سرطان البروستاتا النقيلي: العلاج

بحكم التعريف ، سرطان البروستاتا المتقدم محلياً و النقيلي لا يصلح للعلاج الجذري. تاريخيا ، تم تمثيل معظم المرضى بهذا الشكل من المرض. ومع ذلك ، ومع ظهور عصر فحص PSA ، تغير الوضع إلى الأفضل ، ومع ذلك ، على الرغم من هذا ، هناك الكثير من الرجال في العالم الذين تم تشخيصهم بالمرض في مرحلة متأخرة.

وينطوي سرطان البروستاتا المتقدم محليا على انتشار خارج الكبسولة دون وجود نقائل ورم نقائل بعيدة في العقد اللمفية الإقليمية. سرطان البروستاتا النقيلي يعني النقائل في الغدد الليمفاوية ، الانبثاث العظام أو النقائل في الأنسجة الرخوة

الطريقة الرئيسية لعلاج المرضى الذين يعانون من أشكال سرطان عنق البروستات المتقدمة والمتقدمة محليًا هي العلاج الهرموني.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

العلاج الهرموني لسرطان البروستاتا

تم عرض فعالية العلاج الهرموني (الإخصاء المنطوق وإعطاء هرمون الاستروجين) في المرضى الذين يعانون من سرطان البروستاتا النقيلي لأول مرة في عام 1941.

منذ هذا الوقت ، العلاج بالهرمونات هو واحد من الطرق الرئيسية لعلاج المرضى الذين يعانون من أشكال متقدمة من سرطان البروستاتا. حاليا ، لا يقتصر استخدام العلاج بالهرمونات على مجموعة من المرضى الذين يعانون من شكل النقيلي من المرض ، واستخدامه كعلاج وحيد أو كجزء من العلاج المتعدد الوسائط هو أيضا ناقش لسرطان البروستاتا غير النقيلي

الأساس الجزيئي للتحكم الهرموني في البروستاتا

النمو ، والنشاط الوظيفي وانتشار خلايا البروستاتا ممكنة مع تحفيز الاندروجين الكافي. الاندروجين الرئيسي ، تنتشر في الدم ، التستوستيرون. عدم امتلاك الصفات أنكجنيك ، من الضروري لنمو الخلايا السرطانية.

المصدر الرئيسي للاندروجين في الخصية الذكور ، حوالي 5-10 ٪ من الأندروجينات تخليق الغدد الكظرية. أكثر من نصف هرمون التستوستيرون مرتبط بالدم مع هرمون جنسي ، حوالي 40 ٪ مع الألبومين. نشط وظيفيا. شكل غير ذي صلة من هرمون التستوستيرون هو 3 ٪ فقط.

بعد الانتشار السلبي من خلال غشاء الخلية ، يخضع التستوستيرون للتحول إلى ثنائي هيدروتستوستيرون تحت تأثير الإنزيم 5-a-reductase. على الرغم من حقيقة أن التأثيرات الفسيولوجية للهرمون تستوستيرون و dihydrotestosterone متشابهة ، إلا أن هذا الأخير لديه نشاط أكثر بـ 13 مرة. يتحقق التأثير البيولوجي لكل من المواد من خلال الارتباط بمستقبلات الاندروجين الموجودة في سيتوبلازم الخلايا. في وقت لاحق ، ينتقل مركّب المستقبل المتجانس إلى نواة الخلية ، حيث ينضم إلى مناطق المروج المحددة للجينات.

يخضع إفراز هرمون التستوستيرون للتأثير التنظيمي للمحور الغدة النخامية - الغدد التناسلية. يفرز LHRH يفرز من تحت المهاد إفراز LH و FSH في الغدة النخامية الأمامية. يهدف عمل LH إلى تحفيز إفراز التستوستيرون عن طريق خلايا Leydig الخلالية في الخصيتين.

ردود الفعل السلبية من الوطاء يتم توفيرها من قبل الاندروجين والإستروجين ، التي تشكلت من الأندروجينات نتيجة التحول الأحيائي ، التي تدور في الدم.

تنظيم التوليف الاندروجين في الغدد الكظرية يحدث من خلال "تحت المهاد (عامل الافراج عن القشرية)، الغدة النخامية (الهرمون الموجه لقشر الكظر) - الكظرية (الأندروجين)" محور آلية التغذية المرتدة. تقريبا كل الأندروجينات التي تفرزها الغدد الكظرية هي في حالة مرتبطة بالزلال ، ونشاطها الوظيفي منخفض للغاية بالمقارنة مع هرمون التستوستيرون و dihydrotestosterone. مستوى الاندروجنيات. يفرز من الغدة الكظرية ، ويبقى على نفس المستوى بعد استئصال الورم الثنائي.

اكتمال الحرمان من الاندروجين من خلايا البروستاتا من قبل موت الخلايا المبرمج (موت الخلية المبرمج).

إنشاء حصار الأندروجين

حاليا ، يتم استخدام اثنين من المبادئ الرئيسية لإنشاء حصار الأندروجين:

• قمع إفراز الاندروجين من قبل الخصيتين بسبب المخدرات أو الإخصاء الجراحي ؛
• تثبيط عمل الأندروجين المتداول في الدم على مستوى تفاعل المستقبل في خلايا البروستاتا (مضادات الأندروجينات).

وينعكس الجمع بين هذين المبدأين في مفهوم "الحصار الأندروجيني الأقصى (أو الكامل)"

[9], [10], [11], [12],

خفض تركيز التستوستيرون في الدم (الخصية)

استئصال ortiectomy الثنائي

استئصال orchiebit الثنائي في وقت قصير يؤدي إلى انخفاض في مستويات هرمون تستوستيرون أقل من 50 نانوغرام / ديسيلتر (على أساس نتائج العمليات ، ويعتبر هذا المستوى castration). بعد 24 ساعة من الإخصاء الجراحي ، يتم تخفيض تركيز التستوستيرون بنسبة 90 ٪. مع أخذ هذا في الاعتبار ، يعتبر استئصال orchie الثنائية معيار "الذهب" لإنشاء حصار الاندروجين ، يتم تقييم فعالية جميع الطرق الأخرى بالمقارنة مع هذه العملية.

ممكن لتنفيذ هذه العملية في العيادة الخارجية تحت التخدير الموضعي في واحدة من طريقتين: استئصال الخصية الكامل أو استئصال الخصية تحت المحفظة مع الحفاظ على البربخ والغلالة الغمدية ورقة الحشوية. استئصال الخصية تحت المحفظة يسمح للمرضى لتجنب التأثير النفسي السلبي لل"فارغة" كيس الصفن، ولكن من الضروري المسالك البولية الانتباه إلى إزالة الأنسجة الخصويه الداخليه تحتوي على خلايا ايديغ. مع عملية صحيحة من الناحية الفنية ، فإن نتائج استئصال orchiectomy اصطناعية و subcapsular متطابقة.

في السنوات الأخيرة ، يمكن أن نشير إلى انخفاض في انتشار الاستئصال المنطوق المرتبطة الدياتوماتية للمرض في المراحل المبكرة ، فضلا عن استخدام الطرق الدوائية من المعالجة المكافئة في كفاءة الإخصاء.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

هرمون الاستروجين

يتمتع الاستروجين بآلية عمل متعددة المكونات:

• انخفاض في إفراز LHRH بسبب آلية التغذية الراجعة:
• تعطيل الاندروجين.
• قمع مباشر من وظيفة الخلية Leydig:
• التأثير المباشر السام للخلايا على الظهارة البروستاتية (ثبت فقط في المختبر).

الاستروجين الأكثر استخدامًا هو ثنائي إيثيل ستيلبوستيرول. يقتصر استخدام هرمون الاستروجين نظرا لمستوى عال من خطر cardiotoxicity والمضاعفات الوعائية (خصائص مخثر الأيض الاستروجين) حتى بجرعة منخفضة (1 ملغ)، على الرغم من أن مقارنة مع الفعالية التشغيلية للالإخصاء.

في الوقت الحاضر ، يستند الاهتمام في العلاج الاستروجين على ثلاث وظائف.

• بالمقارنة مع ناهضات مستقبلات LHRH ، فإن هرمون الاستروجين أقل تكلفة ولا يؤدي إلى آثار جانبية خطيرة (هشاشة العظام والاضطرابات المعرفية).
• الاستروجين هي فعالة للغاية في المرضى الذين يعانون من سرطان البروستاتا الحرارية الاندروجين.
• في الوقت الحاضر ، تم اكتشاف مستقبلات جديدة لهرمون الاستروجين من طبقة بيتا. يفترض أن تكون مرتبطة بتكوين الأورام في البروستاتا.

لمنع سمية القلب والأوعية الدموية استروجين اقترحت استخدام طرق الحقن الإدارة (لتجنب تشكيل نواتج سامة نتيجة لتأثير مرور الأول من خلال الكبد)، وكذلك الأدوية القلبية. ومع ذلك ، فقد أظهرت الدراسات أن استخدام مضادات التخثر وعوامل مضادة للصفيحات لتأثيرها angioprotective لا يقلل في الواقع من خطر حدوث مضاعفات tromoembolic.

[21], [22],

مثبطات هرمون الإطلاق

منبهات، القشرية الإفراج عن مستقبلات هرمون (ال اتش ار اتش) (buserelin، غوسيريلين، ليوبرولين، triptorelmn) - النظير الاصطناعية من ال اتش ار اتش. تتكون آلية عملهم في التحفيز الأولي لمستقبلات LHRH للغدة النخامية وإطلاق LH و FSH ، مما يزيد من إنتاج التستوستيرون بواسطة خلايا Leydig. بعد 2-4 أسابيع ، تقوم آلية التغذية الراجعة بقمع تخليق الغدة النخامية LH و FSH ، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات هرمون التستوستيرون في الدم قبل الإخصاء. ومع ذلك ، فإن استخدام ناهضات مستقبلات LHRH لا يسمح بتحقيق ذلك في حوالي 10٪ من الملاحظات.

التلوي تحليل 24 دراسة كبيرة شارك بها نحو 6600 مريضا، وأظهرت أن متوسط العمر المتوقع للمرضى الذين يعانون من سرطان البروستاتا في مستقبلات ناهض الظروف حيد ال اتش ار اتش لم تختلف عن تلك التي المرضى الذين خضعوا استئصال الخصية الثنائي.

يبدأ "التفشي" الأولي لتركيز LH ، وتبعا لذلك من هرمون التستوستيرون في الدم ، بعد 3 أيام من حقن هذه الأدوية ويستمر حتى 10-20 يومًا. مثل هذا "الفاشية" يمكن أن يؤدي إلى تفاقم أعراض تهدد الحياة من المرض ، وخاصة في المرضى الذين يعانون من أشكال مشتركة. ومن يجب أن يتم سرد هذه الأعراض في آلام العظام، واحتباس البول الحاد، قصور كلوي بسبب انسداد الحالب، وضغط الحبل الشوكي، ومضاعفات شديدة للنظام القلب والأوعية الدموية seodechno الميل إلى فرط التجلط. هناك اختلافات بين ظاهرة "التفشي السريري" و "اندلاع البيوكيميائية" (زيادة في مستوى PSA). المرضى الأكثر تضررا هم المرضى الذين يعانون من كمية كبيرة من آفات الأنسجة العظمية التي هي أعراض (حوالي 4-10 ٪ من المرضى الذين يعانون من مرض المرحلة مل).

عند استخدام منبهات مستقبلات LHRH ، من الضروري وصف الأدوية المضادة للهدروجين في وقت واحد ، والتي تمنع الآثار غير المرغوب فيها لمستويات مرتفعة من هرمون التستوستيرون. يتم استخدام مضادات الأندروجين لمدة 21-28 يومًا.

بالنسبة للمرضى الذين لديهم مخاطر عالية لضغط الحبل الشوكي ، فمن الضروري استخدام الوسائل التي تؤدي إلى انخفاض سريع في مستويات هرمون التستوستيرون في الدم (الإخصاء المنطوق ، مضادات LHRH).

الافراج عن مضادات مستقبلات الهرمونات

مضادات مستقبلات ال اتش ار اتش الغرض (cetrorelix) يؤدي إلى انخفاض سريع في مستويات هرمون تستوستيرون بسبب الحصار المفروض على مستقبلات ال اتش ار اتش في الغدة النخامية: في غضون 24 ساعة بعد إعطاء تركيز LH هو الانخفاض إلى 84٪. وبالنظر إلى ذلك ، لا توجد حاجة إلى وصف الأدوية المضادة للاندروجين بسبب غياب ظاهرة "الفلاش".

فعالية وحيد مع مضادات LHRH قابلة للمقارنة مع ناهضات LHRH بالاشتراك مع مضادات الأندروجين.

إمكانية استخدام الأدوية على نطاق واسع في هذه المجموعة يعقد عددا من الحقائق. يمكن لمعظم مضادات مستقبلات LHRH أن تسبب تفاعلات أرجية خطيرة ، بما في ذلك بعد تعيين ناجح سابق. مع هذا. توصف هذه الأدوية للمرضى الذين رفضوا الإخصاء المنطوق ، والتي لا يمكن الخيارات المتبقية للعقار لعلاج الهرمونية.

يرصد الموظفون الطبيون المريض في غضون 30 دقيقة بعد إعطاء الدواء بسبب وجود مخاطر عالية من الحساسية.

مثبطات تخليق الاندروجين

عقار الكيتوكونازول عقار مضاد للفطريات عن طريق الفم يمنع تكوّن الأندروجينات عن طريق الغدد الكظرية وهرمون التستوستيرون بواسطة خلايا ليديج. يحدث التأثير بعد إعطاء الدواء بسرعة كبيرة ، وأحيانًا في غضون 4 ساعات بعد التعيين: يكون تأثير الكيتوكونازول سريعًا أيضًا قابلاً للانعكاس ، لذلك يلزم وجود نظام جرعات ثابت (400 مجم كل 8 ساعات) للحفاظ على التستوستيرون عند مستوى منخفض.

يعتبر عقار الكيتوكونازول عقارًا جيد التحمل وفعالاً ، وهو يوصف للمرضى الذين لم يكن علاج الهرمونات من الخط الأول فعّالاً.

وعلى الرغم من تأثير المزدهر، علاج طويل الأمد مع الكيتوكونازول في المرضى دون تعديل الهرموني المصاحب (التشغيلي، الإخصاء الطبي) يؤدي إلى زيادة محتوى التستوستيرون تدريجيا في الدم إلى مستويات طبيعية خلال 5 أشهر.

في الوقت الحالي ، يقتصر استخدام عقار الكيتوكونازول على مجموعة من المرضى المصابين بسرطان البروستات المقاوم للاندروجين.
الآثار الجانبية للعلاج الكيتوكونازول: التثدي ، الخمول ، الضعف العام ، ضعف الكبد ، ضعف البصر ، الغثيان.
نظرا لقمع وظيفة الغدة الكظرية ، يوصف عادة الكيتوكونازول بالاشتراك مع الهيدروكورتيزون (20 ملغ مرتين في اليوم).

علاج مضاد الأندروجين

تقوم مضادات الأندروجين بمنع المستقبلات داخل الخلايا ، التي تمتلك قدراً أعظم من الإقتران من التستوستيرون ، مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج للخلايا البروستاتية.

تصنف antandrogens المقررة عن طريق الفم إلى مجموعتين رئيسيتين:

• antandrogens وجود هيكل الستيرويد (سيبروتيرون ، medroxyprogesterone) ؛
• antiandrogens nonsteroidal (flutamide ، bicalutamide ، nilutamide).

مضادات الأندروجين الستيرويدية قد قمعية أيضا تأثير على الغدة النخامية، والذي يحدث نتيجة لانخفاض مستويات هرمون تستوستيرون، في حين أن العلاج مع المسكنة مستوى التستوستيرون المخدرات طبيعية أو مرتفعة قليلا.

[23], [24], [25], [26], [27],

مضادات الأندروجين الستيرويدية

Ciproterone هو واحد من الأدوية الأولى والأكثر شهرة في مجموعة مضادات الأندروجين مع تأثير مباشر على مستقبلات الاندروجين ، والذي يقلل أيضا من تركيز التستوستيرون في الدم بسبب الكبت المركزي (خصائص بروجيستجينيتيك). يتم أخذ سيبروتيرون عن طريق الفم ، والجرعة الموصى بها هي -100 ملغ 2-3 مرات في اليوم.

في نظام وحيد ، فإن فعالية سيبروتيرون يمكن مقارنتها بالفلوتاميد.

وتسبب آثار جانبية سيبروتيرون gipogonadnzmom (انخفاض الرغبة الجنسية، والعجز، والتعب)، وتصل إلى 10٪ من المرضى قد تواجه مضاعفات خطيرة للنظام القلب والأوعية الدموية، مما يحد من استخدام هذا الدواء. التثدي هو أثر جانبي أقل من 20٪ من الرجال الذين يتناولون سيبروتيرون. في الأدب ، ذكر ملاحظات نادرة من سمية الكبد مداهم.

مضادات الأندروجين غير الستيرويدية (مضادات الأندروجين "النقية")

حجب مستقبلات الاندروجين بواسطة مضادات الأندروجين يؤدي إلى زيادة في تركيز LH وهرمون التستوستيرون بمقدار 1.5 مرة تقريبًا بسبب آلية التغذية المرتدة الإيجابية في منطقة ما تحت المهاد. يتجنب غياب انخفاض مستويات هرمون التستوستيرون عددًا من الآثار الجانبية الناجمة عن قصور الغدد التناسلية: فقدان الرغبة الجنسية وسوء الصحة وهشاشة العظام.

على الرغم من أن يتم إجراء مقارنة مباشرة من العقاقير الثلاثة المستخدمة (bicalutamide، flutamide، nilutamide) من كعلاج وحيد، فإنها لا تختلف في التعبير عن التأثيرات الدوائية الجانب: التثدي، mastodynia، والهبات الساخنة. ومع ذلك ، Bnalutamyl هو أكثر أمنا إلى حد ما بالمقارنة مع Nilutamide و Flutamide.

التثدي ، والدماغ ، والهبات الساخنة الناتجة عن أرمتنة محيطية من هرمون التستوستيرون الزائد إلى zestradiol.
السمية في الجهاز الهضمي (الإسهال في المقام الأول) هي أكثر شيوعا للمرضى الذين يتناولون فلوتاميل. السمية الكبدية (من الرئتين إلى أشكال مدوية) إلى حد ما جميع مضادات الأندروجينات ، في هذا الصدد ، الرصد الدوري لوظيفة الكبد أمر ضروري.

على الرغم من حقيقة أن آلية عمل مضادات الأندروجينات "النقية" لا تعني حدوث انخفاض في هرمون التستوستيرون ، فإن الحفاظ على وظيفة الانتصاب على المدى الطويل ممكن فقط لكل خمسة مرضى.

Nilutamide. حتى الآن ، لا توجد دراسات حول استخدام هذا الدواء للعلاج الوحيد لسرطان البروستات مقارنة مع غيره من مضادات الأندروجين أو الإخصاء.

أظهرت دراسة حديثة حول استخدام نيوتيلاميد كدواء الخط الثاني لعلاج المرضى الذين يعانون من سرطان البروستاتا المقاوم الاندروجين استجابة جيدة للعلاج.

وتشمل الآثار الجانبية غير الدوائية nilutamide عدم وضوح الرؤية (التكيف مع الظلام مستمر بعد مرأى ومسمع - حوالي 25٪ من المرضى)، 1٪ من المرضى سوف تكون متاحة الالتهاب الرئوي الخلالي (إلى تليف الرئة)، الكبد، والغثيان، والتوعية على الكحول.

عمر النصف nilutamide هو 56 ساعة.ويحدث القضاء بمشاركة نظام السيتوكروم P450 الكبد. الجرعة الموصى بها من الدواء هي 300 ملغ مرة واحدة في اليوم لمدة شهر واحد ، ثم الحفاظ على جرعة من 150 ملغ مرة واحدة في اليوم.

Flutamide هو أول عقار من عائلة مضادات الأندروجين "النقية". فلوتاميد هو دواء مساعد. عمر النصف من المستقلب النشط ، 2-هيدروكسي فلوتاميد ، هو 5-6 ساعات ، وهذا يجعل من الضروري أن يكون لديك نظام الجرعة اليومية 3 مرات (250 ملغ 3 مرات في اليوم). يتم إجراء إفراز 2-hydroxyflutamide بواسطة الكلى. على عكس مضادات الأندروجين الستيرويدية ، الآثار الجانبية الناجمة عن احتباس السوائل في الجسم أو مضاعفات الانسداد الغائبة غائبة

استخدام flutamide كعلاج وحيد بالمقارنة مع استئصال جزء من الحطام والحصيرة الاندروجين القصوى لا يؤثر على العمر المتوقع للمرضى الذين يعانون من أشكال متقدمة من سرطان البروستاتا.

الآثار الجانبية غير الدوائية - الإسهال ، السمية الكبدية (نادرا - أشكال مدللة).

Bicalutamide هو مضاد هرموني غير الستيرويدي له عمر نصفي طويل (6 أيام). يوصف Bicalutamide مرة واحدة في اليوم ، ويتميز بامتثال عالية.

Bicalutamide لديه أكبر نشاط وأفضل ملف تعريف السلامة بين antandrogens "الصرفة". لا تتأثر الدوائية من المخدرات عن طريق السن ، القصور الكلوي والكبدي من شدة خفيفة ومعتدلة.

في معظم المرضى ، يبقى مستوى التستوستيرون في الدم دون تغيير. استخدام bicalutamide بجرعة 150 ملغ في المرضى الذين يعانون من الأشكال المنتشرة والمتقدمة محليا للمرض قابلة للمقارنة في فعالية الاستئصال الجراحي أو المخدرات. في الوقت نفسه ، لديه قدر كبير من التحمل من وجهة نظر النشاط الجنسي والجسدي. ومع ذلك ، فإن تواتر التثدي (66.2 ٪) و mastodynia (72.8 ٪) في هذه المجموعة من المرضى مرتفع.

لا ينصح باستخدام bicalutamide للمرضى الذين يعانون من أشكال محدودة من المرض ، لأنه يرتبط مع انخفاض في متوسط العمر المتوقع. الاستجابة للعلاج الهرموني

بعد وصف الأدوية التي تسبب الحرمان من الاندروجين. التأثير أكثر أو أقل وضوحا في معظم المرضى. وبالنظر إلى أن الهدف من العلاج الهرموني هو خلايا البروستاتا الحساسة للأندروجين ، فإن التأثير غير المكتمل أو المحرف يشير إلى وجود مجموعة من الخلايا المقاومة للأندروجين. PSA كعلامة بيولوجية لها قدرة تنبؤية معينة في الاستجابة للعلاج الهرموني. على سبيل المثال ، في المرضى الذين يعانون من ديناميات PSA انخفاض أكثر من 80 ٪ بعد 1 شهر من العلاج الهرموني ، متوسط العمر المتوقع هو أكبر من ذلك بكثير. القدرات التنبؤية هي أيضا مؤشرات مثل مستوى PSA الحضيض ومستوى التستوستيرون قبل بدء العلاج.

احتمال التحول إلى شكل الاندروجين من سرطان البروستاتا في غضون 24 شهرا هو 15 مرة أعلى في المرضى الذين لم يصل مستوى PSA إلى قيم غير قابلة للاكتشاف في الدم على خلفية العلاج الهرموني. زيادة في درجة جليسون بمقدار 1 نقطة يزيد من احتمال تطور سرطان الانكسار الاندروجين بنسبة 70 ٪.

عند حساب احتمال تطور المرض ، من الضروري مراعاة ديناميات نمو كمية PSA قبل بدء العلاج وانخفاض مستوى العلاج الهرموني. الزيادة السريعة في مستوى PSA قبل بدء العلاج وانخفاضه البطيء هي عوامل غير مواتية prognostically فيما يتعلق بمتوسط العمر المتوقع للمرضى.

تقريبا جميع المرضى دون استثناء، سريريا لم تعد تستجيب للعلاج الهرموني (التحول إلى شكل الاندروجين الحرارية من سرطان البروستاتا)، يجب أن تكون قادرا على الاندروجين الحصار كما المتبقية الحرارية لعدم وجود الاندروجين، وخلايا البروستات حساسة لهم. ووفقا لبعض الكتاب، وتنبئ متوسط العمر المتوقع في هؤلاء المرضى - المركز العام الجسدية، LDH، ومستويات النشاط الفوسفاتيز والهيموجلوبين في الدم القلوية وشدة الاستجابة لعلاج الخط الثاني. أيضا تنبؤ هي انخفاض 50 ٪ في مستويات دعم البرامج والإدارة ضد العلاج الكيميائي ، وجود أو عدم وجود مرض داخلي ، مستوى PSA الأساس.

العلاج الهرموني المشترك

[28], [29], [30], [31], [32]

الحد الأدنى من الحصار الاندروجيني (الحصار الأندروجي المحيطي)

يفترض في وقت واحد استخدام مثبط 5-a-reductase وعقار مضاد للاندروجين غير الستيرويدية. مزايا نظام العلاج هذا - الحفاظ على نوعية الحياة والوظيفة الجنسية عند مستوى مقبول

حتى يتم الحصول على النتائج النهائية للتجارب السريرية ، لا ينصح باستخدام هذا النظام.

أقصى الحصار الاندروجين

وبالنظر إلى أن بعد حافظت الإخصاء التشغيلي أو الطبي في الدم مستوى منخفض معين من هرمون الذكورة من الغدة الكظرية المخصصة، ومفهوم الحصار الاندروجين القصوى (مزيج من الإخصاء ومعاداة الأندروجين) مثير للاهتمام.

ومع ذلك ، فإن الفائدة السريرية من هذا النظام أمر مشكوك فيه في سياق الممارسة السريرية الروتينية.

وقد أظهرت المراجعات المنهجية والتحليلات التلوية للدراسات واسعة النطاق التي اكتملت مؤخرًا أن بقاء المرضى لمدة 5 سنوات على خلفية الحصار الأندروجيني الأقصى أعلى من المرضى الذين يتلقون العلاج الأحادي (الإخصاء) بنسبة أقل من 5٪.

ويرتبط استخدام الحد الأقصى من الحصار الاندروجين في المرضى الذين يعانون من أشكال متقدمة من سرطان البروستاتا مع ارتفاع وتيرة وشدة الآثار الجانبية ، فضلا عن زيادة كبيرة في تكلفة العلاج.

علاج هرموني مستمر أو متقطع

بعد مرور بعض الوقت بعد بدء العلاج الذي يهدف إلى الحرمان من الأندروجينات ، تعطى الخلايا السرطانية في البروستات حالة مقاومة للأندروجين: غياب الأندروجينات لم يعد يعمل كمحفز لموت الخلايا المبرمج لخطوط خلوية معينة.

ويستند مفهوم العلاج الهرموني المتقطع على افتراض أن. أنه مع إلغاء العلاج الهرموني ، ويرجع تطوير مزيد من الورم إلى تمايز خط الخلية حساسية الاندروجين. مما يسمح الاستخدام المتكرر لظاهرة انسحاب الاندروجين. هذا هو السبب في أن مرور سرطان البروستاتا إلى الاندروجين الحراري قد يتم تأجيله في الوقت المناسب.

بالإضافة إلى ذلك ، يمكن للعلاج الهرموني المتقطع أن يحسن نوعية حياة المرضى بين الدورات العلاجية ، وكذلك يقلل من تكلفة العلاج.

تم تأكيد تكافؤ الطرق المتقطعة والمستمرة في علاج المرضى المصابين بسرطان البروستاتا النقيلي ، وكذلك الانتكاس بعد العلاج الجذري من خلال عدد من الدراسات السريرية.

في إحدى الدراسات ، كان نظام PSA في النظير ، الذي تحقق بعد 9 أشهر من العلاج الهرموني التمهيدي ، بمثابة عامل استباقي مستقل في متوسط العمر المتوقع للمرضى. الحد من مستوى PSA بعد دورة العلاج الاستقراء هو أقل من 0.2 نانوغرام / مل، وأقل من 4 نانوغرام / مل، تقابل 4 نانوغرام / مل لمتوسط العمر المتوقع للمرضى الذين يعانون من الأشكال شيوعا من سرطان البروستاتا 75 شهرا، 44 شهرا و 13 شهرا على التوالي.

[33], [34], [35], [36]

علاج هرموني فوري أو متأخر

في الوقت الحاضر ، لا يوجد رأي واضح بشأن توقيت بداية العلاج الهرموني. الأنظمة المقترحة سابقا تشير إلى إمكانية بدء العلاج مباشرة بعد فشل العلاج الجذري ، وبعد ظهور علامات سريرية على ورم خبيث.

ويرتبط هذا الوضع إلى عدم وجود فرصة لاستقراء نتائج الدراسات السريرية بسبب محدودية في الممارسة اليومية.

مسار سرطان البروستاتا واستخدام العلاج الهرموني يميز عددا من الحقائق.

أولاً ، حتى في الرجال ، على حالهم في الخطة الهرمونية ، فإن تطور سرطان البروستاتا يستغرق وقتاً طويلاً. تظهر الدراسات أنه بعد عودة سرطان البروستاتا قبل ورم خبيث 8 سنوات. 5 سنوات أخرى من لحظة ورم خبيث حتى وفاة المريض.

ثانيا، لن تكون مرتبطة 20٪ من الرجال على خلفية العلاجات الهرمونية لسبب سرطان البروستاتا وفاة بالمرض، في حين أن السبب المتبقية من الموت - سرطان هرمون الانتقال الحرارية في الشكل. واحد المحتملين ، ويظهر محاكمة عشوائية. أنه في 10 سنوات بعد بداية العلاج الهرموني في مجموعة من المرضى ، بقي 7 ٪ فقط على قيد الحياة. متوسط العمر المتوقع بعد بداية العلاج الهرموني هو 4.4 سنوات ، بعد 8 سنوات ، حوالي 4.5 ٪ من المرضى لا يزالون على قيد الحياة.

ثالثًا ، العلاج الهرموني ليس بأي حال من الأحوال غير ضار. دون الأخذ بعين الاعتبار الآثار الجانبية للعلاج ، فإن الرجال الذين يتلقون علاج هرموني لسرطان البروستات يتقدمون في العمر بشكل أسرع بكثير ، مما يؤدي إلى الوفاة المبكرة من أسباب تتعلق بالعمر.

في هذا الصدد ، هناك حاجة إلى نهج معقول لتوقيت بداية العلاج الهرموني في المرضى الذين يعانون من سرطان البروستاتا.

في الوقت الحاضر ، هناك موقف محدد بشأن العلاج الهرموني في المرضى الذين يعانون من سرطان البروستات الموضعي. متوسط العمر المتوقع لهذه المجموعة من المرضى في ظل ظروف العلاج الهرموني هو أقل بكثير من ذلك بالنسبة لاستراتيجية العلاج المؤجل. هذا يرجع إلى الحقيقة. أن تعيين العلاج الهرموني يؤدي إلى شيخوخة سريعة لأولئك المرضى الذين لديهم خطر الموت من سرطان البروستاتا منخفضة جدا.

في هذه الحالة ، ينبغي مناقشة تعيين العلاج الهرموني بالتفصيل مع المريض نفسه.

سرطان البروستاتا مع الانبثاث في العقد الليمفاوية الإقليمية

النتائج هي العلاج الفوري والمؤجل مع العلاج الهرموني في المرضى الذين يعانون من مرض المرحلة PNL-H (الفحص النسيجي بعد RP)، مجموعة من الباحثين بتقييم الشرقية التعاونية الأورام Grour (وECOG) والمنظمة الأوروبية للأبحاث وعلاج سرطان المثانة.

أظهرت الدراسة الأولى أنه بعد 7.1 سنة من المتابعة ، تجاوز معدل الوفيات في مجموعة المرضى الذين يعانون من علاج مؤجل ذلك في مجموعة المرضى الذين يعانون من العلاج الهرموني الفوري. وأظهر التحديث اللاحق للمعلومات حول هذه الدراسة أن متوسط العمر المتوقع مع العلاج الفوري هو 13.9 سنة مقارنة ب 11.3 سنة في المرضى الذين يعانون من تأخر العلاج للمرض. على الرغم من ارتفاع معدل الوفيات من الأسباب غير المرتبطة بسرطان البروستاتا (55 مقابل 11 ٪ في مجموعة العلاج المؤجلة) ، كان الاستخدام الفوري للعلاج الهرموني ميزة سريرية لا شك فيها.

ومع ذلك، فإن تفسير واضح والموضوعية لنتائج هذه الدراسة تقتصر يرجع ذلك إلى مجموعة صغيرة من المرضى الخاضعين للدراسة (100 رجل)، وعدم وجود حساب ارتباط متوسط العمر المتوقع ودرجة تمايز الخلايا السرطانية، وعدم وجود مجموعة من المرضى الذين تلقوا العلاج الهرموني فقط.

أظهرت دراسة أجراها فريق البحث والمعالجة الأوروبي لسرطان المثانة (302 مريض مع المرحلة pN1-ZM0 بدون معالجة أولية للتركيز الرئيسي) أن متوسط العمر المتوقع للمرضى الذين يتلقون العلاج بالهرمونات فور تشخيصهم كان 7.8 سنوات بالمقارنة مع 6.2 سنة في مجموعة المرضى الذين يعانون من تأخر العلاج.

سرطان البروستات المنتشر محلياً وعديم الأعراض

في دراسة واحدة مجلس البحوث الطبية سرطان البروستاتا فرقة العمل مجموعة المحققون (934 مريضا)، التي أطلقت في عام 1997 أكثر godu (2004 نتائج تقييم في السنة)، وتبين أن لهذه الفئة من المرضى على العلاج الهرموني الاحالة الفورية لها تأثير إيجابي على كل rakovo- العمر المتوقع المحدد ، وعلى شدة الأعراض المرتبطة بسرطان البروستاتا. ومع ذلك ، وعلى خلفية متابعة المرضى على المدى الطويل ، لم يتغير متوسط العمر المتوقع بشكل كبير ، وهذا يتوقف على وقت بدء العلاج الهرموني.

النتائج

• لا يمكن استخدام العلاج الهرموني لدى الرجال المصابين بسرطان البروستات الموضعي ، لأن هذا لا يؤدي إلى زيادة في متوسط العمر المتوقع ، إلا أنه يؤدي إلى تفاقم معدل الوفيات لأسباب أخرى.
• بالنسبة للمرضى الذين يعانون من سرطان متقارب النمو ، عَرَضِيٌّ مُتَقَرِّمٌ عَرَضِيّ ، و لكن ليس سرطان البروستاتا ، فإن استخدام العلاج الهرموني الفوري يؤدي إلى زيادة كبيرة في العمر المتوقع للسرطان ، دون التأثير على البقاء الكلي.
• في المرضى الذين يعانون من سرطان البروستاتا مع المرحلة N + بعد RP ، يكون متوسط العمر المتوقع أعلى بكثير مع استخدام العلاج الهرموني الفوري ، للمرضى الذين لا يتلقون العلاج الأساسي ، فإن زيادة العمر المتوقع ليست كبيرة.

مراقبة المرضى الذين يعانون من سرطان البروستاتا تلقي العلاج الهرموني

• يتم فحص المرضى في 3 و 6 أشهر بعد بدء العلاج. الحد الأدنى من حجم الفحص: تحديد مستوى PSA ، فحص المستقيم الرقمي والتقييم الدقيق للأعراض ، يهدف إلى الحصول على دليل على فعالية العلاج وآثاره الجانبية.
• يتم مراقبة المريض على أساس فردي ، مع الأخذ بعين الاعتبار الأعراض والعوامل النذير والعلاج الموصوف.
• يتم فحص المرضى الذين يعانون من مرض المرحلة M0 مع استجابة جيدة للعلاج (درجة أعراض ، فحص المستقيم الرقمي ، تقرير PSA) كل 6 أشهر.
• يتم فحص المرضى الذين يعانون من مرض المرحلة M1 مع استجابة جيدة للعلاج (النتيجة أعراض ، فحص المستقيم الرقمي ، تقرير PSA ، اختبار الدم السريرية العامة ، الكرياتينين ، الفوسفاتيز القلوية) كل 3-6 أشهر.
• في الحالات التي تكون فيها علامات تقدم المرض أو استجابة ضعيفة للعلاج ، هناك حاجة إلى نهج فردي للرصد.
• لا يُنصح بالاستخدام الروتيني لطرق الفحص الآلي (الموجات فوق الصوتية ، التصوير بالرنين المغناطيسي ، التصوير المقطعي المحوسب ، التصوير العظمي) مع حالة المريض المستقرة.

مضاعفات العلاج الهرموني لسرطان البروستاتا

وقد عرفت الآثار الجانبية للعلاج الهرموني من المرضى الذين يعانون من السرطان لفترة طويلة (الجداول 33-19). بعض منهم إلى كوسين يؤثر سلبا على نوعية حياة المرضى ، وخاصة الشباب ، في حين أن الآخرين يمكن أن تزيد بشكل كبير من خطر المشاكل الصحية المرتبطة بالتغيرات المرتبطة بالعمر.

الآثار الجانبية للعلاج الهرموني

خصي
الآثار الجانبية	العلاج / الوقاية
انخفاض الرغبة الجنسية	لا
عجز جنسي	مثبطات phosphodiesterase-5 ، حقن intracavernous ، العلاج مع الضغط السلبي المحلي
الهبات الساخنة (55-80 ٪ من المرضى)	سيبروتيروني ، كلونيدين. الفينلافاكسين
التثدي ، والأمعاء (50 ٪ الحصار الاندروجين القصوى ، والإخصاء 10-20 ٪)	العلاج الإشعاعي الوقائي ، استئصال الثدي ، تاموكسيفين ، مثبطات الأروماتاز
زيادة الوزن	ممارسة الرياضة البدنية
ضعف العضلات	ممارسة الرياضة البدنية
فقر الدم (شديد في 13 ٪ من المرضى الذين يعانون من حصار الاندروجين القصوى)	مستحضرات إريثروبويتينس
هشاشة	ممارسة ، وإعداد الكالسيوم وفيتامين D ، البايفوسفونيت
الاضطرابات المعرفية	لا
أمراض الجهاز القلبي الوعائي (احتشاء عضلة القلب ، فشل القلب ، السكتة الدماغية ، جلطة الأوردة العميقة ، الانسداد الرئوي)	إدارة بالحقن ، مضادات التخثر
Antiandrogenı
الستيرويد
الآثار الجانبية الدوائية: انخفاض الرغبة الجنسية ، والعجز الجنسي ، نادرا ما التثدي
غير الدوائية
غير الستيرودية
الآثار الجانبية الدوائية: mastodynia (40-72 ٪) ، ومضات الساخنة (9-13 ٪) ، التثدي (49-66 ٪)	العلاج الإشعاعي الوقائي ، استئصال الثدي ، تاموكسيفين ، مثبطات الأروماتاز
غير الدوائية

[37], [38], [39], [40], [41]

هشاشة العظام

احتمال كسور العظام في مجموعة من المرضى الذين يتلقون العلاج الهرموني لسرطان البروستاتا هو أعلى بكثير من السكان. العلاج الهرموني لمدة 5 سنوات يزيد من خطر الاصابة بكسور 1.5 مرة ، على مدى 15 عاما - أكثر من مرتين.

تشخيص ترقق العظام يتكون في إجراء قياس امتصاص الأشعة السينية لتحديد كثافة العظام لعظم الفخذ ، والتي يقوم بها جميع الرجال الذين يخططون للعلاج الهرموني.

تحسين كثافة المعادن تسمح ممارسة التمارين الرياضية بانتظام، والإقلاع عن التدخين، واستخدام الكالسيوم وفيتامين D. لمنع هشاشة العظام باستخدام الأدوية من مجموعة البايفوسفونيت البايفوسفونيت (حمض يفضل زوليدرونيك) ينبغي أن تدار لجميع الرجال الذين يعانون من هشاشة العظام المؤكدة.

الهبات الساخنة

الهبات الساخنة هي إحساس ذاتي بالحرارة في الجزء العلوي من الجسم والرأس. بموضوعية يرافقه التعرق.

يفترض أن السبب في ذلك زيادة تعقيد مراكز لهجة الأدرينالية في منطقة ما تحت المهاد، والتغيرات المرضية في تركيز بيتا الاندورفين، وأثر من الببتيدات، الكالسيتونين المتعلقة الجينات، على المركز الحراري لمن منطقة ما تحت المهاد.

يجب أن يتم تنفيذ علاج الهبات الساخنة فقط في المرضى الذين لا يتحملون هذا التأثير الجانبي للعلاج الهرموني.

سيبروتيرون (الجرعة المبدئية 50 ميلي غرام / يوم معايرة إضافية تصل إلى 300 ملغ / يوم) بسبب تأثير البروجيستاجين لها يقلل بشكل كبير من تواتر الهبات الساخنة.

استخدام هرمون الاستروجين (diethylstilbestrol بجرعة دنيا أو استراديول في شكل عبر الجلد) هو الأكثر فعالية (فعالية أكثر من 90 ٪). ومع ذلك ، فإن التهاب الضرع الحاد والمضاعفات الانصمامية الناجمة عن إعطاء هرمون الاستروجين ، كقاعدة عامة ، تحد من استخدامها.

مضادات الاكتئاب (على وجه الخصوص ، مثبطات امتصاص السيروتونين الانتقائية ، فينلافاكسين) تقلل من حدوث الهبات الساخنة بنسبة 50 ٪.

الوظيفة الجنسية

حوالي 20 ٪ من المرضى الذين يتلقون العلاج الهرموني ، بطريقة أو بأخرى تحتفظ الوظيفة الجنسية. الغريزة الجنسية أكثر تأثرا سلبيا. فقط حوالي 5 ٪ من المرضى يحتفظون بمستوى عال من الاهتمام الجنسي.

في مجموعة معينة من المرضى ، مثبطات الفسفودايستراز عن طريق الفم من النوع 5 ، حقن intracavernous من ألبروستاديل فعالة.

التثدي

سبب التثدي هو وجود زيادة في هرمون الاستروجين في الجسم (العلاج الاستروجين ، التحول المحيطي للاندروجين إلى هرمون الاستروجين في علاج الأدوية المضادة للاندروجين) ؛ ما يصل إلى 66 ٪ من المرضى الذين يتناولون bicalutamide بجرعة 150 ملغ. يكتشفون التثدي ، والتي تشير إلى 72 ٪ من الألم في الغدد الثديية.

لمنع أو القضاء على التثدي المؤلم ، تم التحقيق في إمكانية استخدام العلاج الإشعاعي (10 غراي) ، وهو غير فعال إذا كان التثدي قد تجلى بالفعل. يتم أيضًا استخدام عملية شفط الدهون واستئصال الثدي لعلاج هذه المضاعفات. للحد من شدة استخدام mastodin تاموكسيفين.

الأنيميا

تم العثور على نورموكروميا ، فقر الدم الحاسوبي في 90 ٪ من المرضى الذين يتلقون العلاج الهرموني لسرطان البروستاتا. وكقاعدة عامة ، لوحظ انخفاض في محتوى الهيموجلوبين بنسبة 10٪ تقريبًا. تركيز الهيموجلوبين يتناقص بعد شهر واحد. في معظم الرجال (87 ٪) يعود إلى القيم الأساسية بعد 24 شهرا بسبب آليات التعويض.

لعلاج فقر الدم ، بغض النظر عن المسببات ، وتستخدم الاستعدادات إرثروبويتين المؤتلف. فقر الدم يمكن عكسه بعد إلغاء العلاج بالهرمونات لمدة عام.

[42], [43], [44]