خلل التخلق في الدماغ

المشاكل العصبية الشائعة لدى الأطفال هي أمراضٌ ناتجة عن خلل في نمو الدماغ داخل الرحم. تُسمى هذه الاضطرابات "خلل تكوّن الدماغ"، وهي حالاتٌ متعددة العوامل، وغالبًا ما لا تظهر أعراضها السريرية بوضوح. في معظم الحالات، يلجأ الآباء إلى الطبيب عند شكاوى الطفل من صعوبات في التعلم، أو نوبات صرع، أو شرود ذهني، أو انحرافات سلوكية. لا يُكتشف خلل تكوّن الدماغ إلا من خلال التصوير المقطعي المحوسب أو التصوير بالرنين المغناطيسي النووي. بشكل عام، لم تُدرس آليات تطور هذا الاضطراب بشكل كافٍ.

علم الأوبئة

تُشكل عيوب نمو الدماغ حوالي ٢٠٪ من جميع عيوب النمو. ووفقًا للخبراء، يتراوح معدل حدوث الاضطرابات الخلقية في الجهاز العصبي المركزي بين حالة واحدة وحالتين لكل ألف مولود جديد. [ ١ ]، [ ٢ ]

من بين التشوهات الخلقية في نمو الدماغ، يحتل خلل تكوين القشرة المخية مكانة بارزة، وهو السبب الرئيسي لظهور متلازمة الصرع لدى الأطفال. وبشكل عام، تُكتشف التشوهات الخلقية في الدماغ في حوالي 30% من حالات خلل تكوين الدماغ التي تُشخص في مرحلة الطفولة.

يُلاحظ خلل تكوين القشرة المخية في 25-40% من المرضى الذين يعانون من عيوب في نمو الدماغ، وغالبًا ما يكون مصحوبًا بمتلازمة الصرع أو أنواع أخرى من الصرع العرضي.

من بين التشوهات الخلقية في الدماغ، يتم ملاحظة خلل تكوين القشرة المخية في كثير من الأحيان، وهو ما يرجع إلى الاستخدام العملي الواسع لتشخيصات التصوير العصبي - على وجه الخصوص، الموجات فوق الصوتية العصبية، والتصوير بالرنين المغناطيسي، والتصوير المقطعي المحوسب.

الأسباب خلل التخلق الخلقي في الدماغ

تعتبر الأسباب الأكثر وضوحا لخلل تكوين الدماغ هي:

• ضعف نمو الجهاز العصبي داخل الرحم (في مرحلة النمو)؛
• تلف الجهاز العصبي في مرحلة التكوين الجنيني المبكر نتيجة طفرات جينية، أمراض معدية للأم أثناء الحمل، التعرض للإشعاع، الإصابات الرضحية، تعرض الجنين للمواد الكيميائية والسموم.

ومن بين العدوى التي لها تأثير مدمر على الجهاز العصبي للجنين، تجدر الإشارة بشكل خاص إلى الحصبة الألمانية، وداء المقوسات، والتهاب الكبد الفيروسي، وعدوى الفيروس المضخم للخلايا.

في أغلب الأحيان، ينشأ النمو غير الطبيعي داخل الرحم نتيجةً للتأثير السلبي لعوامل غير مواتية على جسم الأم والطفل، والتي لها تأثير مشوه. قد تشمل الأسباب الخارجية لخلل التنسج ما يلي:

• الإشعاع الإشعاعي؛
• تأثير العوامل الكيميائية؛
• ارتفاع درجة الحرارة؛
• التعرض للتيارات ذات التردد العالي؛
• الظروف البيئية غير المرضية، والتي تؤدي إلى دخول المنتجات السامة إلى جسم المرأة.

بالإضافة إلى ذلك، قد يكون لبعض الأدوية والعوامل الهرمونية التي قد تتناولها الأم الحامل دون علمها بالحمل تأثيرٌ مشوه. هناك أدلة على أن العديد من الأدوية تخترق المشيمة بسهولة وتنتهي في الجهاز الدوري للجنين. ليس فقط المواد القوية، بل أيضًا الأدوية الشائعة بجرعات كبيرة، وحتى مُركّبات الفيتامينات المتعددة، قد تكون خطيرة. [ 3 ]

يمكن للاضطرابات الأيضية، والالتهابات الفيروسية وغيرها، بما في ذلك تلك التي لها مسار كامن بدون أعراض، أن تُسبب أيضًا اضطرابات نمو داخل الرحم مثل خلل التنسج. وتُعتبر الحالات التالية خطيرة بشكل خاص:

• فرط نشاط الغدة الدرقية؛
• الاضطرابات الأيضية؛
• مرض السكري؛
• مرض الزهري؛
• عدوى الفيروس المضخم للخلايا؛
• الحصبة الألمانية؛
• داء الليستريات؛
• داء المقوسات.

تؤثر حياة المرأة الحامل سلبًا على مسار الحمل وصحة الجنين. تحدث التأثيرات المسخية نتيجةً لما يلي:

• استهلاك الكحول؛
• تدخين؛
• مدمن.

عوامل الخطر

تعتبر العوامل التالية عوامل مؤهبة لتطور خلل تكوين الدماغ:

• الاستعداد الوراثي (حالات مرتبطة بحدوث المرض، حسب نوع الوراثة الجسدية، أو مرتبطة بالكروموسوم X)؛
• طفرة عفوية؛
• إعادة ترتيب الكروموسومات؛
• العدوى داخل الرحم (خاصة تلك ذات الأصل الفيروسي) أو الإصابات الرضحية؛
• تأثير التسممات والأدوية والمواد الكيميائية أثناء مرحلة النمو داخل الرحم؛
• متلازمة الكحول القاتلة الناجمة عن إدمان الأم للكحول أثناء الحمل؛
• نقص حاد في العناصر الغذائية لدى الجنين؛
• اضطرابات التمثيل الغذائي الشديدة لدى الأم الحامل.

في الوقت الحالي، لا يستطيع العلماء تحديد أي سبب رئيسي لخلل تكوين الدماغ، لذا فمن الضروري تقييم عوامل الخطر الموجودة. [ 4 ]

طريقة تطور المرض

يبدأ نمو الدماغ البشري منذ مرحلة الجنين داخل الرحم، ويستمر بنشاط بعد الولادة. ووفقًا للخبراء، فإن نصف الكرة المخية الأيمن مسؤول عن التفكير المجازي والإبداعي، والتنسيق الحركي، والتوازن، والاستجابة المكانية البصرية والحركية. أما نصف الكرة المخية الأيسر، فيحدد القدرات الرياضية والرمزية والمنطقية والكلامية والتحليلية، ويضمن استقبال المعلومات عن طريق الأذن، وتحديد الأهداف، وتحديد المخططات. الدماغ الواحد هو عمل نصفي كرة مخية، مترابطين بشكل وثيق من خلال الجهاز العصبي الليفي (الجسم الثفني).

يقع الجسم الثفني بين نصفي الكرة المخية في المنطقة القذالية الجدارية. ويضم 200 مليون ليف عصبي، ويضمن العمل المنسق للدماغ ونقل المعلومات بين نصفي الكرة المخية. في حالة اضطراب كخلل تكوين الدماغ، تتأثر الوظيفة الإدراكية للشخص. فمع ضعف التوصيل العصبي عبر الجسم الثفني، يتحمل نصف الكرة المخية المسيطر حملاً متزايدًا، بينما يصبح النصف الآخر خاملًا عمليًا. ينقطع الاتصال بين نصفي الدماغ. ونتيجة لذلك، يتأثر التوجه المكاني، ويحدث خلل في التوازن، ولا يستطيع المريض إدراك جسمه بشكل صحيح، ولا يتفاعل عاطفيًا بشكل كافٍ. كما تتعطل وظيفة إدراك الأطراف الأمامية. [ 5 ]

غالبًا ما لا يتمكن الأطفال المصابون بخلل تكوين الدماغ من الزحف، ويواجهون صعوبات في المشي والقراءة والكتابة. ويتم إدراك المعلومات بشكل رئيسي من خلال السمع والبصر. وفي غياب العلاج والتأهيل الطبي، يُصاب هؤلاء المرضى لاحقًا بالعديد من المشاكل المتعلقة بالنمو العام والتعلم. [ 6 ]

الأعراض خلل التخلق الخلقي في الدماغ

تختلف الأعراض السريرية لدى جميع المرضى، لذا يُجرى التشخيص في أوقات مختلفة. على سبيل المثال، تُكتشف الأشكال الحادة من خلل تنسج الدماغ في مرحلة الطفولة المبكرة، بينما قد يكون الاضطراب كامنًا لدى البالغين ويُشخَّص بالصدفة.

قد يتمتع الأطفال المصابون بخلل في تكوين الدماغ في الفترة الوليدية بمظهر طبيعي وصحي تمامًا، وتتوافق مؤشرات نموهم مع المؤشرات الطبيعية حتى عمر ثلاثة أشهر. ابتداءً من عمر ثلاثة أشهر، قد تظهر أولى العلامات المرضية على شكل نوبات صرع، وتشنجات رضعية، وما إلى ذلك.

يمكن تمثيل الصورة السريرية بالعلامات التالية:

• اضطراب تكوين وتطور الجسم الثفني اللاحق؛
• توسع كيسي في تجويف البطين الدماغي، شذوذ في الغلاف الدماغي؛
• استسقاء الرأس؛
• ضمور العصب البصري والسمعي؛
• صغر حجم الدماغ؛
• العمليات الورمية (بما في ذلك الأكياس) في منطقة نصفي الكرة المخية؛
• تكوين غير كامل للالتواءات؛
• التطور الجنسي المبكر؛
• تشوه العمود الفقري (السنسنة المشقوقة، عدم اندماج القوس الفقري)؛
• متلازمة أيكاردي (اعتلال الدماغ الرمعي العضلي المبكر)؛
• الأورام الشحمية؛
• أنواع مختلفة من أمراض الجهاز الهضمي؛
• تأخر النمو النفسي الحركي؛
• التخلف العقلي والجسدي؛
• اضطرابات التنسيق؛
• عيوب في الأعضاء الأخرى، بما في ذلك الجهاز العضلي الهيكلي؛
• انخفاض قوة العضلات.

في الحالات الخفيفة نسبيًا من خلل التكوين، مع التطور العقلي والحركي الطبيعي، قد تظهر علامات ضعف تبادل المعلومات بين نصفي الكرة المخية. [ 7 ]

العلامات الأولى

غالبًا ما يُكتشف خلل تكوين الدماغ لدى الرضع بعد ثلاثة أشهر من الولادة، مع إمكانية تشخيص المرض حتى في مرحلة النمو داخل الرحم. عادةً ما تكون العلامات الأولى لخلل التكوين لدى الرضع كما يلي:

• ظهور التشنجات والتشنجات الطفولية؛
• التشنجات؛
• ضعف الصراخ؛
• مشاكل في الرؤية والشم و/أو اللمس؛
• اضطرابات التواصل؛ [ 8 ]
• علامات ضعف العضلات (انخفاض النشاط الانعكاسي، إفراز اللعاب بغزارة، تثبيط النمو البدني، ضعف النشاط الحركي، ضعف وظيفة الإمساك).

يتميز خلل التنسج لدى كبار السن بتدهور الذاكرة السمعية والبصرية، وضعف التنسيق الحركي وتنظيم درجة الحرارة (انخفاض حرارة الجسم).

التشنجات الطفولية هي ثني وتمديد مفاجئ للأطراف. يتميز نقص التوتر العضلي بانخفاض في قوة العضلات (قد يصاحبه فقدان في قوة العضلات).

الأنواع الأكثر شيوعًا من خلل التنسج غير المتلازمي، والتي تظل بدون أعراض لفترة طويلة، ويتم اكتشافها بالصدفة تقريبًا - على سبيل المثال، أثناء تشخيص التخلف العقلي، أو النوبات، أو كبر حجم الرأس. يعود ضخامة الرأس جزئيًا إلى وجود تكوينات كيسية عملاقة تقع خلف البطين الثالث. وفي حالات أقل شيوعًا، قد تُلاحظ اضطرابات الغدد الصماء.

الأشكال المتلازمية لخلل تكوين الدماغ هي كما يلي:

• متلازمة أيكاردي - تصيب الفتيات بشكل رئيسي، وتتميز بتشنجات طفولي، وثغرات مشيمية محددة، وعيوب فقرية ضلعية. غالبًا ما تكون نتائج هذه الحالة المرضية غير مواتية: إذ يستمر المرضى في المعاناة من النوبات ويعانون من تخلف عقلي شديد.
• متلازمة عائلية ذات أمراض تناسلية قد تظهر على شكل صغر حجم الرأس وعيوب أخرى في الجهاز العصبي المركزي.
• يتميز متلازمة أنديرمان بتلف الجهاز العصبي المحيطي مع خلل تكوين الدماغ (أو نقص النمو).
• متلازمة فرط التعرق الدوري وانخفاض حرارة الجسم (متلازمة شابيرو العكسية).

خلل تكوين الجسم الثفني

خلل التنسج هو عيب خلقي في الدماغ، يبدأ بالتطور في مرحلة ما قبل الولادة تحت تأثير عوامل مختلفة. يُعتبر خلل التنسج الثانوي للجسم الثفني تدميرًا ثانويًا للحاجز الشفاف: يمكن تصوير هذا العيب في الإسقاط التاجي أثناء تصوير الأعصاب بالموجات فوق الصوتية. ترتبط العديد من الأمراض بخلل التنسج في الحاجز الشفاف، بما في ذلك تضيق القناة المائية على خلفية استسقاء الرأس الثانوي، وعدم تكوّن الجسم الثفني، وشذوذ كياري الثاني، وعيوب الهجرة، وخلل التنسج الحاجزي البصري. في خلل التنسج الحاجزي البصري، يُلاحظ خلل التنسج الحاجزي الشفاف ونقص تنسج القنوات البصرية والألياف العصبية والتصالب البصري. يعاني معظم المرضى الذين يعانون من هذه الأمراض أيضًا من اضطرابات في الجهاز النخامي-الوطائي. [ 9 ]

يؤثر خلل تكوين الجسم الثفني لدى الطفل على الضفائر العصبية التي تربط نصفي الكرة المخية، أي الجسم الثفني، ذي الشكل المسطح، والذي يقع تحت القشرة المخية. وتتفاوت شدة المرض:

1. يُلاحظ خلل طفيف في التكوّن مع الحفاظ على القدرات الفكرية والنشاط الحركي. ولا يُلاحظ سوى اضطرابات في نقل الإشارات النبضية بين نصفي الكرة المخية.
2. لا تقتصر الدرجة المعقدة على أعراض عامة لخلل التنسج فحسب، بل تشمل أيضًا تشوهات أخرى في نمو الدماغ. وتشمل هذه التشوهات قصورًا واضحًا في الوصلات العصبية، ونوبات صرع، وتثبيطًا واضحًا للنمو العقلي.

المضاعفات والنتائج

يمكن تقسيم نتائج التشوهات الخلقية في الدماغ إلى ثلاثة خيارات:

1. الشفاء شبه الكامل مع عدم وجود أي إعاقات ظاهرة وعودة المريض لممارسة حياته الطبيعية.
2. آثار متبقية لا تهدد حياة المريض، ولكنها تحد إلى حد ما من أنشطته اليومية والاجتماعية.
3. اضطرابات خطيرة وإعاقات ذهنية كبيرة.

تعتمد شدة عواقب خلل التكوين على حجم التغيرات المرضية في الدماغ، وكذلك على السبب الذي أدى إلى هذه الحالة المرضية. يُعد التشخيص المبكر وكفاية العلاج أمرًا بالغ الأهمية. [ 10 ]

بشكل عام، يعاني العديد من المرضى المصابين بخلل في نمو الدماغ من إعاقات ذهنية متوسطة أو شديدة وتخلف جسدي.

التشخيص خلل التخلق الخلقي في الدماغ

في الحالات الشديدة من خلل تنسج الدماغ، يمكن إجراء التشخيص أثناء الفحص البصري للمولود الجديد. كما يمكن وصف فحوصات إضافية لانخفاض التوتر العضلي في فترة حديثي الولادة، وظهور التشنجات، والتخلف العقلي.

تشمل طرق التشخيص الشائعة ما يلي:

• الفحص بالموجات فوق الصوتية والفحص التوليدي أثناء الحمل؛
• - تصوير الأعصاب عبر منطقة اليافوخ في أول 12-18 شهرًا من حياة الطفل؛
• تخطيط كهربية الدماغ مع إمكانية مراقبة الفيديو؛
• التصوير بالرنين المغناطيسي. [ 11 ]

لتحديد الاضطرابات المرتبطة بخلل التنسج والأمراض الجسدية، يُجرى فحص بالموجات فوق الصوتية للكلى والقلب وأعضاء البطن. قد يلزم أيضًا استشارة وراثية. تُجرى فحوصات مخبرية كجزء من تقييم عام لحالة الجسم: تُجرى فحوصات دم وبول عامة، وفي حالات نادرة، يُفحص السائل النخاعي.

غالبًا ما يُمثَّل التشخيص الآلي في مرحلة الطفولة، خلال فترة انفتاح اليافوخ، بتصوير الأعصاب بالموجات فوق الصوتية، وهو إجراء سهل الاستخدام ومتحرك وآمن وغني بالمعلومات. يمكن استخدام تصوير الأعصاب بالموجات فوق الصوتية لكلٍّ من آفات الدماغ الخلقية والمعدية، والبلاستيكية أو الرضحية. [ 12 ]

تشخيص متباين

عند تشخيص خلل تكوين الدماغ في الفترة الوليدية، يجب التمييز بينه وبين الحالات المرضية التالية:

• عيوب الإغلاق، الفتق الرأسي ، الفتق السحائي ، الفتق النخاعي السحائي؛
• تشوه كياري؛
• تشوهات المخيخ، اضطرابات التحريض البطني؛
• تشوه دندي ووكر ؛
• خلل التنسج المخيخي ونقص التنسج؛ [ 13 ]
• نقص تنسج الجسم الثفني وعدم تنسجه؛ [ 14 ]
• خلل تنسج الدماغ الأمامي؛
• عيوب الهجرة، تشوه الجمجمة، عدم التواء الدماغ، تعدد التلافيف الصغيرة، انقسام الدماغ؛
• الانتشار والتمايز العصبي؛
• تضيق القناة المائية؛
• داء الفاكوماتوس (متلازمة ستورج-ويبر)؛
• التشوهات الوعائية.

علاج او معاملة خلل التخلق الخلقي في الدماغ

لا يستطيع الطب علاج خلل تنسج الدماغ تمامًا. يصف الأطباء علاجًا لتصحيح وظائف الجهاز العصبي المركزي، والقضاء على الأعراض المرضية، وتطبيع النشاط العقلي للمرضى. يُختار البرنامج العلاجي لكل مريض على حدة، مع مراعاة شدة المرض.

لتخفيف الحالة يتم وصف الأدوية التالية:

• يساعد الفينوباربيتال على تقليل وتيرة التشنجات لدى الأطفال. يُوصف عادةً للأطفال بجرعة 50 ملغ يوميًا، وللبالغين بجرعة 200 ملغ يوميًا.
• تُبطئ البنزوديازيبينات الاستجابات النفسية الحركية وتُقلل من وتيرة النوبات. يُصحّح الديازيبام، بجرعة أولية تتراوح بين 5 و10 ملغ، الاضطرابات السلوكية، وله تأثير مُرخٍ للعضلات.
• تُخفف الكورتيكوستيرويدات حتى نوبات الصرع المعقدة، ولكنها تتطلب اختيارًا دقيقًا للجرعة وإيقافًا تدريجيًا للدواء. تظهر الآثار الجانبية بشكل رئيسي على خلفية الاستخدام طويل الأمد لهذه الأدوية، ويمكن أن تتجلى في ظهور اضطرابات في الإلكتروليت، وارتفاع سكر الدم، وضعف تحمل الجلوكوز، وهشاشة العظام، وارتفاع ضغط الدم، وغيرها.
• يتم استخدام الأدوية المضادة للذهان للوقاية من الاضطرابات النفسية، ولكن العلاج بهذه الأدوية يجب أن يتم بحذر، حيث أنه في بعض الحالات يمكن أن تساهم الأدوية المضادة للذهان في زيادة وتيرة النوبات.
• تُحسّن المُنشِّطات الذهنية وظائف الدماغ. ويُعدّ دواء بانتوجام، وهو دواء مُنشِّط للدماغ يحتوي على حمض الهوبانتينيك، شائعًا بشكل خاص: إذ يُساعد استخدامه كجزء من برنامج علاجي تصحيحي للأيض العصبي على تحسين الصحة النفسية الجسدية وتحسين جودة حياة الأطفال الذين يعانون من خلل تكوّن الدماغ. تُحسّن الببتيدات العصبية الوصلات العصبية، وتُستخدم على نطاق واسع في طب الأعصاب للأطفال كوسيلة فعالة وآمنة لتحسين الوظائف العقلية والحركية لدى المرضى.

بالإضافة إلى العلاج الدوائي، قد يصف الطبيب التدخل الجراحي.

العلاج الجراحي

في حالات خلل تنسج الدماغ، يلزم مساعدة الجراح لتحفيز العصب المبهم. يُستخدم لهذا الغرض مُحفِّز خاص للعصب المبهم، يتكون من مُولِّد نبضات وبطارية، بالإضافة إلى كابل توصيل مزود بأقطاب كهربائية من البلاتين. يُزرع المُولِّد في منطقة تحت الترقوة اليسرى، وتُثبَّت الأقطاب الكهربائية في منطقة الرقبة بالقرب من العصب المبهم الأيسر (العصب القحفي العاشر).

تُجرى عملية الزرع تحت التخدير العام، وتستغرق العملية نفسها حوالي 60-90 دقيقة. خلال العملية، يُجرى شقّان في منطقة الإبط والرقبة اليسرى لتثبيت مُولّد النبضات والأقطاب الكهربائية بشكل صحيح. يُفحص عمل الزرعة مباشرةً أثناء العملية. بعد العملية، يبقى المريض في المستشفى لعدة أيام أخرى.

ماذا يوفر هذا النوع من علاج خلل التنسج؟ يُمنع حدوث النوبات، ويُحسّن التركيز والمزاج، ويحسّن جودة الحياة. تتجلى هذه التأثيرات بشكل خاص لدى المرضى الذين سبق لهم تناول علاج دوائي، وخاصةً الأدوية المضادة للصرع.

يتم اللجوء إلى التدخل الجراحي في الحالات التي لا تحقق فيها الطرق العلاجية الأخرى النتيجة المطلوبة، كما أن مرض خلل تنسج المخ نفسه يهدد بحدوث مضاعفات في الأعضاء الحيوية. [ 15 ]

الوقاية

ينبغي اتخاذ التدابير الوقائية في مرحلة التحضير للحمل والحمل المتوقع. وتشمل الوقاية الأساسية من خلل التنسج النقاط التالية:

• تحسين تغذية المرأة طوال فترة الإنجاب بأكملها، والاستخدام المنتظم لمكونات الفيتامينات والمعادن في شكل مكملات غذائية صيدلانية خاصة أو عن طريق توسيع وإثراء النظام الغذائي.
• القضاء على استهلاك الأطعمة غير الصحية والكحول.
• الوقاية من مرض السكري أثناء التحضير للحمل وأثناء الحمل، ومنع تطور السمنة.
• الوقاية من التسمم والآثار الضارة (المعادن الثقيلة، المبيدات الحشرية، بعض الأدوية، الأشعة السينية). يجب أن يكون تناول المرأة لأي أدوية مبررًا قدر الإمكان.
• الوقاية من تطور العدوى، والتطعيم المبكر ضد الحصبة الألمانية (إذا لم يتم تطعيم المرأة أو لم تصاب بالحصبة الألمانية في طفولتها).

توقعات

إذا لم يقترن خلل تكوين الدماغ باضطرابات نمو أخرى، يمكن وصف التشخيص بأنه إيجابي. أكثر من 80% من مرضى الأطفال لا يعانون من أي عواقب وخيمة للمرض، أو يُصابون باضطرابات عصبية حدية.

من المهم إدراك أن الخطر الرئيسي لخلل التكوين يكمن في حرمان الطفل من فرصة تعزيز المهارات والقدرات المكتسبة، مما يضطره في كثير من الأحيان إلى تعلم الكثير من جديد. يحتاج المريض إلى العودة باستمرار إلى دورات علاجية داعمة، وهو أمر بالغ الأهمية في ظل تزايد الحمل الدماغي مع التقدم في السن. تبقى الحاجة إلى العلاج المنتظم قائمة حتى سن الرابعة عشرة على الأقل، حتى اكتمال تكوين الروابط بين نصفي الكرة المخية. علاوة على ذلك، لا يمكن تسريع هذه العملية، لأن عواقب هذا "التسريع" قد تكون غير متوقعة.

ليس من الممكن تقديم تشخيص أكثر دقة لهذا المرض: يحدث خلل تكوين الدماغ بشكل نادر نسبيًا ولم تتم دراسته بشكل كامل بما فيه الكفاية حتى الآن.