إصلاح الغضروف المفصلي وعوامل النمو في التسبب في هشاشة العظام

وبفضل تقدم التكنولوجيا الحيوية ، ولا سيما تكنولوجيا الاستنساخ ، ظهرت في الآونة الأخيرة قائمة متزايدة من عوامل النمو ، التي تلعب دورًا مهمًا ولكن ليس مفهوما تمامًا في التسبب في الإصابة بالتهاب المفاصل العظمي.

المجموعة الأولى من عوامل النمو ، والتي سيتم مناقشتها أدناه ، هي IGF. هم في كميات كبيرة موجودة في مصل الدم ، ولها عدد من الخصائص المشتركة مع الأنسولين. IGF-2 أكثر تميزًا لمرحلة النمو الجنينية ، في حين أن IGF-1 هو ممثل المجموعة السائد لدى شخص بالغ. يعمل كل من ممثلي هذه المجموعة عن طريق ملزمة لمستقبلات IGF I. إذا ظلت وظيفة IGF-2 غير معروفة ، فإن قيمة IGF-1 محددة بالفعل - فهي قادرة على تحفيز توليف البروتينات بواسطة الخلايا الغضروفية وتمنع بشكل كبير عمليات تقويضية في الغضروف المفصلي. IGF-1 هو المنبّه الرئيسي لتخليق بروتيوجليكان بواسطة غضروفية ، موجودة في مصل و السائل الزليلي. IGF-1 هو عامل مهم في زراعة الخلايا الغضروفية في النماذج التجريبية للنماذج في المختبر من مرض كوليرا الدم . من المقترح أن يدخل IGF-1 السائل الزليلي من بلازما الدم. بالإضافة إلى ذلك ، تنتج الخلايا الغضروفية العادية كلا العاملين - يتم العثور على التعبير عن IGF-1 و IGF-2 في الغشاء الزليلي وغضروف المرضى المصابين بهشاشة العظام. في الغضروف الطبيعي ، لا يمتلك IGF-1 خواص تجميليه ، ولكنه يمكن أن يحفز تكاثر الخلايا في المصفوفة التالفة ، مما يشير إلى المشاركة في عمليات التعويض.

المواد النشطة بيولوجيا التي تحفز الجبر وتخفف من تدهور الغضروف المفصلي

• الأنسولين
• جاما انترفيرون
• هرمون النمو ، الاندروجين
• Somatomedins (IPF-1 and -2)
• TGF-beta (عامل نمو الأنسجة)
• عامل النمو المشتقة من الصفائح الدموية
• عامل النمو الرئيسي للخلايا الليفية
• EFR
• ايل - 1 مستقبلات مضادة
• TNF-a-proteins
• مثبطات الأنسجة من metalloproteases
• ₂ -makrogloʙulin
• منظمة العفو الدولية-انتيتريبسين
• البراغيث، makroglobulin
• WG-antichymotrypsin

يتم التحكم في تصرفات IGF-1 و IGF-2 بواسطة بروتينات ربط IGF (IGF-SB) ، والتي يتم إنتاجها أيضًا بواسطة الخلايا الغضروفية. IGF-سا قد تكون بمثابة الناقل، وتمتلك أيضا النشاط حجب IGF معزولة من الغضروف المفصلي من خلايا المرضى sosteoartrozom إنتاج كميات زائدة من IGF-سا، مشيرا إلى أن منع هذه الآثار من IGF. أظهرت J. مارتل-بلاتير وآخرون (1998) أنه على الرغم من التوليف IGF-1 في الغضروف في زيادة هشاشة العظام غضروفية قليلا الرد على IGF-1 التحفيز. اتضح أن هذه الظاهرة مرتبطة (جزئيا على الأقل) مع زيادة في مستوى IGF-SB. لدى IGF-SB تقارب عالٍ مع IGF وهو منتج حيوي مهم لنشاطه. حتى الآن ، تم دراسة سبعة أنواع من IGF-SB ، وتلعب اضطرابات IGF-SB-4 و IGF-SB-4 دورا هاما في هشاشة العظام.

وهناك فئة أخرى من عوامل النمو التي تظهر تأثيرات مختلفة على غضروفية تتضمن عامل نمو مشتق من الصفيحات (PDGF) ، و FGF و TGF-beta. يتم إنتاج هذه العوامل ليس فقط من قبل الخلايا الغضروفية ، ولكن أيضا عن طريق التهاب الغشاء المفعلة. يحتوي FGF على كل من خصائص الابتنائية وتقويضية اعتمادا على تركيز وحالة الغضروف المفصلي. تشارك PDGF في الحفاظ على توازن VKM للغضروف المفصلي ، وليس لها خصائص ميتوجينية واضحة. بالنسبة لعامل النمو هذا ، فإن القدرة على تعزيز توليف البروتينات وتقليل تدهورها معروفة.

TGF-beta له أهمية خاصة من حيث دراسة دوره في التسبب في هشاشة العظام. وهو عضو في فصيلة TGF كبيرة ، وله خصائص وظيفية وإشارية مشتركة مع عوامل نمو اكتشفت حديثا من BMP (بروتينات مورفوجينيتيك العظام).

عامل TGF-beta-pleiotropic: من جهة ، لديه خصائص مناعة ، من ناحية أخرى - إنه عامل كيمائي ومحفز قوي لانتشار الخلايا الليفية. إن الخصائص الفريدة لـ TGF-beta هي القدرة على منع إطلاق الإنزيمات من خلايا مختلفة وزيادة كبيرة في إنتاج مثبطات الإنزيم (على سبيل المثال ، TIMP). يعتبر TGF-beta منظمًا مهمًا لتلف الأنسجة بسبب الالتهاب. لذا ، في نسيج الغضروف المفصلي ، يحفز TGF-beta بشكل كبير إنتاج المصفوفة بواسطة الخلايا الغضروفية ، خاصة بعد التعرض المسبق لهذا العامل. الغضروف العادي غير حساس لـ TGF-beta. في المرضى الذين يعانون من الزراعة العضوية ، TGF-P يحفز إنتاج aggrecan و proteoglycans صغير في الغضروف المفصلي.

يتم إنتاج TGF-beta بواسطة العديد من الخلايا ، ولا سيما الخلايا الغضروفية. يتم تحريره في شكل كامن يرتبط بروتين خاص يسمى "البروتين المرتبط بالكمون" (BAL). يتم التفريق مع هذا البروتين عن طريق البروتياز ، والتي يتم إنتاجها بكميات كبيرة في الأنسجة الملتهبة. وبصرف النظر عن TGF-beta ، الذي يتم إنتاجه بواسطة الخلايا النشطة ، فإن الشكل الكامن لهذا العامل هو عنصر مهم في تفاعل TGF-beta في الأنسجة بعد الضرر المحلي. يتم تضمين TGF-beta في كمية كبيرة في السائل الزليلي ، الغشاء الزليلي والغضروف في المفصل المصاب بهشاشة العظام. في مناطق النسيج المتضرر حيث يوجد ارتشاح التهابي ، يتم الكشف عن coexpression من TNF و IL-1 ، في حين أنه في المناطق ذات الظاهرة التليف فقط يتم الكشف عن التعبير عن TGF-beta.

حاضنة ثقافة الغضروفية التي تم الحصول عليها من المرضى الذين يعانون من هشاشة العظام مع TGF-beta يسبب زيادة كبيرة في تركيب البروتينات من قبل هذه الخلايا. تحفيز TGF-beta من غضروفية طبيعية يسبب زيادة في توليف بروتيوجليكان فقط بعد عدة أيام من الحضانة. ربما يكون هذا الوقت ضروريًا لتغيير النمط الظاهري للخلايا تحت تأثير TGF-beta (على سبيل المثال ، لتغيير ما يسمى تجزئة البروتينات بروتوجليكانز: يتم توطين بروتيوجليكان المنشأ حديثًا فقط حول الخلايا الغضروفية).

من المعروف أن تنشيط تخليق عوامل النمو ، على وجه الخصوص ، TGF-beta ، هو حلقة مهمة في التسبب في تليف الكلى والكبد ، وتكوين الندبة أثناء التئام الجروح. تؤدي زيادة الحمل على الخلايا الغضروفية في المختبر إلى زيادة الإنتاج في TGF-beta ، في حين يمكن تقليل تراكب البروتينات بعد تجميد الأطراف بواسطة TGF-beta. يقوم TGF-beta بتحفيز تكوين النابتات في المنطقة الهامشية للمفاصل كآلية للتكيف مع التغيرات في الحمل. IL-1 ، يسبب عملية التهابات معتدلة في synovia ردا على تلف المفاصل ، ويعزز تشكيل chondrocytes مع النمط الظاهري المعدل ، والتي تنتج كمية زائدة.

أدى تكرار الحقن المحلي المؤتلف TGF بيتا في تركيزات عالية لتطوير هشاشة العظام في الفئران خط C57B1 - تشكيل العظمية، الذي هو سمة من هشاشة العظام البشرية، وخسائر كبيرة في البروتيوغليكان في منطقة "الحدود مائج".

لفهم الزائدة كما هو معروف لتغيير الغضروف TGF-بيتا، وتجدر الإشارة إلى أن التعرض للTGF-P يؤدي الى النمط الظاهري مميزة للتغيير خلية غضروفية فرعية البروتيوغليكان توليفها وانتهاك التكامل الطبيعي لمكونات ECM. وIGF-1 و TGF بيتا يحفز تخليق البروتيوغليكان التي كتبها غضروفية مثقف في الجينات، ولكن هذا الأخير يدفع أيضا ما يسمى البروتيوغليكان التقسيم. وعلاوة على ذلك، فقد وجد أن TGF بيتا يعزز كولاجيناز-3 (MMP-13) في غضروفية تنشيط أن يحيد عن المفهوم العام للTGF بيتا كعامل أن يقلل العكس الافراج عن البروتياز المدمرة. على الرغم من أنه من غير المعروف ما إذا كان تركيب TGF-beta -duced الناجمة عن MMP-13 متورط في التسبب في OA. TGF بيتا ليست فقط يحفز تخليق بروتيوغليكان، ولكن تسهم أيضا إلى ترسبها في الأربطة والأوتار، وزيادة صلابة والحد من نطاق الحركة في المفاصل.

CIP هم أعضاء من فصيلة TGF-beta. بعض منها (CML-2 ، CML-7 و CMS-9) لها خاصية تحفيز تخليق بروتيوغليكان بواسطة غضروفية. أداء CMPs آثارها من خلال الربط لمستقبلات محددة على سطح الخلية. مسارات التأشير TGF-beta و CMS مختلفة بعض الشيء. مثل TGF-beta ، تنتقل الإشارة الصادرة عن الـ CMP من خلال معقد مستقبلات I و II من نوع سيرين / ثريونين كيناز. في هذا المركب ، يتم استقبال مستقبل النوع الثاني من فوسفوريل وينشط مستقبل النوع الأول ، الذي ينقل الإشارة إلى جزيئات إشارة تدعى Smad. بعد تلقي إشارة Smad ، يتم فسفوريليد بسرعة. من المعروف الآن أن Smad-1 و -5 و -8 يتم فسفرة في مسار إشارة CMP ، و Smd-2 و Smad-3 في مسار إشارة TGF-beta. ثم يرتبط اسم Smad بـ Smad-4 ، وهو أمر شائع في مسارات الإشارة لجميع ممثلي فصيلة TGF-beta الفائقة. تشرح هذه الحقيقة وجود وظائف عبرية في أعضاء فصيلة TGF-beta الفائقة ، وكذلك ظاهرة التبادل المتبادل لمسارات إشارات TGF-beta و CMS عن طريق التنافس على المكونات الشائعة. منذ وقت ليس ببعيد ، تم التعرف على فئة أخرى من بروتينات Smad ، والتي يمثلها Smad-6 و -7. تعمل هذه الجزيئات كمنظم لمسارات إشارات TGF-beta و CML.

على الرغم من أن تأثير تحفيز على اللجنة لفترة طويلة، وتركيب البروتيوغليكان، ومن المعروف عن دورها في تنظيم وظيفة الغضروف المفصلي لا يزال مثيرا للجدل بسبب قدرة معروفة للحث فقد التمايز للخلايا مؤتمر العمل الدولي تحفيز تشكيل تكلس العظام و. وقد أظهرت M. Enomoto-ايواموتو وزملاء العمل (1998) أن هناك حاجة إلى التفاعل مع ILC ILC من نوع II مستقبلات للحفاظ على النمط الظاهري متباينة من غضروفية والسيطرة على انتشارها وتضخم. وفقا ل LZ Sailor والمؤلفين المشاركين (1996) ، يدعم CmP-2 النمط الظاهري ل chondrocytes في الثقافة لمدة 4 أسابيع دون التسبب في تضخمها. KMP-7 (مماثلة لالبروتين 1 عظمي المنشأ) يدعم طويلة ناضجة النمط الظاهري خلية غضروفية من غضروف مثقف في الجينات.

أدى إدخال KMP-2 و -9 في مفاصل الركبة للفئران إلى زيادة تخليق البروتينات بنسبة 300٪ ، وأكثر بكثير من TGF-beta. ومع ذلك ، تبين أن تأثير التحفيز مؤقت ، وبعد بضعة أيام عاد مستوى التوليف إلى المستوى الأصلي. تسبب TGF-beta تحفيزًا أطول للتوليف البروتوجليكان ، والذي ربما يرجع إلى التكون التلقائي لـ TGF-beta وتوعية الخلايا الغضروفية لهذا العامل.

TGF بيتا مسؤولة عن hondrofitov التشكيلة التي يمكن اعتبارها آثار غير مرغوب فيها من عملها، KMP-2 يشجع أيضا hondrofitov تشكيل، ولكن في آخر جزء حافة المفصل (لا سيما في لوحة النمو).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

الغضروف البروتينات مورفوجينيتيك

الغضروف البروتينات مورفوجينيتيك (XMP-1 و -2) هي أيضا ممثل آخر من TGF-beta فائق ، اللازمة لتشكيل الأنسجة الغضروفية خلال تطوير الأطراف. يتسبب تحول جينة HMP-1 في حدوث غضروفي خلقي. ربما ، لدى الـ KMP صورة أكثر انتقائية ، موجهة نحو الغضروف. على الرغم من حقيقة أن TGF-beta و CML قادرة على تحفيز الخلايا الغضروفية ، إلا أنهما يمكنهما العمل على العديد من الخلايا الأخرى ، لذا يمكن أن يصاحب استخدامها لإصلاح الغضروف آثار جانبية. تم العثور على كلا النوعين من CMPs في غضروف المفاصل صحية تتأثر هشاشة العظام ، أنها تسهم في إصلاح ECM من الغضروف المفصلي بعد تدهور الأنزيمية ، ودعم النمط الظاهري العادي.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

التآزر من عوامل النمو

أحد عوامل النمو قادر على حث نفسه ، بالإضافة إلى عوامل النمو الأخرى ، يتم التحكم في هذا التفاعل بدقة. على سبيل المثال ، FGF جنبا إلى جنب مع عوامل النمو الأخرى يوفر إصلاح أكثر فعالية من الغضروف المفصلي بعد خلل صدمة. IGF-1 جنبا إلى جنب مع TGF-beta يحفز بشكل كبير النمط الظاهري من chondrocytes عندما يتم تربيتها في المختبر. وقد ثبت أن TGF-beta يتداخل مع إنتاج IGF-1 و IGF-SB ، وكذلك يفسد مستقبل IGF-1 ، ويحفز ربط IGF-1. في غضروف الفئران سليمة ، لوحظ تآزر IGF-1 مع العديد من عوامل النمو. ومع ذلك ، لا يمكن تسوية التفاعل الخفيف ل chondrocytes في IGF-1 باستخدام عوامل النمو الأخرى.

تفاعل السيتوكينات المنشطة والمدمرة

تُظهِر عوامل النمو تفاعلًا معقدًا مع IL-1. على سبيل المثال ، يزيد التعرض المسبق للغضروفية في FRF من إطلاق البروتياز بعد التعرض لـ IL-1 ؛ ربما ، وهذا يرجع إلى زيادة في التعبير عن مستقبلات IL-1. PDGF يحفز الافراج IL-1-تعتمد البروتياز، لكنه يقلل IL-1 تثبيط بوساطة من التوليف بروتيوغليكان. هذا قد يعني أن بعض عوامل النمو يمكن أن تحفز في وقت واحد عملية إصلاح الغضروف وتسهم في تدميره. عوامل النمو الأخرى مثل IGF-1 و TGF-P، يحفز تخليق مصفوفة المفصلية وتمنع IL-1 تدهور بوساطة من الغضروف المفصلي، أي يرتبط نشاطهم فقط مع إصلاح الأنسجة. مثل هذا التفاعل لا يعتمد على التعرض المسبق ل chondrocytes IL-1. ومن المثير للاهتمام، حركية IL-1 و TGF بيتا قد تكون تأثيرات مختلفة: يتم تقليل قدرة TGF بيتا لمنع تدهور الغضروف المفصلي لبطء العمل المتمثلة في TIMP مرنا. من ناحية أخرى ، هناك زيادة في مستوى hNOC و N0 في غياب TGF-beta. ونظرا لتأثير تعتمد على NO القمعية من IL-1 على التوليف بروتيوغليكان بواسطة غضروفية، ونحن يمكن أن يفسر لماذا نلاحظ المقاومة أقوى بكثير لTGF بيتا تثبيط IL-1-تعتمد من proteglikanov التوليف مقارنة مع تدمير البروتيوغليكان في الجسم الحي.

في دراسة أجريت على الفئران التي حقنت داخل articularly IL-1، وقد أظهرت عوامل النمو التي TGF بيتا يعادي بشكل كبير IL-1 تثبيط بوساطة من التوليف بروتيوغليكان من الغضروف المفصلي، في حين ILC-2 غير قادر على مثل هذا المضاد: تنشيطية كامل إمكاناتها تثبيط IL-1 حتى في ظل وجود تركيز عال من CMP-2. من الجدير بالذكر أنه في غياب IL-1 ، حفز CML-2 تركيب بروتيوجليكانز أكثر بكثير من TGF-beta).

أيضا تأثير على تركيب البروتيوغليكان، TGF بيتا أيضا تؤثر تأثيرا كبيرا على انخفاض بفعل-IL-1 في محتوى البروتيوغليكان في الغضروف. ربما ، اعتمادا على التركيز النسبي ل IL-1 و TGF-beta ، فإن محتوى بروتيوجليكان يتناقص أو يزيد. ومن المثير للاهتمام، لوحظت المقاومة المذكورة أعلاه إلى IL-1 و TGF بيتا في سماكة الغضروف، ولكن لا يوجد مثل هذه الآثار بالقرب من حواف hondrofitov السطوح المفصلية. Hondrofitov التعليم الناجمة عن TGF (3، الأمر الذي يؤثر على الخلايا المولدة للغضروف في السمحاق، مما تسبب في تطوير chondroblasts وترسب البروتيوغليكان. على ما يبدو، etihondroblasty يست حساسة لIL-1.

HL Glansbeek وآخرون (1998) درس قدرة TGF-بيتا 2 و ILC مواجهة تثبيط تخليق البروتيوغليكان في المفاصل من الفئران التهاب المفاصل zimozanindutsirovannym (أي "نقية" نموذج للالتهاب التي يسببها IL-1). الإدارة داخل المفصل من TGF بيتا تصدى بشكل ملحوظ تثبيط تخليق بروتيوغليكان الناجم عن الالتهاب، في حين كان ILC-2 مواجهة عاجزة تقريبا هذه العملية 1-تعتمد على IL. تكرار الحقن من TGF-P في الركبة من حيوانات التجارب حفز بشكل كبير التوليف بروتيوغليكان بواسطة غضروفية، ساهمت في الحفاظ على البروتيوغليكان الغضاريف الموجودة التهاب الضموري، ولكن لا تمنع العملية الالتهابية.

عند دراسة proteoglikansinteziruyuschey وظيفة خلية غضروفية باستخدام نماذج تجريبية من هشاشة العظام في الحيوانات لاحظت دائما مستويات مرتفعة وتحفيز تخليق البروتيوغليكان في المراحل المبكرة من OAB على عكس النماذج التهابات التي لوحظ تثبيط كبير من التوليف (IL-1 -zavisimyyprotsess). زيادة النشاط من العوامل المنشطة، بما في ذلك عوامل النمو، لوحظ في التهاب المفاصل، ويزيل عمل السيتوكينات القامع مثل IL-1. من بين عوامل النمو ، والأكثر أهمية هو TGF-beta. من غير المرجح أن يلعب CIC-2 دورًا مهمًا في هذه العملية. وعلى الرغم من IGF-1 غير قادرة على تحفيز توليف بروتيوغليكان في المختبر، في ظروف في الجسم الحي هو خاصية لم يلاحظ مع التطبيق المحلي من IGF-1. ربما يرجع ذلك إلى حقيقة أن المستوى الداخلي لعامل النمو هذا هو الأمثل. في مراحل لاحقة من أعراض هشاشة العظام تظهر تثبيط تخليق بروتيوغليكان، وربما يرجع ذلك إلى تأثير مهيمن من IL-1 وفشل عوامل النمو مواجهة ذلك بسبب انخفاض النشاط.

وأظهر تحليل للتعبير عن عوامل النمو في الفئران خط STR / ORT مع التهاب المفاصل التلقائي مستويات مرنا زيادة TGF-P وIL-1 في الغضروف المصاب. وتجدر الإشارة إلى أن تفعيل TGF-beta من النموذج الكامن هو عنصر مهم في إصلاح الأنسجة. إن فهم دور TGF-beta يعقد نتائج دراسة التعبير عن مستقبلات النمط الثاني لـ TGF-beta في الأرانب في خط ACL. على الفور بعد تحريض هشاشة العظام ، تم الكشف عن مستوى منخفض من هذه المستقبلات ، مما يدل على وجود وظيفة إشارة كافية من TGF-beta. ومن المثير للاهتمام، والكشف عن نقص مستقبلات بيتا TGF-11 من نوع الفئران spontannogoosteoartroza علامات، مما يدل أيضا على الدور الهام للإشارات ظيفة TGF بيتا في تدهور إصلاح الغضروف والتنمية هشاشة العظام.

المطلق محتوى عوامل النمو في مفاصل المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي أو التهاب المفاصل قد يكون مؤشرا على دور محتمل في التسبب في هذه الأمراض. ومع ذلك، على الرغم من أن المفاصل في هشاشة العظام والتهاب المفاصل الروماتويدي لديها نسبة عالية من عوامل النمو، وطبيعة التدهور وإصلاح في كل من أمراض مختلفة تماما. قد يكون هناك البعض عوامل مجهولة حتى الان تلعب دورا رئيسيا في التسبب في هذه الأمراض، أو جوانب أخرى من ظواهر يتم تحديد لتدهور وإصلاح في أنسجة المفاصل (على سبيل المثال، والتعبير عن مستقبلات معينة على غضروفية السطح، مستقبلات للذوبان والبروتينات ملزمة، أو عدم التوازن التي تجري دراستها العوامل الابتنائية والمدمرة).