النمذجة التجريبية لالتهاب المفاصل في الحيوانات

CRN بريتزكر (1994) المعرفة نموذج تجريبي من أي مرض في الحيوانات بأنها "مجموعة متجانسة من الحيوانات التي هناك موروث، استحوذت بشكل طبيعي أو عملية بيولوجية يسببها تجريبيا، يخضع للبحث العلمي، أن واحدا أو عدة معايير مشابهة لمرض لدى البشر." نماذج هشاشة العظام الحيوانية مفيدة لدراسة تطور التغيرات الهيكلية في الأنسجة مشتركة لتحديد كيفية عوامل الخطر المختلفة التي بدء أو تسهم في ظهور هذه التغييرات، وكذلك لتقييم التدابير العلاجية المطبقة. يجب أن نتذكر أن هشاشة العظام - وهو مرض لا الأنسجة واحدة - الغضروف، وجميع الأنسجة المتضررة المشتركة، بما في ذلك العظام، والغشاء الزليلي، الغضروف المفصلي والأربطة والعضلات حول المفصل تحت الغضروف والنهايات وارد العصبية التي تقع على حد سواء داخل وخارج الكبسولة المشتركة. الدراسات الجارية من وكلاء الدوائية في النماذج الحيوانية تركز أساسا على تأثيرها على الغضروف المفصلي. في نماذج تجريبية من المستحيل تقييم أهم أعراض هشاشة العظام في البشر - ألم في المفاصل. في نفس الوقت في محاكاة لهشاشة العظام لدى الحيوانات لا يأخذ بعين الاعتبار عددا من العوامل الهامة التي تساهم في تطور وتقدم هشاشة العظام (على سبيل المثال، وضع عمودي من الجسم، وضعف العضلات حول المفصل وغيرها).

وبطبيعة الحال ، فإن النموذج الأكثر وضوحًا للمرض هو النموذج الأكثر تشابهًا مع التغيرات في هشاشة العظام البشرية. يتم تقديم نماذج أكثر إثارة للاهتمام من هشاشة العظام في الحيوانات من حيث الدراسات على فعالية DMOAD (المخدرات تعديل OA المخدرات). على الرغم من حقيقة أن عددًا من الأدوية في هذه المجموعة تمنع أو تبطئ من تقدم هشاشة العظام المستحثة تجريبيا أو تلقائية في الحيوانات ، فعند دراسة آثارها على البشر ، أثبتت جميعها أنها غير فعالة.

نماذج من هشاشة العظام في الحيوانات

آلية النمذجة	نوع من الحيوانات	عامل محفز / وكيل	مصدر
هشاشة العظام العفوية	غينيا الخنازير	العمر / زيادة الوزن	Bendele AM etal.، 1989
	الفئران STR / ORT ، STR / INS	الاستعداد الوراثي	The Gupta EP et al.، 1993 Dunham J. Etal.، 1989 Dunham J. Etal.، 1990
	الفأر الأسود C57	الاستعداد الوراثي	OkabeT.، 1989 StabescyR. Et al.، 1993 Takahama A. 1990 van der Kraan PM et al.، 1990
	الفئران	طفرة الكولاجين الثاني	GarofaloS. Etal.، 1991
	الفئران	طفرة الكولاجين التاسع	NakataK. Etal، 1993
	الكلاب	الورك خلل التنسج	SmaleG. Etal.، 1995
	قرود	الاستعداد الوراثي	Alexander CJ، 1994 Carlson CS etal.، 1994 ChateauvertJ.M. Etal.، 1990
هشاشة العظام التي يسببها كيميائيا	دجاج	Iodoacetate في / ق *	Kalbhen DA، 1987
	الأرانب	بابين في / ق	MarcelonG. وآخرون ، 1976 CoulaisY. وآخرون ، 1983 CoulaisY. وآخرون ، 1984
	غينيا الخنازير	بابين في / ق	TanakaH. Etal.، 1992
	الكلاب	Chymopapain في / س	Leipold HR etal.، 1989
	الفئران	بابين في / ق	Van der Kraan PM et al.، 1989
	الفئران	كولاجيناز في / مع	Van der Kraan PM et al.، 1989
	الفئران	TGF-R w / s	Van den Berg WB. 1995
	الأرانب	محلول كلوريد الصوديوم هايبرتونك	VasilevV. Etal .. 1992
التهابات المفاصل الجسدية (الجراحية) التحريضية الجسدية	الكلاب	تقاطع الرباط الصليبي الأمامي (أحادي الجانب)	Marshall JL etal.، 1971 Brandt KD، 1994
	الكلاب	تقاطع الرباط الصليبي الأمامي (ثنائي)	مارشال KW. تشان م. ، 1996
	الأرانب	عبور الرباط الصليبي الأمامي	Christensen SB، 1983 VignonE. Etal.، 1991
	خروف	Meniskэktomiya	Ghosh P. Etal.، 1993
	الأرانب	Meniskэktomiya	FamA.G. Etal.، 1995 Moskowitz RW، Goldberg VM، 1987
	غينيا الخنازير	Meniskэktomiya	Bendele AM، 1987
	غينيا الخنازير	Mioektomiya	ArseverC.L، BoleG.G.، 1986 LaytonM.W. Etal.، 1987 Dedrick DK etal.، 1991
	الأرانب	كدمة الرضفة	OegemaT.RJ، etal.، 1993 MazieresB. Etal.، 1990
	الأرانب	تجميد	Langenskiold A. Et al.، 1979 Videman، 1982، 1982
	الكلاب	تجميد	Howell DS etal.، 1992 Ratcliffe A. Et al.، 1994 PalmoskiM.، Brandt KD، 1981
	الكلاب	Denervation مع تقاطع لاحق للرباط الصليبي الأمامي	VilenskyJA etal.، 1994

* في / ق - داخل المفصل.

تحظى النماذج المستحثة جسديًا وكيميائيًا بهشاشة العظام بشعبية كبيرة في الوقت الحالي ، ولكنها تعكس العمليات التي تتم ملاحظتها في هشاشة العظام الثانوية عند البشر أكثر من تلك الموجودة في المفاصل غير المسبوقة. بديل لهم هي نماذج من هشاشة العظام العفوي في الرئيسيات ذات القدمين والحيوانات رباعي الأرجل.

بعض الكتاب يشككون في نمذجة التهاب المفاصل في الحيوانات بشكل عام. لذلك ، وفقا ل MEJ Billingham (1998) ، فإن استخدام نماذج لاكتشاف عقاقير تعديل osteoarthritic هو "مغامرة مكلفة".

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

نماذج من هشاشة العظام العفوية

تقريبا كل خطوط فطرية من الفئران تتطور هشاشة العظام من شدة مختلفة وتوطين. لوحظ أن أعلى نسبة هشاشة العظام وبطبيعة الحال أشد من المرض في خطوط الفئران STR / ORT وSTR / INS. بين الفئران STR / ORT ، والمرض هو أكثر شيوعا ، وهو أكثر شدة في الذكور من الإناث. يتطور الضرر الأساسي للغضروف المفصلي في الجزء الإنسي من صفيحة الظنبوب. وكان من المفترض أن ظهور تغييرات في غضروف الرضفة يسبق الاختلاط، لكن RG ايفانز وآخرون (1994) وS. كولينز وآخرون (1994) وجدت أن جميع الفئران من هذا الضرر خط الغضروف وضعت لمدة 11 شهرا، ولكن لم يتم الكشف على جميع النزوح الرضفة . ووجدت نفس المؤلفين أن التغيرات في الغضروف المفصلي في الفئران خطوط STR / ORT غالبا ما يسبقه-خلية غضروفية عظمية خلية حؤول الأوتار والأربطة حول المفاصل في الركبة المتضررة، مما يدل على أولوية هذه التغييرات في التسبب في هشاشة العظام في هذا النموذج. ومن الممكن أن تكلس الأساسي من الأربطة والأوتار يتغير الضغط الميكانيكي على هياكل داخل المفصل وإجراء مزيد من التغييرات في الغضروف المفصلي تعكس محاولة للحفاظ على الحمل الطبيعي في المفصل. وعلى النقيض من النماذج باستخدام خنازير غينيا وقرود المكاك، التي تسبق التغيرات في العظم تحت الغضروف في الفئران خطوط STR / ORT وSTR / INS يبدو التصلب تحت الغضروف في وقت لاحق تآكل الغضاريف.

ميزة هذا النموذج من هشاشة العظام هو حجم صغير من الحيوانات ، الأمر الذي يتطلب الحد الأدنى من الإنفاق من عامل الأدوية اختبار. ومع ذلك ، فإن حجم العيب أيضا ، حيث أن تحليل الغضروف البيوكيميائي ، وعلم الغدد الصماء يصعب في الفئران.

بحث А.М. Bendele، JE Hulman (1988)، A.M. بندل وزملاؤه (1989)، وكذلك SCR Meacock وآخرون (1990)، مخصصة لدراسة التاريخ الطبيعي لالتهاب المفاصل التلقائي في خنازير غينيا، كثفت الفائدة في هذا النموذج المرض. منذ سن 13 شهرا ، جميع ذكور الخنازير الغينية من خط دانكن هورتلي تعاني من تدهور الغضروف المفصلي. تغييرات مماثلة في الإناث تظهر إلى حد ما في وقت لاحق وذات طابع أكثر اعتدالا. في عمر سنة واحدة ، لوحظ فقدان كامل للغضروف المفصلي في اللقمة الإنسية لعظم الفخذ ولوح الظنبوب. الزيادة في وزن الجسم من الخنازير البحرية Dunkin Hurtley يفاقم مسار المرض ، وانخفاض في وزن الجسم يصل إلى 900 غرام وأقل يحسن مسار هشاشة العظام. في عمر 8 أسابيع ، لوحظت بالفعل تغييرات في العظم تحت الغضروفي في هذا النموذج ، أي هذا الأخير يسبق تلف الغضروف. التغييرات في الأربطة الصليبية لمفاصل الركبة يمكن أن تسرع من إعادة تشكيل أنسجة العظام.

يتطور التهاب المفاصل العفوي في قرود الريسوس وسندوم. وهناك ميزة مهمة جدا من الرئيسيات على الحيوانات الأخرى المستخدمة لإنشاء نموذج تجريبي من هشاشة العظام هو biped. يتطور المرض لدى الأفراد في منتصف العمر. النتائج النسيجية الأولية هي سماكة العظم تحت الغضروف ، تليها تجزئة الغضروف المفصلي في لوحة الإنسي للعظم bollylebic. في وقت لاحق ، وتشارك لوحة الجانبية في هذه العملية. من الجدير بالذكر أن تنكس الغضروف المفصلي يبدأ في التطور فقط بعد أن يصل سمك العظم تحت الغضروف إلى 400 ميكرومتر. تحدث الزيادة في انتشار وشدة التهاب المفاصل في قرود المكاك مع التقدم في العمر ، ولكن هذه المعلمات لا تتأثر بالجنس ووزن الجسم. حتى الآن ، لم يتم استخدام نماذج من هشاشة العظام في الرئيسيات لدراسة فعالية DMOADs.

نماذج من الفصال العظمي المستحث جسديا (جراحيا)

وتستخدم نماذج من هشاشة العظام ، على أساس مفصل جراحي المفاصل من مفاصل الركبة ، وتغيير الضغط الميكانيكي عليها ، في الغالب في الكلاب والأرانب. النموذج الأكثر استخداما هو تقاطع الرباط الصليبي في الكلاب. عند إنشاء نموذج جراحي الأرانب هشاشة العظام باستخدام عملية من قبل التقاطع مع استئصال الرباط الصليبي والرباط الجانبي الأنسي أو بدون، واستئصال الهلالة الجزئي أو الكلي، هلالة المسيل للدموع الجراحية. تصف خنازير غينيا النماذج الجراحية للالتهاب المفصلي العظمي ، التي تم إنشاؤها عن طريق عبور الأربطة الصليبية والصلبية ، استئصال المذنبات الجزئي. تؤدي عملية استئصال جذر الخنازير الجزئي في خنازير غينيا إلى تكوين النابتات لمدة أسبوعين وتفسخ شديد في الغضروف المفصلي لمدة 6 أسابيع.

حتى وقت قريب نموذجا هشاشة العظام في الكلاب التي تنمي بعد عبور الرباط الصليبي الأمامي، متشككا في غياب تقرح الغضروف وتطور كبير في هذا المرض لوحظ في هشاشة العظام لدى البشر. وجد JL Marshall و S. - E. Olsson (1971) أن التغييرات في أنسجة مفاصل الركبة في الكلاب كانت عمليا نفس التغييرات المسجلة مباشرة بعد سنتين من العملية. ويرى المؤلفون أن العوامل الميكانيكية (مثل، تليف الكبسولة المشتركة وتشكيل العظمية) تحقيق الاستقرار المنضبط بعد جراحة مفصل الركبة ومنع المزيد من التقدم من تدمير الغضروف المفصلي. واقترح أيضا أن يعتبر هذا النموذج نموذجا للضرر وإصلاح الغضروف ، وليس نموذجا من هشاشة العظام. ومع ذلك، فإن نتائج البحوث التي أجريت من قبل KD براندت وآخرون (1991)، والذي يعد دراسة ديناميات التغيرات في أنسجة الركبة، وتزعزع تقاطع الرباط الصليبي الأمامي، دحض الافتراض المؤلفين السابقة.

SA وجد ماكديفيت وزملاؤه (1973، 1977) أنه في الأيام الأولى بعد عبور الرباط الصليبي يزيد التوليف بروتيوغليكان بواسطة غضروفية من الغضروف المفصلي. خلال 64 أسابيع بعد تحريض من عدم الاستقرار الجراحي للسمك غضروف الركبة مشترك كان أعلى من المعتاد، على الرغم من التغيرات البيوكيميائية، التمثيل الغذائي والنسيجية تتوافق فيه مع تلك الموجودة في هشاشة العظام. هذا سماكة الغضروف يرتبط بزيادة توليف البروتيوغليكان والتركيز العالي في الغضروف المفصلي. باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي (MPT)، وأظهرت ME آدمز وKD براندت (1991) أنه بعد عبور الرباط الصليبي تضخم غضروف يحتفظ به لمدة 36 شهرا في المستقبل هناك الفقدان التدريجي للغضاريف، وذلك بعد 45 شهرا الكثير من السطوح المفصلية خالية الغضروف. فحص الصرفي من الغضروف خلال 54 شهرا بعد الجراحة أكدت النتائج MRI. هكذا ، م. وقد أظهرت آدمز وKD براندت (1991) أن عدم الاستقرار الناجم جراحيا لمفصل الركبة في الكلاب يمكن اعتباره نموذجا للOA.

ظاهرة التصعيد الضخامي للغضروف المفصلي تتضح بشكل جيد من خلال النموذج المذكور أعلاه من هشاشة العظام في الكلاب. ومع ذلك ، من المعروف أن هذه الظاهرة لا تكمن في ذلك فقط. تم وصف فرط الغضروف المفصلي ، والذي كان تعويضيًا في الطبيعة ، لأول مرة في المرضى المصابين بهشاشة العظام EGL Bywaters (1937) ، ولاحقًا LC Johnson. كما وجدت في نماذج أخرى من هشاشة العظام - في الأرانب بعد استئصال جزئي للجزيئات (Vignon E. وآخرون ، 1983) ، في القرود الريصية ، وتضخم الغضروف يتطور بشكل عفوي.

وتركز تاريخ وصف المرضية بشكل رئيسي على "خسارة" التدريجي للغضروف، ولكن واضعي غالبا ما تتجاهل سماكة، وزيادة توليف البروتيوغليكان، والتي تتطابق مع مرحلة التماثل الساكن استقرت هشاشة العظام. خلال هذه المرحلة ، يعوض إصلاح الغضروف عن خسارته ويمكنه الحفاظ على الوصلة في حالة وظيفية لفترة طويلة. ولكن أنسجة تعويضية في كثير من الأحيان لا يمكن التعامل مع الإجهاد الميكانيكي الموكلة إليها كما هو الحال صحي الغضروف المفصلي، مما يؤدي إلى عدم القدرة على الحفاظ على طبيعي تكوين خلية غضروفية المصفوفة وتقليل توليف البروتيوغليكان. المرحلة الأخيرة من هشاشة العظام تتطور.

أدت دراسة اعتلال المفاصل لدى Sharko إلى ظهور طريقة تسارع العصبية لنمذجة التهاب المفاصل المستحث جراحيا. يتميز المفاصل شاركو بتدمير مشترك الشديد، التعبير "الفئران"، انصباب في المفصل، وعدم الاستقرار بتمزق في اربطة، وتكوين عظام جديدة والغضروف داخل المفصل. تمت مقاطعة المفهوم العام للالتسبب في شاركو المفاصل (العصبية)، وإشارات الاستشعار من proprioceptors وnociceptors الأطراف في النظام العصبي المركزي (CNS). لتسريع تطور التهاب المفاصل الناتج عن تقاطع الرباط الصليبي الأمامي في الكلاب قبل الجراحة أو الاستئصال تعمل gangliyektomiyu العصبية التعصيب المشترك، الأمر الذي يؤدي إلى ظهور تقرحات الغضروف بالفعل في الأسبوع الأول بعد الجراحة. ومن المثير للاهتمام، وتحول دياسيرين DMOAD الجديدة إلى أن تكون فعالة عند استخدامها في التقدمية ببطء (سليمة عصبيا) نماذج هشاشة العظام، ولكن مع هشاشة العظام المتسارع العصبية الدواء التجريبي غير فعال.

في الختام، تجدر الإشارة إلى أنه من المستحيل لإجراء تقييم كامل هوية نموذج تجريبي من التهاب المفاصل وهشاشة العظام في البشر، لأن المسببات المرضية من الآليات الدقيقة لهذا المرض حتى الآن لم يتم توضيحها. كما ذكرنا سابقا ، فإن المهمة الرئيسية لاستخدام نماذج تجريبية من هشاشة العظام في الحيوانات هو استخدامها لتقييم فعالية الأدوية الجديدة ، لا سيما مجموعة "تعديل المرض". احتمال عدم تطابق نتائج معالجة الحيوان مع نتائج استخدام عامل دوائي تجريبي في البشر لا يمكن تحديده أيضًا. NS دوهرتي وآخرون (1998) ركزت على فروق ذات دلالة إحصائية بين أنواع الحيوانات المستخدمة في نماذج من هشاشة العظام، من حيث التنمية المختلفة من أمراض مختلفة الناقلات العصبية، والمستقبلات، والإنزيمات، مما يؤدي إلى استقراء منحازة النشاط العلاجي للأدوية الجديدة المستخدمة في الحيوانات للإنسان . مثال على ذلك هو فعالية عالية من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في نمذجة التهاب المفاصل في القوارض. وقد أدى ذلك إلى إعادة تقييم فعالية مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في البشر، التي البروستاجلاندين لا تلعب دورا أساسيا في التسبب في هذا المرض، الذي لعب في القوارض، وفعالية سريرية من المسكنات يقتصر على علاج الأعراض بدلا من تعديل المرض.

في الوقت نفسه ، يمكن أن يؤدي التقليل من العوامل الدوائية الجديدة في دراسة فعاليتها في النماذج الحيوانية إلى فقدان العوامل العلاجية التي يحتمل أن تكون فعالة في البشر. على سبيل المثال، أملاح الذهب، بنيسيلامين، الكلوروكين، sulfasalazine و، وجود تأثير معين في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي ليست فعالة تماما في الحيوانات، والذي يستخدم لفحص العقاقير المضادة للروماتيزم.

وخلافا للاستجابة الحيوان محاكاة للمريض يعانون من هشاشة العظام وعلاج هشاشة العظام DMOAD يعتمد إلى حد كبير على كولاجيناز - وهو الانزيم الذي يعتقد أن تشارك بنشاط في التسبب في هشاشة العظام. في القوارض مع محاكاة OA غالبا ما تجد مثبطات كولاجيناز الخلالي (كولاجيناز-1 أو مصفوفة الفلزي (MMP) -1)، ولكن لا يمكن العثور على homolog من كولاجيناز-1 الإنسان في القوارض، ربما، لم يكن موجودا. وهكذا، مثبطات معينة من كولاجيناز-1 لا تظهر الكفاءة العلاجية في القوارض مع هشاشة العظام التجريبية. معظم مثبطات MMP تم إنشاؤها حتى الآن، غير انتقائية، وبالتالي تمنع كولاجيناز-3 (MMP-13) المشاركة في التسبب في هشاشة العظام التجريبي في القوارض. وعلاوة على ذلك، أظهرت دراسات سلطة المصادر الطبيعية Beeley وآخرون (1994)، أحزاب اللقاء المشترك فريج وآخرون (1994)، وأعرب عن كولاجيناز-3 في الغضروف المفصلي البشري في المرضى الذين يعانون من هشاشة العظام، ويمكن أن تلعب دورا في التسبب في المرض.

يمكن افتراض أن هؤلاء الوسطاء أو المستقبلات أو الإنزيمات يلعبون دوراً مماثلاً في التسبب في هشاشة العظام المحاكاة في حيوان معين وفي البشر. ومن الأمثلة على ذلك القدرة الكيميائي الليكوترين B4، وهو الإنسان، والماوس، ويعتبر الأرنب أن تكون هي نفسها، ولكن نشاط مضادات المادة الفعالة يختلف بين أنواع الحيوانات 1000 مرة. من أجل تجنب هذه الأخطاء في التجارب ، من الضروري إنشاء طرق تسمح بالتحري عن الديناميكا الدوائية في الجسم الحي. على سبيل المثال ، يمكن للمرء دراسة تأثير أي مواد على نشاط الإنزيمات الخارجية أو وسطاء الإنسان. وقد تم تطبيق هذه التقنية V Ganu وآخرون (1994) لتقييم نشاط مثبطات MMP من خلال تحديد قدرة أدوية تمنع الإفراج عن البروتيوغليكان من الغضروف المفصلي بعد الحقن في stromelezina الإنسان أرنب مفصل الركبة.

على الرغم من أن النتائج التي تم الحصول عليها في تجربة osteoarthritis المحاكاة قد تؤدي إلى تقييم غير صحيح لل DMOAD محتمل ، فإن نموذج osteoarthrosis في الحيوانات يلعب دورا هاما في الدراسات الأساسية. لا يمكن اتخاذ القرار النهائي بشأن فعالية العوامل الدوائية في علاج الأمراض البشرية إلا بعد المرحلة الثالثة من التجارب السريرية في البشر.