إنتاج الصفراء

يفرز الكبد حوالي 500-600 مل من الصفراء في اليوم. الصفراء izoosmotichna البلازما ويتكون أساسا من الماء، والشوارد، وأملاح الصفراء، وفوسفورية (الليسيثين في المقام الأول)، والكولسترول، البيليروبين وغيرها من المكونات الذاتية أو الخارجية، مثل البروتينات التي تنظم وظيفة الجهاز الهضمي، والمخدرات، أو مستقلباتها. البيليروبين هو نتاج تحلل مكونات الهيم عند تدمير الهيموجلوبين. تشكيل أملاح الصفراء، والأحماض الصفراوية، والمعروف أن يسبب إفراز عناصر أخرى من الصفراء، في الصوديوم والماء معين. وتشمل مهام أملاح الصفراء إفراز المواد السامة (مثل، البيليروبين، الأيضية للأدوية) الإذابة من الدهون والفيتامينات التي تذوب في الدهون في الأمعاء، مما يسهل من امتصاص وتفعيل ناضح التطهير.

لتوليف وإفراز الصفراء ، تكون آليات النقل النشط ضرورية ، بالإضافة إلى عمليات مثل الإلتقام الخلوي والانتشار السلبي. يتشكل الصفراء في الأنابيب بين خلايا الكبد المجاورة. إفراز الأحماض الصفراوية في الأنابيب هي مرحلة تكوين الصفراء ، مما يحد من معدلها. يحدث الاستغراق والامتصاص أيضا في القنوات الصفراوية.

في الكبد ، يدخل الصفراء من نظام جمع داخل الكبد القناة الدانية أو العامة ، الكبدية. ما يقرب من 50 ٪ من الصفراء تفرز خارج المدخول الغذائي من القناة الكبدية المشتركة يدخل المرارة عبر القناة الكيسية. يتم إرسال 50 ٪ المتبقية مباشرة إلى القناة الصفراوية المشتركة ، التي شكلتها الانصهار من القنوات الكبدية والكيسية المشتركة. خارج الوجبة ، يأتي جزء صغير من العصارة مباشرة من الكبد. تمتص المرارة ما يصل إلى 90 ٪ من الماء من الصفراء ، وتركز عليه وتراكمه.

تأتي الصفراء من المرارة إلى القناة الصفراوية المشتركة. يتم توصيل القناة الصفراوية المشتركة بين القناة البنكرياسية، وتشكيل حليمة فاتر، والذي يفتح في الاثني عشر. قبل توصيل القناة البنكرياسية مع القناة الصفراوية المشتركة التناقص التدريجي في قطر إلى <0.6 سم المصرة من أودي يحيط والبنكرياس والصفراء المشتركة القنوات؛ بالإضافة إلى ذلك ، كل قناة لها العضلة العاصرة الخاصة بها. لا تتدفق الصفراء ، كقاعدة عامة ، إلى قناة البنكرياس. هذه المصرات شديدة الحساسية للholitsistokininu والهرمونات القناة الهضمية الأخرى (على سبيل المثال، غاسترين تفعيل الببتيد)، فضلا عن تغييرات في لهجة كوليني (على سبيل المثال، عندما تتعرض لمضادات الكولين).

في القياسية المثانة وجبة المرارة يبدأ في عقد واسترخاء العضلة العاصرة من القناة الصفراوية في إطار العمل من الهرمونات التي يفرزها الأمعاء وتحفيز الكوليني تعزز حوالي 75٪ من محتويات المرارة إلى الاثني عشر. والعكس صحيح ، فعندما يصوم ، ترتفع نغمة المصرات التي تساعد على ملء المرارة. يتم امتصاص الأملاح الصفراوية بشكل سيئ مع الانتشار السلبي في الجزء القريب من الأمعاء الدقيقة. تصل معظم الأحماض الصفراوية إلى الدقاق القاصي ، حيث يتم امتصاص 90٪ بنشاط في المسار الوريدي البابي. مرة واحدة في الكبد ، يتم استخراج الأحماض الصفراوية بشكل فعال وتعديلها بسرعة (على سبيل المثال ، ملزمة الأحماض الحرة) ويخرج مرة أخرى إلى الصفراء. يتم تداول الأملاح الصفراوية على طول الدورة المعوية 10-12 مرات في اليوم.

[1], [2], [3], [4], [5]

تشريح القناة الصفراوية

يتم إفراز أملاح الأحماض الصفراوية ، والبيليروبين المترافق ، والكولسترول ، والدهون الفوسفاتية ، والبروتينات ، والإلكتروليت ، والماء بواسطة خلايا الكبد إلى القنوات الصفراوية. يتضمن جهاز الإفراز الصفراوي بروتينات نقل للغشاء الأنبوبي والعضيات داخل الخلايا وهياكل الهيكل الخلوي. تفرز الاتصالات الكثيفة بين الخلايا الكبدية تجويف النبيبات من الجهاز الدوري للكبد.

غشاء أنبوبي يحتوي على البروتينات الناقلة للأحماض الصفراء، البيليروبين، الكاتيونات والأنيونات. Microvilli زيادة مساحتها. ويمثل Organelles بواسطة جهاز Golgi واللايسوزومات. مع حويصلات قامت بروتينات النقل (على سبيل المثال، ايغا) من جيبية لغشاء أنبوبي، توليفها في المركبات تسليم خلية للبروتينات والكوليسترول والدهون الفوسفاتية والأحماض الصفراوية ربما من microsomes ل لالقنيوية الغشاء.

السيتوبلازم للخلية الكبدية حول النبيب في هياكل الهيكل الخلوي: ميكروتثبولات ، ميكروفيلامينت ، خيوط وسيطة.

تتشكل الأنابيب الدقيقة عن طريق البلمرة من تويولين وتشكل شبكة داخل الخلية، وخاصة بالقرب من غشاء basolateral من جهاز جولجي والمشاركة في نقل حويصلة بوساطة مستقبلات سواء الدهون، وإفراز، وتحت ظروف معينة - والأحماض الصفراوية. يتم تثبيط تشكيل microtubules بواسطة الكولشيسين.

في بناء ميكروفيللمينت تشارك تتفاعل البلمرة (F) و actin (G) الحرة. تحدد الميكروفيلمانات ، التي تركز حول الغشاء الأنبوبي ، انقباض وحركية النبيبات. Phalloidin ، وتعزيز البلمرة من الأكتين ، و cytochalasin B ، التي تضعفه ، وتمنع حركية الأنابيب وتسبب ركود صفراوي.

تتكون الخيوط الوسيطة من cytokeratin وتشكل شبكة بين أغشية البلازما والنواة والعضيات داخل الخلايا وغيرها من هياكل الهيكل الخلوي. يؤدي تمزق الخيوط الوسيطة إلى تعطيل عمليات النقل داخل الخلايا وإزالة تجويف النبيبات.

يؤثر الماء والكهارل على تكوين إفراز أنبوبي ، يخترق من خلال الاتصالات الضيقة بين الخلايا الكبدية بسبب التدرج التناضحي بين تجويف النبيبات ومساحات الديس (تيار متلاقي الخلايا). تعتمد سلامة الاتصالات الضيقة على وجود السطح الداخلي لغشاء البلازما لبروتين ZO-1 بوزن جزيئي قدره 225 كيلو دالتون. ويصاحب تمزق الاتصالات الضيقة دخول جزيئات أكبر مذابة في الأنابيب ، مما يؤدي إلى فقدان التدرج التناضحي وتطور ركود صفراوي. في هذه الحالة ، قد يكون هناك ارتجاع في الصفراء الأنبوبية في الجيوب الأنفية.

تتدفق الأنابيب الصفراء إلى القنوات ، وتسمى أحيانًا الأقنية الصفراوية أو القنوات في غورينغ. Ductual يقع معظمها في المناطق المدخل وتصب في القنوات الصفراوية بين الفصيصات، أولها تليها فروع الصفراوية الشريان الكبدي والوريد البابي وجدت كجزء من الثلاثيات بوابة. دمج القنوات بين الفصيصات لتشكيل القنوات الحاجز طالما أن اثنين كبدي كبير شكلت إصدار القناة من اليمين وفصوص الكبد اليسار في البوابة.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

إفراز الصفراء

يحدث تكوين الصفراء بمشاركة عدد من عمليات النقل المتقلبة. إفرازه مستقل نسبيا عن ضغط التروية. يبلغ إجمالي قوة الصفراء في البشر حوالي 600 مل / يوم. توفر الخلايا الكبدية إفراز اثنين من أجزاء الصفراء: تعتمد على الأحماض الصفراوية ("225 مل / يوم" ولا تعتمد عليها (225 مل / يوم). يتم إفراز ما تبقى من 150 مل / يوم بواسطة خلايا القناة الصفراوية.

إفراز الأملاح الصفراوية هو العامل الأكثر أهمية في تكوين الصفراء (جزء يعتمد على الأحماض الصفراوية). يتحرك الماء بعد الأملاح النشطة تناضليا من الأحماض الصفراوية. يمكن للتغيير في النشاط التناضحي تنظيم تدفق المياه إلى الصفراء. هناك علاقة واضحة بين إفراز الأملاح الصفراوية والصفراء الحالية.

إن وجود جزء الصفراء ، الذي لا يعتمد على الأحماض الصفراوية ، يثبت بإمكانية تكوين الصفراء ، التي لا تحتوي على أملاح الصفراء. وبالتالي ، فإن استمرار تيار الصفراء ممكن ، على الرغم من عدم إفراز الأملاح الصفراوية. ويرجع إفراز الماء إلى مواد قابلة للذوبان نشطة نسبيًا ، مثل الجلوتاثيون والبيكربونات.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]

الآليات الخلوية لإفراز الصفراء

الخلايا الكبدية هي خلية ظهارية إفرازية قطبية لها جدار ضمني (جيباني وجانبي) وغشاء قاعدي (أنبوبي).

تشكيل الصفراء يتضمن القبض على الأحماض الصفراوية وغيرها من الأيونات العضوية وغير العضوية، ونقلها عبر basolateral (الجيبية) الغشاء، السيتوبلازم والغشاء أنبوبي. ويرافق هذه العملية عن طريق الترشيح الاسموزي للمياه الواردة في الفضاء الكبدية وparacellular. تحديد وتوصيف وسائل النقل بروتينات أغشية الجيب وأنبوبي معقدة. صعبة للغاية هو دراسة الجهاز الإفرازي من الأنابيب، ولكن وضعت حتى الآن، وأثبتت موثوقيتها في إجراء العديد من الدراسات لإعداد خلايا الكبد مزدوجة في الثقافة لم تدم طويلا .. استنساخ بروتينات النقل يسمح لنا لتوصيف وظيفة كل منها على حدة.

تعتمد عملية تكوين المرارة على وجود بروتينات حاملة معينة في الأغشية الجانبية الأنبوبية. يؤدي دور القوة الدافعة للإفراز Na ⁺ و K ⁺ - ATPase من الغشاء الباطني الجانبي ، مما يوفر تدرجًا كيميائيًا وفرقًا محتملاً بين الخلايا الكبدية والفضاء المحيط بها. نا ⁺ ، K ⁺ - ثلاثة التبادل بين الخلايا أتباز أيون الصوديوم لمدة أيون البوتاسيوم خارج الخلية، والحفاظ على التدرج تركيز الصوديوم (عالية خارج وانخفاض في الداخل) والبوتاسيوم (منخفض خارج، داخل عالي). نتيجة لذلك ، يحتوي محتوى الخلية على شحنة سالبة (-35 فولت) مقارنة بالمجال خارج الخلوي ، مما يسهل التقاط الأيونات المشحونة إيجابيا وإفراز الأيونات السالبة الشحنة. لم يتم العثور على Na ⁺ و K ⁺ -ATPase في الغشاء الأنبوبي. يمكن أن تؤثر سيولة الأغشية على نشاط الإنزيم.

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]

التقاط على سطح غشاء جيباني

يحتوي الغشاء الجانبي الجانبي (الجيبي) على مجموعة متنوعة من أنظمة النقل لالتقاط الأنيونات العضوية ، والتي تتطابق خصوصية الركيزة بشكل جزئي. أعطيت سابقا خصائص البروتينات الحاملة على أساس دراسة الخلايا الحيوانية. لقد أتاح استنساخ بروتينات النقل البشري مؤخرًا تحسين خصائص وظيفتها. بروتين النقل لالأنيونات العضوية (أنيون العضوية البروتين نقل - OATP) هو natriynezavisimym، جزيء يحمل عدد من المركبات، بما في ذلك bromsulfalein الحامض المراري وربما البيليروبين. ويعتقد أن نقل البيليروبين إلى خلايا الكبد يتم أيضا من قبل ناقلات أخرى. ويتم القبض على الأحماض الصفراوية مترافق مع التورين (أو الجلايسين) من نقل الصوديوم / بروتين توروكولات (الصوديوم / الصفراء البروتين حمض cotransporting - NTCP).

في نقل الأيونات من خلال البروتين المحتوي على الغشاء الباطني المتضمن ، يتبادل Na ⁺ / H ⁺ وضبط الأس الهيدروجيني داخل الخلية. هذه الوظيفة تؤديها أيضا بروتين cotransport for Na ⁺ / HCO ₃ ^-. على سطح الغشاء السفلي هو أيضا التقاط الكبريتات ، الأحماض الدهنية غير المقررة ، الكاتيونات العضوية.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]

النقل بين الخلايا

يتم نقل الأحماض الصفراوية في الخلايا الكبدية بمساعدة بروتينات عصارية خلوية ، من بينها الدور الرئيسي الذي ينتمي إلى دي هيدروجيناز زاي هيدروكسيستيرويد. تعتبر الجلوتاثيون- S-ترانسفيراز والبروتينات المرتبطة بالحموض الدهنية ذات أهمية أقل. في نقل الأحماض الصفراوية ، تشارك الشبكة الإندوبلازمية وجهاز جولجي. يتم تضمين النقل الحويصلي ، على ما يبدو ، فقط مع دخول هام في خلية الأحماض الصفراوية (في تركيزات تتجاوز الفسيولوجية).

يتم نقل بروتينات المرحلة السائلة وبروابط ، مثل IgA والبروتينات الدهنية منخفضة الكثافة ، من خلال الحويصلات. وقت النقل من الجهاز الوحشي إلى الغشاء الأنبوبي حوالي 10 دقيقة. هذه الآلية مسؤولة فقط عن جزء صغير من تيار الصفراء الكلي وتعتمد على حالة الأنابيب الميكروية.

إفراز أنبوبي

غشاء أنبوبي هو الكبدية البلازما جزء غشاء متخصص يضم بروتينات النقل (أساسا ATP التي تعتمد على) المسؤولة عن نقل الجزيئات في الصفراء ضد التدرج التركيز. غشاء أنبوبي المحلية والانزيمات مثل الفوسفاتيز القلوية، GGT. Glucuronides نقل والجلوتاثيون-S-تقارن (على سبيل المثال، جلوكورونات البيليروبين) ونفذت باستخدام أنبوبي multispecific البروتين الناقل للالأنيونات العضوية (sapalicular multispecific أنيون العضوية نقل - cMOAT)، ونقل الأحماض الصفراوية - عن طريق البروتين النقل الأنبوبي للأحماض الصفراوية (حمض الصفراء قنيوي نقل - الخاطبة)، الذي يتم التحكم جزئيا إمكانات الخلايا السلبية وظيفة. الصفراء الحالية، بغض النظر عن الأحماض الصفراوية، فإنه يتم تحديد ما يبدو نقل غلو-tationa والإفراز الأنبوبي من بيكربونات، ربما بمشاركة من البروتين، وتبادل الكلور ^- / HCO ₃ ^-.

ينتمي دور مهم في نقل المواد من خلال الغشاء الأنبوبي إلى اثنين من إنزيمات عائلة P-glycoproteins. كلا الانزيمات تعتمد على اعبي التنس المحترفين. أدوية المتعددة المقاومة بروتين 1 (أدوية المتعددة المقاومة البروتين 1 - MDR1) يحمل الكاتيونات العضوية، ويؤدي أيضا إزالة الأدوية السامة للخلايا من الخلايا السرطانية، مما تسبب في مقاومتهم للعلاج الكيميائي (ومن هنا جاءت تسميته من البروتين). الركيزة الذاتية الذاتية MDR1 غير معروف. يتحمل MDR3 الدهون الفوسفاتية ويعمل بمثابة flipase ل phosphatidylcholine. وظيفة MDR3 وأهميتها بالنسبة للإفراز الدهون الفوسفاتية إلى الصفراوية وأوضحت في تجارب على الفئران التي تفتقر mdr2-P-بروتين سكري (التناظرية البشري MDR3). في حالة عدم وجود الدهون الفوسفاتية الصفراء الأحماض الصفراوية تحفز الضرر الصفراوية ظهارة ductual التهاب periductular والتليف.

يتم إخراج الماء والأيونات غير العضوية (خاصة الصوديوم) في الشعيرات الدموية الصفراوية على طول التدرج التناضحي من خلال الانتشار عبر اتصالات ضيقة وشديدة السمية.

وينظم إفراز الصفراء من قبل العديد من الهرمونات والرسائل الثانوية ، بما في ذلك cAMP والبروتين كيناز C. زيادة في تركيز الكالسيوم داخل الخلايا يثبط إفراز الصفراء. ويعزى مرور الصفراء على طول الأنابيب إلى ميكروفيلامينت ، والتي توفر الحركة والانكماش من الأنابيب.

إفراز دوالي

الخلايا الظهارية من القنوات البعيدة تنتج بيكربونات المخصب سرية الصفراوية تكوين المعدلة نفيقي (وتسمى ductular الحالية، والصفراء). في عملية إفراز الحث على الإنتاج من المخيم، وبعض البروتينات النقل الغشاء، بما في ذلك البروتين وتبادل الكلور ^- / HCO ₃ ^- و منظم عبر الغشاء تصرف في التليف الكيسي - قناة غشاء للكلور ^- ، وتعديل المخيم. يتم حفز إفراز ductular عن طريق secretin.

ومن المفترض أن حامض اورسوديوكسيكوليك يمتص بنشاط خلايا ductular تبادل لبيكربونات يتم إعادة تدويرها في الكبد ومن ثم تفرز مرة أخرى في الصفراء ( "تحويلة holegepatichesky"). ربما، وهذا ما يفسر الآثار مفرز من UDCA، يرافقه ارتفاع إفراز بيكربونات الصفراوي في تليف الكبد التجريبية.

إن الضغط في القنوات الصفراوية ، الذي يحدث فيه إفراز الصفراء ، عادة ما يصل إلى 15-25 سم من الماء. الفن. زيادة الضغط حتى 35 سم من الماء. الفن. يؤدي إلى قمع إفراز الصفراء ، وتطوير اليرقان. يمكن إيقاف إفراز البيليروبين والأحماض الصفراوية تمامًا ، بينما تصبح الصفراء عديمة اللون (صفراء بيضاء) وتشبه سائلًا مخاطيًا.

[41], [42], [43], [44], [45], [46], [47],