالات)؛
• استهلاك الأغذية التي تحتوي على النترات، سواء كانت عضوية أو غير عضوية (الفواكه والخضروات المعالجة بأسمدة النترات لزيادة الغلة)؛
• الإجهاد المطول و/أو العميق المصحوب بزيادة الكورتيكوستيرويدات والكاتيكولامينات في مجرى الدم.

لم يتم فهم الآلية المحددة للتأثير السلبي للعوامل غير المواتية على تطور خلل تنسج الغدد التناسلية والأمراض الجنينية الأخرى بشكل كامل.

عوامل الخطر

تشمل عوامل الخطر عوامل مثل:

• التاريخ التوليدي غير المرضي، والتسمم المطول ومشاكل صحية أخرى للأم الحامل؛
• الأمراض المعدية الفيروسية والميكروبية والفطرية أثناء فترة الحمل؛
• تسمم شديد.

هذه العوامل مهمة بشكل رئيسي خلال الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل. خلال فترة تكوين الجنين، ينخفض خطر حدوث خلل التنسج بشكل طفيف، ويختفي تمامًا بحلول الشهر الرابع أو الخامس من الحمل. تقع مسؤولية اكتشاف تأثير هذه العوامل على عاتق طبيب النساء والتوليد. يجب الوقاية من المضاعفات غير المرغوبة خلال فترة التخطيط للحمل، بمشاركة أخصائي علم الوراثة.

طريقة تطور المرض

يبدأ تكوّن خلل تنسج الغدد التناسلية في مرحلة التكوّن الجنيني، وتكتمل تكوّن السمات الجنسية الرئيسية بحلول الأسبوع الخامس إلى السادس من الحمل. طوال فترة الثلث الأول من الحمل، توجد مخاطر حدوث تشوهات ظاهرية لدى الجنين.

لكي تتشكل الغدد بشكل صحيح، يلزم وجود كروموسومين: XX أو XY، حسب المبيض أو الخصية. غالبًا ما يُشخص خلل التنسج بوجود خلل في الكروموسوم X. لا يتوقف التمايز الغدي عند هذا الحد؛ إذ يمكن أن تتشكل عدة أشكال من المرض.

في خلل تكوّن الغدد التناسلية، تكون الغدد التناسلية مكتملة النمو، وغالبًا ما تكون أنثوية، مما يُمثل اختلافًا عن الشكل الحقيقي للخنوثة. تكون الغدد التناسلية المكتملة غائبة تمامًا في حوالي 20% من الحالات، وهو ما يرتبط بالعقم.

حوالي نصف المرضى لديهم النمط النووي 45X، وربع المرضى لديهم فسيفساء كروموسومية بدون تغيرات بنيوية (46XX/45X)، وربع آخر لديهم تغيرات بنيوية على الكروموسوم X، مع الفسيفساء الكروموسومية أو بدونها.

يحدث التباين 45X بسبب فقدان الكروموسوم أثناء تكوين الأمشاج في الأم أو الأب، أو بسبب الانقسام المتساوي الخاطئ أثناء الانقسام المبكر للخلية ثنائية الصبغيات المخصبة.

قصر القامة والتشوهات الجسدية الأخرى هي نتيجة لفقدان المادة الوراثية على الذراع القصير للكروموسوم X.

يحدث تكوّن الكتل التناسلية عند فقدان المادة الوراثية على الذراع الطويل أو القصير للكروموسوم X. في المرضى الذين يعانون من الفسيفساء أو طفرات الكروموسوم X، قد تختلف الشذوذات الظاهرية في شدتها.

لم تُفهم أسباب هشاشة العظام المصاحبة لخلل تنسج الغدد التناسلية بشكل كامل. يُفترض أن هذا الاضطراب نتيجة مباشرة لنقص المادة الوراثية على الكروموسوم X، مما يؤدي إلى إنتاج خلايا بانيات العظم لمصفوفة غير منتظمة. وقد تأكد وجود سبب أساسي مماثل من خلال رسم خريطة للكروموسوم X. ومن العوامل الإضافية اضطرابات هرمونية. لا يصل مستوى هرمون الإستروجين اللازم للبلوغ، ويُثبط نمو الطبقة العظمية القشرية، ويضطرب تركيب الجزء التربيقي. بالإضافة إلى ذلك، لا يُنشط نظام هرمون النمو - عامل النمو الشبيه بالأنسولين - لدى المرضى عند البلوغ.

الأعراض خلل التنسج الغدد التناسلية

تختلف أعراض المرض باختلاف نوع خلل تنسج الغدد التناسلية.

يتميز الشكل النموذجي بميزات مثل:

• - قصر القامة، وفي الغالبية العظمى من الحالات لا يتجاوز 1.55 متر؛
• غياب الدورة الشهرية، غياب البلوغ بحد ذاته، غياب القدرة على الإنجاب؛
• ظهور نزيف شهري تلقائي على خلفية احتياطي المبيض الضئيل؛
• وضع الأذن غير المبالغ فيه؛
• "الجفون المنغولية."
• عدم القدرة على التمييز بين الألوان (عمى الألوان)؛
• ضعف نمو الأظافر؛
• تغيرات الأبهر، تضيق الأبهر.

في النوع النقي من خلل التنسج، لا تُلاحظ غالبًا أي تغيرات مرضية واضحة، ولكن هناك قصور في نمو الجهاز التناسلي والغدد. يكون المرضى أكثر عرضة للإصابة بأمراض أورام في الأعضاء التناسلية، وخاصةً ورم خلل الإنتاش وورم الغدد التناسلية، والتي تتكون من هياكل خلوية متبقية من الفترة الجنينية. تتميز هذه الأورام بضراوة شديدة، وصعوبة علاجها، ومقاومة للإشعاع، لذا فإن فرص الشفاء منها ضئيلة. أول أعراض المضاعفات هي متلازمة الذكورة (تساقط الشعر عند الذكور، وخشونة الصوت، وما إلى ذلك).

يتجلى الشكل المختلط من خلل تكوين الغدد التناسلية في أعراض مثل:

• التقزم؛
• الأعضاء التناسلية للأطفال؛
• عدم وجود دورة شهرية؛
• اضطرابات في الجهاز القلبي الوعائي (في كثير من الأحيان - عيوب القلب)؛
• اضطرابات تكوين الصدر (ليس في جميع المرضى).

المتغير المختلط نادر نسبيًا، والأعراض غير محددة. [ 2 ]

العلامات الأولى

تعتبر العلامات السريرية الشائعة لخلل تنسج الغدد التناسلية هي:

• الوذمة اللمفاوية في القدمين واليدين والجزء العلوي من الجسم ومنطقة الرقبة عند الأطفال حديثي الولادة؛
• عدم النمو؛
• بناء قوي البنية؛
• ثديين متضخمين على شكل برميل، وغدد ثديية واسعة النطاق (غالبًا مع حلمات منكمشة)؛
• التأخر في تكوين الخصائص الجنسية الثانوية وبداية الدورة الشهرية؛
• نقص تنسج الأعضاء التناسلية الخارجية مع حجم البظر الطبيعي؛
• نقص تنسج الرحم بشكل ملحوظ، واستطالة المهبل وضيقه؛
• رقبة قصيرة، وحدود نمو الشعر منخفضة؛
• نوع مميز من الوجه ("الشيخوخة")؛
• سوء نمو الفك السفلي، تقوس الحنك، تشوه الأسنان؛
• فرط تصبغ الجفون؛
• تدلي الجفن العلوي، الحول، الجفن العلوي؛
• طيات عنقية عرضية واضحة؛
• اضطرابات الجهاز العضلي الهيكلي (انحناء العمود الفقري، وهشاشة العظام)؛
• أمراض القلب والأوعية الدموية وأمراض الجهاز البولي التناسلي.

مراحل

التمايز الجنسي هو ترتيب محدد للمراحل والعمليات. يُحدد الجنس الكروموسومي، الذي يتكون عند الإخصاب، جنس الغدد التناسلية، والذي يُحدد بدوره تطور الجنس الظاهري، والذي بموجبه يتشكل الجهاز البولي التناسلي الذكري أو الأنثوي. يؤدي الفشل في أي من مراحل التكوين الجنيني إلى اضطراب في التمايز الجنسي.

في المرحلة الأولى، يحدث تكوّن الجنس الكروموسومي. ثم، وحتى حوالي 40 يومًا من الحمل، تتطور الأجنة وفقًا لنفس السيناريو مع تكوّن غدد تناسلية غير متمايزة.

في المرحلة الثانية، تتحول الغدد التناسلية غير المتمايزة إلى مبايض أو خصيتين. يؤدي التطور الجنسي الظاهري إلى تكوين الجهاز البولي التناسلي الذكري والأنثوي. تتكون الأعضاء التناسلية الداخلية من قناتي مولر وولف، اللتين تقعان بالقرب من بعضهما البعض في مرحلة مبكرة من التطور الجنيني. تتكون الأعضاء التناسلية الخارجية والإحليل لدى الجنسين من عنصر مشترك، وهو الجيب البولي التناسلي، والدرنة التناسلية، والثنيات، والتورمات.

يحدث تكوين النمط الظاهري الذكري تحت تأثير الهرمونات: مواد تُثبط قنوات مولر وهرمون التستوستيرون، وهو ناتج إفراز الخصيتين الجنيني. في غياب الخصيتين، يتطور الجنس الظاهري على غرار الإناث.

إستمارات

هناك أربعة أنواع معروفة من خلل تنسج الغدد التناسلية:

• خلل التكوين النموذجي (متلازمة شيريشيفسكي-تيرنر) هو عيب واضح، وتخلف جنسي كامل. يكون الرحم وقناتا فالوب غير مكتملتي النمو. تبدو الغدد التناسلية كخيوط رفيعة متصلة، مما يشير إلى نمط نووي 45X. لا يتجاوز طول المرضى 1.5 متر، وهناك عيوب في تكوين الأسنان، والحول، و"الطية المنغولية". الجسم ممتلئ، ورقبة قصيرة مغطاة بطيات جلدية. من السمات المميزة نقص الوزن، وتورم الأطراف، وتشوهات الجمجمة والكوع، واضطرابات في تكوين الأذنين والصدر، وعدم تناسق الحلمات وانخفاضها. يمكن ملاحظة فرط تصبغ في الجسم، وبروز لوحي الكتف. غالبًا ما يعاني المرضى من اضطرابات في الجهاز القلبي الوعائي، والجهاز العضلي الهيكلي، والجهاز البولي. لا تظهر عليهم أي أعراض جنسية ثانوية. يُكتشف انخفاض أو غياب الكروماتين الجنسي. بالنسبة للأطفال الرضع، يعتبر "وجه الرجل العجوز" علامة مميزة.
• يحدث خلل التنسج الخفيف نتيجةً للفسيفساء الجينية 45X/46XX. يُحدد حجم الخلل الكروموسومي شدة الأعراض وقربها من مظاهر متلازمة شيرشيفسكي-تيرنر. يُسهّل غلبة المجموعة الكروموسومية الصحيحة الصورة السريرية. غالبًا ما يكون نمو المرضى طبيعيًا، ومن الممكن ظهور الخصائص الجنسية في ظل دورة شهرية طبيعية. ومع ذلك، لا يكتمل نمو الأعضاء التناسلية.
• يحدث خلل التنسج التناسلي الخالص بسبب النمط النووي 46XX أو 46XY (خلل التنسج الكامل، متلازمة سوير) ويتميز بغلبة السمات الأنثوية مع بنية خصوية (ثديين عريضين على خلفية حوض ضيق). يكون النمو متوسطًا أو مرتفعًا، ولا تُكتشف فروق بين الجنسين، ولكن هناك طفولية جنسية دون انتهاكات ملحوظة لتشريح الأعضاء. تظهر الغدد التناسلية على شكل مسالك ليفية، مع وجود خلايا جرثومية كافية. غالبًا ما تقترن المتلازمة بزيادة خطر تكوين الورم في الغدد التناسلية، ونتيجة لذلك تتم إزالة الغدد. لا تُعرف الحالة المرضية قبل سن البلوغ: تكون الغدد الثديية صغيرة، أو لها مظهر أختام صغيرة. يُلاحظ نقص تنسج جنسي، وانخفاض تساقط الشعر. قد يكون هناك إفرازات قليلة مثل الحيض.
• يُعد خلل التنسج المختلط مظهرًا نموذجيًا للخنوثة. يوجد نمط نووي 45X/46XY، والذي يمثله كل من النمط الظاهري الذكري والأنثوي. يوجد تغيير معيب في الجونوسومات مع تكوين متعدد النطاقات لنمط ظاهري وراثي للخلايا الجنسية. في حالة الغياب التام أو عدم نشاط الكروموسومات Y وX، يُلاحظ تكوين أنسجة غير متمايزة من النبضات التناسلية. يتم الكشف عن الأعراض المرضية فور ولادة الطفل. تكون الأعضاء التناسلية الخارجية مختلطة: على خلفية البظر المتضخم توجد شفرين متضخمين من النوع الصفني، وخلال فترة البلوغ تسود العلامات الذكورية (متلازمة فيريلني)، مثل شعر الوجه وخشونة الصوت. غدد الثدي غير مكتملة النمو، ويوجد نقص تنسج في الرحم وقناتي فالوب. قد تشبه الحالة المرضية خلل التنسج النموذجي، ولكن نادرًا ما تُلاحظ عيوب في الأعضاء الداخلية.

يعود هذا التنوع الكبير في أشكال خلل التنسج إلى التأثير السلبي لعوامل معينة أثناء تكوين البنى الظاهرية الجينية التي تحدد الهوية الجنسية أو نمو المجموعة الغدية في الجهاز الجنسي. تموت أنسجة الغدد التناسلية المعيبة وتتحول إلى عناصر نسيج ضام غير قادرة على إنتاج الخلايا الجرثومية الذكرية والنمو. [ 3 ]

المضاعفات والنتائج

تُلاحظ اضطرابات نمو الهيكل العظمي في أكثر من 95% من حالات خلل تنسج الغدد التناسلية. يبدأ تأخر النمو في فترة ما قبل الولادة، ولكنه يصبح أكثر وضوحًا بعد سن 10-12 عامًا.

يعد غياب التطور البلوغي سمة مميزة، على الرغم من ملاحظة البلوغ الجزئي أحيانًا في حالات اختلاف النمط النووي الفسيفسائي، وفي المواقف المعزولة هناك احتمال حدوث حمل مستقل.

الوذمة اللمفية في الأطراف، والتي تُصيب حديثي الولادة مباشرةً، تختفي في غضون بضعة أيام أو أشهر. ولكن حتى في سن أكبر، قد يعاود التورم الظهور مع بعض الأحمال (مثل الجري، وانخفاض حرارة الجسم). ويعود ذلك إلى ضعف نمو الجهاز اللمفاوي. في الحالات الشديدة، قد يلزم الاستعانة بجراح: حيث يخضع المرضى لجراحة قسطرة.

في 30% من مرضى خلل تنسج الغدد التناسلية، تُشخَّص عيوب القلب (غالبًا في الجانب الأيسر) بسبب خلل في تكوين الجهاز اللمفاوي. أكثر الأمراض شيوعًا هي تضيق الأبهر، والصمام الأبهري ثنائي الشرف، وتوسع جذر الصمام. في حال التشخيص المبكر، غالبًا ما تُوصف الجراحة للوقاية من المضاعفات الخطيرة. في الحالات الخفيفة نسبيًا، يُلاحظ خلل في وظائف القلب: ارتفاع ضغط الدم، وارتخاء الصمام التاجي.

غالبًا ما يُلاحظ فقدان السمع في الأعضاء السمعية. يتطور فقدان السمع العصبي الحسي أو التوصيلي، غالبًا في مرحلة الطفولة والبالغين فوق سن 35 عامًا. غالبًا ما تؤدي مشاكل السمع في مرحلة الطفولة إلى ضعف النمو النفسي الحركي: إذ تضعف مهارات الكلام والذكاء.

يُلاحظ تلف كلوي لدى حوالي نصف مرضى خلل تنسج الغدد التناسلية. شكل الأعضاء غير المنتظم، واندماجها، ونقص تنسجها، واختلاف موقعها - كل هذه العيوب قد تؤدي مع مرور الوقت إلى ارتفاع ضغط الدم، وتساهم في الإصابة بأمراض المسالك البولية المُعدية.

من العواقب المهمة الأخرى لخلل تنسج الغدد التناسلية الاضطرابات النفسية والسلوكية الناجمة عن سمات خارجية وغيرها من سمات المرضى. غالبًا ما ينعزل المريض عن أقرانه حتى في سن مبكرة، مما يُصعّب عليه التنشئة الاجتماعية. [ 4 ]

التأثيرات على المرضى الذين يعانون من خلل تكوين الغدد التناسلية XX:

• بسبب ضعف إنتاج هرمون الاستروجين، لا تتطور الغدد الثديية، ولا يعمل الرحم، وتغيب الدورة الشهرية قبل العلاج بالإستروجين؛
• لا يتم إنتاج هرمون البروجسترون، وتكون الدورة الشهرية غير مستقرة حتى يتم إعطاء علاج البروجستين؛
• على خلفية عدم قدرة الغدد التناسلية على إنتاج البويضات، لا تستطيع المرأة الحمل بمفردها.

التشخيص خلل التنسج الغدد التناسلية

يُجري طبيب أمراض النساء والولادة إجراءات التشخيص بالتعاون مع أخصائي علم الوراثة الطبية، وعادةً ما تكون عملية التشخيص سهلة. يُقيّم الأخصائيون بصريًا تطور الجهاز العضلي الهيكلي، والأعضاء التناسلية الخارجية، والجهاز الغددي، بالإضافة إلى إجراء فحوصات جينية. يُجرى فحص بالموجات فوق الصوتية لأعضاء الحوض والكلى، ويُقيّم عمل القلب بتخطيط كهربية القلب. يُجرى فحص بالمنظار للغدد التناسلية، وخزعة، وقياس مستوى الكروماتين، وجودة الخلفية الهرمونية.

في مرحلة الطفولة المبكرة، يُكتشف خلل تكوّن الغدد التناسلية من خلال وجود وذمة لمفية في اليدين والقدمين، وطيات عنق الرحم، وانخفاض خط الشعر، وطيات جلدية مؤخرة زائدة، وثديين درقيين مع حلمات متباعدة، ونقص الوزن عند الولادة. بالإضافة إلى ذلك، يتميز المرضى بوجه عادي الشكل مع فك صغير، وذقن بارز، وأذنين صغيرتين أو غير منتظمتين، وجفون متدلية، وما يُسمى بـ"فم السمكة". يُعاني مريض من كل مريضين من قصر عظام مشط اليد الوريدية، ويُعاني مريض من كل 4-5 مرضى من تضيق الأبهر.

وتشمل الاضطرابات المصاحبة تشوهات الكلى، وفرط التصبغ، ونقص تنسج الأظافر، وضعف السمع، وأمراض المناعة الذاتية، وقصور الغدة الدرقية.

حتى بضع سنوات مضت، كانت اختبارات الكروماتين الجنسي تُجرى لتقييم خلل الكروموسوم X. هذه الاختبارات عبارة عن خلايا بارا محددة، وهي ناتجة عن تعطيل أحد الكروموسومين X. كان المرضى الذين لديهم مجموعة الكروموسوم 45X يُحالون إلى سلسلة الكروماتين السلبية. ولكن لا يمكن إحالة سوى نصف المرضى الذين يعانون من خلل تنسج الغدد التناسلية (الأفراد الذين لديهم النمط النووي 45X، والفسيفساء الواضحة، والاضطرابات الهيكلية) إلى نفس السلسلة. لذلك، لضمان دقة التشخيص، يجب بالضرورة استكمال هذا التحليل بفحص النمط النووي.

يرتفع مستوى الهرمون المنبه للجريب في المصل في مرحلة الطفولة المبكرة، ثم ينخفض إلى مستوياته الطبيعية، ويرتفع بعد سن التاسعة إلى مستويات مميزة للمخصيات. في الوقت نفسه، ترتفع مستويات الهرمون الملوتن في المصل وتنخفض مستويات الإستراديول. لدى حوالي 2% من المريضات المصابات بتباين 45X و12% من المصابات بالفسيفساء، تحتوي المبايض على عدد كافٍ من الجريبات لإنتاج نزيف حيضي دوري. ومع وجود آفات طفيفة، قد تحمل المريضات أحيانًا، على الرغم من أن فترة الإنجاب لديهن عادةً ما تكون قصيرة.

يتم في أغلب الأحيان تمثيل التشخيص الآلي عن طريق التصوير بالأشعة السينية، والموجات فوق الصوتية، وتخطيط كهربية القلب.

يمكن مراقبة التغيرات في جانب العمود الفقري بالأشعة السينية:

• فقرة عنقية أولى صغيرة الحجم؛
• تشوهات الجسم الفقري؛
• الجنف.

يعاني بعض مرضى خلل تنسج الغدد التناسلية أيضًا من خلل تنسج الورك الخلقي. في بعض الحالات، توجد تشوهات في نمو الأسنان تتطلب مساعدة أخصائي تقويم الأسنان.

تتوفر معلومات كثيرة حول تكوّن هشاشة العظام لدى الأشخاص المصابين بخلل تنسج الغدد التناسلية. ويزداد معدل كسور العظام لدى هؤلاء المرضى، خاصةً في عظام المعصم والعمود الفقري وعنق الفخذ. تحدث التغيرات في الجهاز العظمي في مرحلة الطفولة المبكرة، حيث تتأثر الطبقة القشرية بشكل رئيسي، ويحدث ذلك على خلفية بطء عمليات الأيض داخل العظام. وفي مرحلة البلوغ، يزداد الأيض داخل العظام بشكل ملحوظ.

تشخيص متباين

يجب التمييز بين خلل تنسج الغدد التناسلية النموذجي:

• من نوع مختلط من الأمراض، حيث توجد خصية على جانب واحد وكتلة تناسلية على الجانب الآخر؛
• من المتغير النقي لخلل التنسج، عندما يتم العثور على المسالك التناسلية على كلا الجانبين على خلفية النمط النووي الطبيعي والنمو الكافي وانقطاع الطمث الأولي؛
• من متلازمة نونان، وهو مرض جسمي سائد يتميز بطي الجلد في الرقبة، وقصر القامة، وعيوب خلقية في القلب، وانحناء أروح للساعدين، وغيرها من التشوهات الخلقية على خلفية الغدد التناسلية الطبيعية والنمط النووي.

يتم إجراء التشخيص مباشرة بعد الولادة، أو في مرحلة البلوغ، عندما يتم اكتشاف انقطاع الطمث على خلفية العيوب النمائية الخلقية.

متلازمة نونان هي حالة مرضية تتميز بخصائص ظاهرية تتمثل في خلل تنسج الغدد التناسلية ونمط كروموسومي طبيعي. تُورث هذه المتلازمة بنمط جسمي سائد، أو تحدث نتيجة التعبير عن جين شاذ يقع على الذراع الطويلة للكروموسوم الثاني عشر.

ملخص خصائص التمييز والتشخيص بين خلل تنسج الغدد التناسلية النقي ومتلازمة نونان في الجدول التالي:

الأعراض	خلل تكوين الغدد التناسلية	متلازمة نونان
مظهر	نموذجي من خلل تكوين الغدد التناسلية.	يذكرنا بالظهور في خلل تكوين الغدد التناسلية
عيوب القلب	عيوب القلب في الجانب الأيسر بشكل رئيسي، تضيق الأبهر	عيوب القلب اليمنى، تضيق الشريان الرئوي
التطور الفكري	في أغلب الأحيان طبيعي	مضطرب في ما يقرب من واحد من كل اثنين من المرضى
الطول عند الولادة	أقل من المعدل الطبيعي	نورما
النمو النهائي	أقل من المعدل الطبيعي	أقل من المعدل الطبيعي في واحد من كل اثنين من المرضى
الغدد التناسلية	خلل تكوين الغدد التناسلية	نورما
جنس	أنثى	ذكر وأنثى
النمط النووي	لقد حدث تغيير	نورما

علاج او معاملة خلل التنسج الغدد التناسلية

في الفترة المتوقعة للبلوغ، يُبدأ العلاج بالإستروجين التعويضي، وهو ضروري لتحفيز نمو الغدد الثديية والأعضاء التناسلية الخارجية والداخلية. خلال السنة الأولى من تناول الإستراديول، يتضاعف نمو الجهاز العضلي الهيكلي تقريبًا، لكن النمو في معظم الحالات لا يصل إلى المعدل الطبيعي.

الأورام التناسلية نادرة لدى المرضى الذين يعانون من تباين 45X، على عكس المرضى الذين يعانون من فسيفساء الكروموسوم Y. لذا، يُنصح بإزالة الكتل التناسلية في جميع حالات متلازمة الذكورة.

أهداف العلاج الرئيسية:

• زيادة في أداء النمو؛
• - تثبيت الدورة الشهرية المنتظمة وتكوين الخصائص الجنسية الثانوية؛
• علاج الأمراض المصاحبة وتصحيح العيوب النمائية؛
• الوقاية من اضطرابات الجهاز العظمي (وخاصة هشاشة العظام).

يُستخدم حاليًا هرمون النمو المُعاد تركيبه، المُستخلص بتقنية الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (rDNA)، لتطبيع النمو. في بلدنا، تُستخدم أدوية مثل نورديتروبين، وجينوتروبين، وهوماتروب، وسايزن، وراستان بكثرة. يتمثل العلاج الحديث لتصحيح النمو فيما يلي: حقن الدواء تحت الجلد بجرعة 0.05 ملغ لكل كيلوغرام يوميًا مساءً. يُستكمل العلاج عندما يبلغ عمر عظام المريض 15 عامًا، مع انخفاض في النمو يصل إلى 2 سم سنويًا. يؤدي العلاج المُطول المُحفز للنمو خلال فترة البلوغ إلى تحسن في النمو النهائي. يُراقب العلاج طبيب غدد صماء للأطفال، مع متابعة متكررة كل ستة أشهر.

يُوصف علاج تعويض الإستروجين لمحاكاة النمو الجنسي الكافي قدر الإمكان. عادةً، يبدأ نمو الغدد الثديية في سن العاشرة تقريبًا، وبعد ذلك تبدأ الاستجابة الشهرية الأولى. قبل وصف علاج الإستروجين، تُقيّم مستويات الهرمونات المُوَجِّهة للغدد التناسلية لضمان عدم حدوث البلوغ التلقائي. في حال ارتفاع مستويات الهرمونات المُوَجِّهة للغدد التناسلية، يُبدأ العلاج بالإستروجين.

في حال كانت مستويات هرموني LH وFSH طبيعية، يُجرى تصوير بالموجات فوق الصوتية للرحم وملحقاته. يُجرى العلاج مع مراعاة تأثير الإستروجين المرتبط بالجرعة على نضوج الهيكل العظمي: فالجرعات المنخفضة تُحفز نمو الهيكل العظمي، بينما تُثبطه الجرعات العالية. وقد تبيّن أن الاستخدام البديل للإستراديول ابتداءً من سن ١٢ عامًا ليس له تأثير سلبي على النمو النهائي للمرضى الذين يتلقون علاجًا بهرمون النمو. يُسمح باستخدام المستحضرات الفموية والوسائل الجلدية (اللاصقات، والجل، وغيرها). يمكن أن تكون الجرعة الأولية عُشر أو ثُمن جرعة الإستراديول للبالغين، مع زيادة أخرى على مدار ٢٤ شهرًا.

بعد عامين، انتقلي إلى جرعات مماثلة للفتيات: ٢ ملغ/يوم من الإستراديول، ٠.١ ملغ عبر الجلد، ٢.٥ ملغ/شهر من ديبروبيونات الإستراديول على شكل حقن هضمية. يُعطى البروجسترون بعد عامين من بدء تناول الإستروجين، قبل بدء الدورة الشهرية.

إن استخدام وسائل منع الحمل الاصطناعية أمر غير مرغوب فيه.

في مرحلة البلوغ، يُحسّن هذا العلاج وظيفة المبيض عن طريق وصف مستحضرات بديلة للإستروجين والبروجيستيرون. يُنصح باستخدام الإستروجينات المترافقة أو الطبيعية:

• بريمارين بجرعة 0.625-1.25 ملغ يوميا؛
• استروفين بجرعة 2 ملغ يوميا.

يتم استخدام الأدوية التي تحتوي على البروجسترون كعلاج مساعد، من اليوم 15 إلى اليوم 25 من العلاج الدوري:

• أسيتات ميدروكسي بروجستيرون 5 إلى 10 ملغ يوميا؛
• نوريثيندرون 1-2 ملغ يوميا.

يجوز وصف الأدوية المركبة التي تحتوي على هرمون الاستروجين الطبيعي والبروجيستوجين (ديفينا، سيكلوبروجينوفا)، وفقًا للمخطط الدوري.

يُنصح بعدم استخدام الأدوية التي تحتوي على الإستروجين الصناعي أو موانع الحمل التي تحتوي على إيثينيل إستراديول. يُنصح بإيقاف الإستروجين والبروجستين عند بلوغ سن اليأس المتوقع (بدءًا من سن الخمسين)، أو الاستمرار في تناول الإستروجين فقط للوقاية من هشاشة العظام. يُؤخذ الكالسيوم (1000-1200 ملغ يوميًا) وقائيًا للغرض نفسه.

غالبًا ما يكون العلاج بالهرمونات البديلة لخلل تنسج الغدد التناسلية مصحوبًا بآثار جانبية غير مرغوب فيها، مثل:

• ألم في منطقة الثدي؛
• الغثيان، زيادة الشهية، آلام البطن؛
• تغيرات في كمية المخاط العنقي؛
• الشعور بالتعب والضعف العام؛
• تشنجات العضلات في الأطراف؛
• زيادة الوزن، وذمة؛
• زيادة خطر الإصابة بالجلطات.

ومع ذلك، وعلى الرغم من الآثار الجانبية المحتملة، فإن استخدام الأدوية البديلة لعلاج خلل تنسج الغدد التناسلية يعد ضرورة علاجية أقرها خبراء طبيون دوليون. [ 5 ]

العلاج الطبيعي

العلاج الطبيعي ليس العلاج النهائي لخلل تنسج الغدد التناسلية. مع ذلك، يُساعد هذا العلاج المُكمّل على تحسين صحة المرضى وتعزيز فعالية العلاجات الأخرى.

• نقاط الوخز بالإبر ني غوان، دا لينغ، تونغ لي، منغ مين، سوني ييكياو.
• العلاج بالهواء - أخذ حمامات هوائية بدرجة حرارة هواء لا تقل عن 18 درجة مئوية.
• العلاج المائي (الغمر، التدليك، الاستحمام بالمطر، حمامات الصنوبر، التباين، حمامات المريمية).
• العلاج بالمياه المعدنية (ثاني أكسيد الكربون، اللؤلؤ، الأكسجين، الرادون، حمامات اليودوبروميك).
• الرحلان الكهربائي الأنفي للمغنيسيوم والليثيوم والبروم.

يُنصح بالعلاج المغناطيسي في منطقة الرقبة لتسريع الدورة الدموية، وتطبيع ضغط الأوعية الدموية، وتحسين عمل الجهاز النخامي-الوطائي. تُكرر هذه الإجراءات يوميًا لمدة ١٢-١٥ يومًا.

بالإضافة إلى ذلك، يُنصح بالعلاج الطبيعي والتدليك لتحسين التغذية والتوصيل العصبي، وتقوية الجهاز العضلي الهيكلي. ويُمارس التدليك العام، وعجن الأطراف ومناطق النمو، وتدليك منطقة الرقبة وعضلات العمود الفقري.

العلاج بالأعشاب

الإستروجينات النباتية هي مواد طبيعية موجودة في أعشاب متنوعة ذات خصائص إستروجينية. المصادر الرئيسية لهذه الإستروجينات الطبيعية هي فول الصويا ومنتجات الصويا. تتشابه الإستروجينات النباتية في بنيتها مع الإستراديول، وترتبط بمستقبلات الإستروجين.

مجموعة أخرى من المواد المفيدة في خلل تنسج الغدد التناسلية هي الهرمونات النباتية. وهي مكونات من النباتات الطبية التي لا تمتلك قدرة استروجينية، ولكنها تُظهر تأثيرًا إيجابيًا على جودة الدورة الشهرية. توجد الهرمونات النباتية في أعشاب مثل السيميسيفوجا، والمالبروسيا، والراكونتيسين، وغيرها. هناك عدد من المستحضرات الصيدلانية، يتكون تركيبها حصريًا من مكونات نباتية:

• كليمادينون (يحتوي على 20 ملغ من مستخلص السيميسيفوجا، يؤخذ قرص واحد مرتين يوميًا)؛
• ريمنس (يمثله خمسة مكونات نباتية، يؤخذ 30 قطرة مرتين يوميًا)؛
• الماستودينون (يمثله مستخلصات من تسيميتسيفوجا، ساق الريحان، البنفسج الألبي، المرارة، الكازاتنيك المتنوعة، زنبق النمر ويؤخذ 30 قطرة مرتين في اليوم).

ومن بين العلاجات الشعبية، تحظى العلاجات التالية بشعبية خاصة:

• يُحضّر منقوع الهدال الأبيض من ملعقتين صغيرتين من المادة الخام المطحونة و250 مل من الماء المغلي. يُترك منقوعًا تحت غطاء لمدة أربع وعشرين ساعة. يُؤخذ المنقوع خلال اليوم، مقسمًا إلى ثلاث جرعات، بعد الوجبات.
• يُحضّر مستحضر صبغة كيس الراعي بنسبة جزء واحد من النبات إلى عشرة أجزاء من الفودكا. يُصرّ على تناوله لمدة 14 يومًا، 35 قطرة ثلاث مرات يوميًا.
• يُحضّر منقوع أراليا منشوريا من ملعقة صغيرة من مسحوق النبات الخام ولتر واحد من الماء المغلي. يُنقع المنقوع لمدة عشر دقائق، ثم يُؤخذ ملعقة كبيرة واحدة خمس مرات يوميًا.

العلاج الجراحي

يتم إجراء تنظير البطن لتصوير الغدد التناسلية وتحديد ما إذا كان استئصال الغدد التناسلية ضروريًا.

يُجرى استئصال الغدد التناسلية إذا وُجد نسيج غير ناضج فيها. في حال وجود نسيج مبيض ناضج في الغدد التناسلية الفصيصية والخصوية، يُجرى الفصل مع الحفاظ على المكون المبيضي. يُحدد الجانب التقني للتدخل الجراحي بناءً على بنية الغدد التناسلية. وإذا لزم الأمر، تُجرى عملية تجميلية لتأنيثها.

مع ذلك، لا يضطر الجراحون دائمًا إلى اختيار الاستئصال الجزئي للخصية بناءً على التشخيص النسيجي أثناء الجراحة، والحفاظ على الغدد التناسلية الخاصة بالجنس، وإزالة المناطق غير المتمايزة من الغدد التناسلية. يُعد استئصال الغدد التناسلية أكثر شيوعًا نظرًا لزيادة خطر الإصابة بأورام الغدد التناسلية الخصوية. ووفقًا للإحصاءات، يتم تشخيص الأورام الخبيثة، مثل أورام خلل الإنتاش، والأورام المنوية، وأورام الغدد التناسلية، لدى ما يقرب من 3% من المرضى.

الوقاية

نظرًا لعدم توضيح الأسباب الكامنة وراء خلل تنسج الغدد التناسلية بشكل كامل، لم يضع الخبراء حتى الآن خطة واضحة للوقاية من هذا المرض. ولا توجد حتى الآن أي وقاية محددة. ينصح الأطباء باتباع القواعد العامة التالية:

• ينبغي على الآباء المستقبليين الامتناع عن شرب الكحول، والتدخين، والأهم من ذلك، الامتناع عن تعاطي المخدرات.
• ينبغي على الأم الحامل الاهتمام بالتغذية. من الضروري اختيار الأطعمة الطبيعية والطازجة والمغذية، الخالية من الإضافات الكيميائية. ومن الأفضل أن يُراجع أخصائي تغذية قائمة الطعام.
• من الضروري تخصيص وقت كافٍ للنشاط البدني (1-2 ساعة يوميًا، مع إشراك جميع المجموعات العضلية).
• خلال فترة الحمل، من المهم للمرأة تجنب المواد الكيميائية والإشعاعات. إذا كان النشاط المهني مرتبطًا بعوامل خطر، فمن الضروري تغيير المهنة حتى قبل التخطيط للحمل.
• ينبغي على المرأة الحامل تجنب العدوى الفيروسية والميكروبية والفطرية.
• ينبغي تجنب المواقف المرهقة والنفسية والعاطفية قدر الإمكان.
• حتى في مرحلة التخطيط للحمل، يجب عليك زيارة طبيب مختص في علم الوراثة لتقييم احتمالية وجود تشوهات في الجنين.

توقعات

يسمح التشخيص في الوقت المناسب، والمسار الكامل من البحث مع الإشراف الطبي اللاحق، والعلاج الشامل بكل الأدوية المتاحة والموصى بها للمرضى الذين يعانون من خلل تنسج الغدد التناسلية بالعيش حياة كاملة ونشطة تقريبًا، دون أي مشاكل منزلية أو نفسية أو اجتماعية.

ويعتبر التشخيص العام للحياة مرضيًا إذا لم يكن لدى المريض تشوهات قلبية وعائية جسيمة.

غالبًا ما يكون نمو المرضى، حتى مع العلاج بهرمون النمو، أقصر من متوسط نمو السكان. قد يكون متوسط العمر المتوقع أقصر أيضًا، ولكن مع الإشراف الطبي المنتظم والإجراءات الوقائية، يرتفع متوسط العمر المتوقع بشكل ملحوظ.

إن جودة التوقعات تتأثر بشكل مباشر بما يلي:

• توقيت بدء العلاج؛
• ملاءمة جرعات العلاج الهرموني البديل؛
• الاختيار المناسب للأدوية؛
• التزام المرضى بتوصيات الأطباء.

مع إعادة التأهيل المبكر، يمكن للمريضة المصابة بخلل تنسج الغدد التناسلية أن تتمتع برحم وغدد ثديية ودورة شهرية طبيعية. الحمل الطبيعي المستقل نادر، لذا يُنصح باستخدام تقنيات الإنجاب المساعدة.

الأدب المستخدم

الغدد الصماء التناسلية. دليل للأطباء. AV Dreval، ٢٠١٤

الغدد الصماء الأساسية والسريرية. الكتاب الثاني - ديفيد غاردنر، دولوريس شوبيك