المرضية من مرضية اللمفاوية

وقد افترض طبيعة وراثية للlymphohistiocytosis البلعمة الأساسي بالفعل في الدراسات المبكرة. ارتفاع وتيرة زواج الأقارب في الأسر التي لديها lymphohistiocytosis البلعمة، متعددة المرض بويغ جيل مائي خلال الآباء العادي المراسيم رمح وراثي متنحي وضع الميراث، ولكن فقط مع تطور التقنيات الحديثة في التحليل الجيني تم فك جزئيا سفر التكوين lymphohistiocytosis البلعمة الأسرة (SGLG).

وقدم المحاولات الأولى لتوطين الخلل الجيني في ال 90 في وقت مبكر على أساس تحليل الربط بين علامات متعددة الأشكال المرتبطة الجينات المسؤولة عن تنظيم تفعيل الخلايا اللمفاوية التائية والضامة. بيانات هذا العمل سمحت لاستبعاد من قائمة المرشحين هذه الجينات كما STLA-4، انترلوكين (IL) -10، CD80 / 86. في عام 1999 كما حددت نتيجة لتحليل مئات من علامات متعددة الأشكال في مخلب أكثر من عشرين الأسر التي لديها lymphohistiocytosis البلعمة العائلي، موضع اثنين هام: 9q21.3-22 و10qHl-22. تم تعيين موضع 9q21.3-22 في تحليل أربع عائلات باكستانية، ولكن في دراسة أجريت على مرضى من الأعراق الأخرى، لم يتم تسجيل مشاركة هذا الموضع، مما يدل على أن "تأثير المؤسس" ممكن؛ لم يتم تحديد الجينات المرشحة الموجودة في هذا المجال حتى الآن. التي تقدر بشكل غير مباشر تردد 9q21.3-22 المرتبطة داء البلعمة ليست أكثر من 10٪ من جميع المرضى وقد تم تحديد الحالة رقم 10q21-22 في تحليل 17 عائلة من أصول عرقية مختلفة. على التحليل الأولي، فإن أيا من الجينات الموجودة في هذه المنطقة، لا يبدو مرشح واضح لدور قيادي في تطوير lymphohistiocytosis البلعمة، ومع ذلك، فإن تحليل تسلسل مباشر من الجين بيرفورين تقع في 10q21، في المرضى الذين يعانون من عائلة lymphohistiocytosis البلعمة 10q21-22 المصاحب كشف طفرات هراء وخطأ في الأكسونات الثانية والثالثة من الجين. وأكد دور إمراضي الطفرة بيرفورين بسبب غياب التعبير البروتين في الخلايا السامة للخلايا المرضى الذين يعانون من PRF1-HLH وانخفاض حاد في النشاط السامة للخلايا بهم. حددت 20 طفرات مختلفة من بيرفورين، ترتبط معظمها مع النمط الظاهري الكلاسيكية داء البلعمة، ولكن هناك PRFl-HLH على تطوير الاتصالات في سن 22 و 25 عاما، مشيرا إلى طيف واسع من المظاهر السريرية لهذا الخلل الجيني. ويرتبط أهمية اختيار هذا التحول مع القدرة على استبعاد المانحين المتعلقة بالأمراض المحتملة لخيفي زرع نخاع العظم (وصفت حالات مأساوية مماثلة)، مع إمكانية التشخيص قبل الولادة. ووفقا لتقديرات مختلفة، ومعدل الطفرة بيرفورين بين المرضى الذين يعانون lymphohistiocytosis البلعمة حوالي 30٪. في عام 2003، بالإضافة إلى حدوث طفرات في الجينات 1 بيرفورين (PRF1)، التي تحدد إصدار lymphohistiocytosis البلعمة دعا FHL2. Feldmann J. Et al. وقد وصفت طفرات في الجين Munc13-4 (UNC13D)، و 10 مريضا مع بيرفورين-lozitivnym FHL. وقد تبين أن موضع 17q25 يتكون البروتين Muncl3-4، وهو عضو في عائلة من البروتينات Munc13 ونقص في يؤدي إلى اضطراب في إيماس من حبيبات لحل الخلايا. كان اسمه داء البلعمة، والتي sledstaiem هذه الطفرة FHL3. وأخيرا، قريب جدا، بالإضافة إلى هذه الطفرات، ويرتبط مع داء البلعمة اثنين من عائلة مختلفة - FHL2 وFHL3، زور شتات وآخرون. وصف آخر ، المسؤول عن البديل التالي للمرض - FHL4. والحقيقة هي أنه خلال تحليل أصحاب الزيجوت المتماثلة الألائل في عائلة كبيرة من صلة وثيقة الكردي حددت خمسة أطفال مع lymphohistiocytosis البلعمة. أثبتت موضع تشارك في 6q24، الذي يعرف باسم "FHL-مكان جديد." بواسطة فحص الجينات المرشحة، وقد حدد العلماء حذف متماثل في syntaxin 5BR جين 11 (syntaxin 11) (STX11)، حيث أنهم كانوا قادرين على إظهار أن syntaxin البروتين 11 كان غائبا في الخلايا جزء mononuklernoy المرضى الذين يعانون من 5BR الحذف متماثل. وبالإضافة إلى هذه العائلة، تم العثور على STH11 طفرات متماثل في خمس عائلات أخرى ذات صلة عن كثب التركية-الكردية. استنادا إلى حقيقة أن يعتقد المؤلفون في السنوات الأخيرة في بعض المرضى الذين يعانون من الطفرات التي تم تحديدها داء البلعمة في الجينات Munc13-4 وSTH11 بأن انتهاكا للانهائي وzhzotsitoza، تنطوي على البروتينات منها هي المفتاح في التسبب وFHL3 FHU.

وهكذا، نظرا لتنوع الطفرات والجينات المسؤولة عن التسبب في lymphohistiocytosis البلعمة الأساسي، يجب أن يعتبر مرض غير متجانسة وراثيا حيث الخلل من جينات مختلفة، بعضها تم تحديدها، قد يؤدي إلى تشكيل النمط الظاهري السريري مماثل. أكثر المظاهر السريرية غير متجانسة FHL2، لأنها تعتمد على طبيعة بيرفورين الطفرات الجينية. هل FHL3 أكثر تجانسا، hMunc13-4 الناتجة عن الطفرات الجينية وFHL4، الذي هو نتيجة syntaxin-11 نقص. ربما فك رموز الآليات الجزيئية من البلعمة الأولية lymphohistiocytosis مساعدة في فهم دور العوامل الوراثية في تطوير متلازمة البلعمة الثانوية. في هذا الخصوص، من وجهة نظرنا المرحلة الابتدائية، ولا سيما lymphohistiocytosis البلعمة العائلي يجب أن ينظر إليه باعتباره من الأمراض النموذج لمفاوي منسجي.

العنصر الرئيسي من التسبب في lymphohistiocytosis البلعمة هو تفعيل الرقابة الاضطراب وانتشار الخلايا T والضامة الأنسجة. تطوير الفسيولوجية للاستجابة المناعية للعدوى، والتي "تطلق" في معظم الحالات تطوير lymphohistiocytosis البلعمة العلني سريريا تقيد تنشيط الخلايا المناعية مثل القضاء الفعال للجراثيم. الآليات الجزيئية للتنظيم السلبي للاستجابة المناعية هو فقط يفهم جزئيا وتشمل العمليات مثل الموت الناجم عن تنشيط خلايا المستجيب، استعطال، ومنتجات وسطاء المثبطة للمناعة. دراسات في المرضى الذين يعانون من lymphohistiocytosis البلعمة الأساسي تشير إلى الدور الهام للخلايا خلية في تنظيم السلبي للاستجابة المناعية. تفعيل غير المنضبط من الخلايا اللمفاوية التائية يؤدي إلى الإفراط في إنتاج السيتوكينات، وخاصة TH1 السيتوكينات: INF-ص، IL-2، IL-12، TNF-ألفا، وبشكل غير مباشر - إلى تفعيل حيدات، الضامة، وإنتاج السيتوكينات الموالية للالتهابات IL1a، IL-ب ، TNF-alpha. تسلل لمفاوي منسجي من الأجهزة والنظامية تأثير hypercytokinemia يؤدي إلى تلفها والمظاهر السريرية المميزة للlymphohistiocytosis البلعمة. وأوضح Hypercytokinemia مظاهر lymphohistiocytosis البلعمة مثل الحمى، gipofibrinogeniemiya، gipertrigletsiridemiya (تثبيط الليباز البروتين الدهني) giperferritinemiya، متلازمة ذمة، gemofagatsitoz. وربما يرتبط خلل نخاع العظام إلى حد ما أيضًا بعمل السيتوكينات.

عدم قدرة الخلايا القاتلة. دبور schestvd إيف zffe وظيفة ktorkye السامة للخلايا هي ظاهرة عالمية في lymphohistiocytosis البلعمة الابتدائي ويتم توصيل في بعض المرضى الذين يعانون من الطفرات في الجين بيرفورين - وهو المكون الرئيسي للحبيبات السامة للخلايا تي وNK-الخلايا. مع متلازمات سرطان الدم الثانوية ، يمكن أيضا الكشف عن انخفاض في وظيفة الخلايا القاتلة الطبيعية ، ولكن لم يتم الكشف عن هذا الخلل في جميع المرضى ، وتقريبا لم يكتمل أبدا.

Hyperactivation من الخلايا اللمفاوية T هو العثور على إلزام في الخلية اللمفاوية اللمفاوية الابتدائي. علامات تفعيل هي زيادة تنشيط (CD25 + HLA-DR + CD69 +) الخلايا اللمفاوية التائية في الدم المحيطي، ومستويات عالية من مستقبلات للذوبان إلى IL-2 وعدد من السيتوكينات في المصل.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],