الداء النشواني وتلف الكلى: الأسباب والمرض

أساس رواسب أميلويد الأنسجة هي ليفات أميلويد - تراكيب بروتينية خاصة بقطر 5-10 نانومتر وطول يصل إلى 800 نانومتر ، تتكون من 2 أو أكثر من خيوط متوازية. تتميز الوحدات الفرعية للبروتينات من ليفات الأميلويد بتوجيه مكاني غريب للجزيء - تشابك متقاطع P - fold. ويحدد الخصائص tinctor - tinctorial والضوئية. وأكثر هذه الخصائص تحديدًا هو خاصية الانكسار المزدوج للحزمة مع الفحص المجهري للمستحضرات الحمراء الملوثة بالكونغو في الضوء المستقطب ، مما يعطي وهجًا أخضر التفاح. تحديد هذه الخاصية هو الأساس لتشخيص داء النشواني.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

التسبب في داء النشواني

على الرغم من الاختلاف في أنواع آليات تشكيل بروتين اميلويد من الداء النشواني متشابهة. الشرط الرئيسي لتطور المرض - وجود محددة، على كميات عالية في كثير من الأحيان من السلائف amyloidogenic. قد يكون مظهر أو التضخيم amyloidogenic بسبب عدم التجانس الجزيئي للبروتينات السلائف (transthyretin البديل، بدائل حامض ضوء سلسلة الأمينية، isotypes مختلفة البروتين SAA)، ونتيجة لذلك، تداول البروتين مع المتغيرات وتعزيز للا مائية العام للجزيء ونسبة مقطوعة من التهم الجزيئية السطح، الأمر الذي يؤدي إلى عدم الاستقرار في جزيء البروتين ويعزز تجميع لها في الألياف اميلويد. وخاصة تتبع هذه الآليات بشكل واضح على سبيل المثال البروتينات، وظيفة التي تقع التغييرات تحتاج التشكل الفسيولوجية. وهكذا، تقريبا كل apolipoproteins، ويتم تشكيل هيكل الثانوي في عملية النبات الكولسترول من خلال جدار الوعاء الدموي للمشاركة في التسبب في أشكال مختلفة من الداء النشواني.

في المرحلة الأخيرة من amyloidogenesis ، يتفاعل بروتين اميلويد مع بروتينات بلازما الدم والأنسجة glycosaminoglycan. في هذه الحالة، وتشمل الودائع اميلويد المصل عنصر P اميلويد، الكبريتات heparan والكنان السكري الخلالي ديرماتان. المزيد من الميزات الهيكلية لديها أيضا خصائص قيمة والفيزيائية والكيميائية للالمصفوفة خارج الخلية، والتي يتم تجميعها الألياف اميلويد (على سبيل المثال، درجة الحموضة المنخفضة يمكن أن تسهم في الكلى الخلالي تجميع البروتينات سالبة الشحنة). في الممارسة العملية، المعروفة الداء النشواني التجريبية الجماهير القدرة اميلويد تعليق الحصول عليها من اميلويد الأنسجة الحيوانية تتأثر عندما تدار على استفزاز الحيوانات السليمة لها (amiloiduskoryayuschaya مادة). ومن المعروف أن قدرة اميلويد في نقل أيضا في الممارسة السريرية - في المرضى الذين يعانون من ATTR-الداء النشواني: على الرغم من وقف تداول transthyretin غير طبيعي بعد زرع الكبد السليم، واستمرار نمو كتلة الودائع اميلويد في القلب بسبب القبض على العادي، transthyretin معدلة. شكل غريب من داء النشوانيات المعدية هو تلف في الدماغ في أمراض بريون. العديد من أشكال الداء النشواني مشتركة هي أنها تحدث في عصر كبار السن والقدامى (AL، ATTR، AIAPP، AApoAl، AFib، ALys، AANF، Abeta)؛ هذا يدل على وجود آليات تطور العصر هيكل عدد من البروتينات في amyloidogenic التصاعدي ويمكن اعتبار الداء النشواني واحدة من النماذج الشيخوخة.

خصائص الأنواع الرئيسية من داء النشواني

منذ ورقة P الألياف التكوين اميلويد المرتبطة مقاومة البروتينات والانزيمات من المصفوفة خارج الخلية، مما يجعل من تراكم كبير مع تدمير التدريجي من العضو المصاب، وفقدان وظيفتها. وعلى الرغم من عدم التجانس من الألياف اميلويد (بروتينات سكرية)، من بين عوامل amyloidogenic دور رائد سحب تقلقل بتكوين بروتينات الأميلويد السلائف الخاصة بكل نوع من الداء النشواني، الذي محتوى يفية تصل إلى 80٪.

ومن بين البروتينات الأخرى من الأميلويد ، ما يسمى ببروتين اميلويد P ، وهو مشتق من بروتين الطور الحاد الذي يتم توليده بالكبد ، والذي يشبه بنيويا البروتين C-reactive ، له أهمية خاصة. القدرة على منع الالتصاق الخلوي يفسر تورط بروتين اميلويد ف في الحد من الاستجابة الالتهابية ومنع المناعة الذاتية. في التركيبة النشوانية ، يحمي المكون P الليفرات من التدمير الإنزيمي بواسطة البلاعم النشوانية. اعتمادا على البروتين الرئيسي ، الذي هو جزء من ليفات أميلويد ، تتميز عدة أنواع من داء النشواني.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

AA-الداء النشواني

تشمل هذه المجموعة داء النشواني التفاعلي (الثانوي) ؛ في معظم الأحيان أنه يسبب - التهاب المفاصل الروماتويدي (30-50٪)، مرض مدمر القيحي المزمن (التهاب العظم والنقي، توسع القصبات)، مرض التهاب الأمعاء (التهاب القولون التقرحي، ومرض كرون) والسل وورم (عادة سرطان الغدد الليمفاوية وسرطان الخلايا الكلوية). تشمل K AA الداء النشواني أيضا في الداء النشواني kriopirinopatiyah (على سبيل المثال، متلازمة ماكل-ويلز - حمى الدوري العائلي إلى جانب الشرى والصمم) مرض الدوري.

مرض الدوري (حمى البحر الأبيض المتوسط العائلية) - مرض مع الوضع مقهورة من الميراث الناشئة من سكان البحر الأبيض المتوسط: اليهود والأرمن، على الأقل العرب والأتراك، وشعب اليونان، إيطاليا، ساحل شمال أفريقيا. يتميز بحدوث نوبات متكررة من serozity العقيم (التهاب الصفاق، الجنب، التهاب الغشاء المفصلي)، والذي تجلى من ألم في البطن والصدر والمفاصل جنبا إلى جنب مع الحمى في 20-40٪ من الحالات يؤدي إلى تطوير الداء النشواني. استند فرض الطبيعة الوراثية للمرض الدوري على الطابع العرقي للآفة ، وأمراض الأسرة وبداية المرض من الطفولة. تم تأكيد المفهوم الجيني للمرض في عام 1997 ، عندما تم تحديد الجين MEFV (الحمى المتوسطي) على الذراع القصير للكروموسوم 16. يشفر جين MEFV ، المعبر عنه بشكل أساسي عن طريق العدلات ، ترميز بروتين البيرين (marenostrino). وفقا للأفكار الحديثة ، فإن البيرين هو المنظم الرئيسي للاستجابة الالتهابية للعدلات. هناك أكثر من 20 طفرة من جين بيرين المرتبطة بتطور المرض الدوري. هذه الطفرات تؤدي إلى تخليق البروتين المعيب، وفي نهاية المطاف، إلى الإخلال التهاب تحكم العدلات، والحفاظ على إمكانية دائمة الموالية للالتهابات.

وقد أدى الاتصالات وراثي مرض التهابي مزمن وتعقيد الداء النشواني AA لفرضية وجود استعداد وراثي لالداء النشواني في مرض الدوري. مفهوم طبيعة وراثية من هذا الداء النشواني المرض موجودة منذ فترة طويلة، على الرغم من حقيقة أنه يتناقض مع أخت مع التركيب الدقيق الثانوي الداء النشواني اميلويد (البروتين AA)، والذي يسمح لالسمة الداء النشواني في مرض الدوري إلى رد الفعل، النامية نتيجة التهاب العقيم المتكررة. فقط اكتشاف الجينات على الكروموسوم 11، SAA، وتحديد الطفرة التي سمحت لدحض فرضية وجود الطبيعة الوراثية شيوعا من مرض الدوري والداء النشواني، والتعرف على طبيعة الثانوي لهذه الأخيرة.

يتم تشكيل AA-amyloid من بروتين مصل البروتين SAA - بروتين طور حاد ، يتم توليفه عادة بواسطة خلايا الكبد والعدلات والأرومات الليفية بكميات ضئيلة. يزيد تركيزه بشكل ملحوظ تحت تأثير الإنترلوكين -1 و -6 ، TNF-a استجابة للالتهاب ، نمو الورم. تلعب الزيادة في محتوى SAA في الدم دورًا رئيسيًا في التسبب في داء الأميلويدوس AA.

ومع ذلك ، فإن التركيز المرتفع فقط من SAA لا يكفي لتطوير الداء النشواني - فمن الضروري أيضا أن البروتين السلائف له اميلويدوجينيتي. يشفر النمط الجيني البشري 4 بروتينات SAA ، منها SAA1 و SAA2 فقط تنتمي إلى بروتينات المرحلة الحادة. ويرتبط تطوير الداء النشواني في البشر مع ترسب SAA1 ؛ هناك 5 أنواع شائعة من SAA1 ، والتي تعزى 1a / a و 18 نمطًا متشابهًا إلى أعظم amyloidogenicity. الخطوة الأخيرة من amyloidogenesis - تشكيل ليفية من بروتين اميلويد السلائف المحرز في الانقسام غير مكتملة من البروتياز المرتبطة غشاء سطح حيدات، الضامة. يحدث التجميع اللاحق للبروتين AA في ليفات أميلويد على سطح البلاعم مع تأثير تنشيط الإنزيمات الغشائية. ويرجع ذلك إلى حد كبير إلى تحقيق الاستقرار من fibril اميلويد وانخفاض حاد في الذوبان من هذا المجمع الجزيئي إلى إضافة عنصر P والتفاعل مع الخلالي السكاريد.

مع أميلويدس AA ، تم العثور على أميلويد في مختلف الأجهزة: الكلى والكبد والطحال والغدد الكظرية والجهاز الهضمي. ومع ذلك ، يتم تحديد الصورة السريرية والتشخيص عن طريق الأضرار الكلوية.

[13], [14], [15], [16],

AL-الداء النشواني

بواسطة AL-الداء النشواني هي الاولى (مجهول السبب) الداء النشواني، والداء النشواني المرتبطة المايلوما المتعددة، والذي تطور في 7-10٪ من المرضى. وفقا لمفاهيم الحديثة، ويعتبر الأساسي AL-الداء النشواني والورم النخاعي (سواء المرتبطة الداء النشواني، ولا جنبا إلى جنب مع ذلك) في إطار اعتلال واحد-B الليمفاوي - انتشار الحيوانات المستنسخة غير طبيعية من خلايا البلازما أو خلايا B في نخاع العظم بإنتاج المناعي وحيدة النسيلة الزائد والتي لديها اميلويدوجينيتي. البروتين السلائف مع الداء النشواني AL-حيدة النسيلة النظر المناعية ضوء سلسلة، والتي تأتي من L اسم الاختصار، حيث عندما الأولية ضوء سلسلة الداء النشواني AA من نوع و3 أضعاف أكثر من أن نوع، على عكس المايلوما المتعددة، التي تتميز هيمنة سلاسل الضوء من نوع k. تشكيل AL-اميلويد هو من سلاسل انتهاك أهمية التحلل البروتيني ضوء كبيرة لتشكيل شظايا ببتيد قادرة على التجميع.

الأميلويدوس هو عملية معممة مع آفة رئيسية في القلب والكلى والجهاز الهضمي والجهاز العصبي والجلد.

[17], [18], [19], [20], [21],

ATTR-الداء النشواني

إلى أترول اميلويدوسيس تنتمي إلى اعتلال الأعصاب amyloid العائلي ، الموروثة في نوع سائد جسمي قاسي ، و داء النشواني النسيجي الخرفي. البروتين السلائف في هذا النموذج هو transthyretin الداء النشواني - جزيئات عنصر سابق الألبومين تصنيعه في الكبد ويؤدي وظيفة البروتين النقل هرمون الغدة الدرقية.

تبين أن وراثي ATTR-الداء النشواني هو نتيجة لطفرات في الجين transthyretin ترميز، مما يؤدي إلى تغيير حمض أميني في جزيء فريق العمل المعني بالموارد. هناك عدة أنواع من الاعتلال العصبي الوراثي لأمويل: البرتغالية والسويدية واليابانية وعدة أخرى. في الأسرة البديل الأكثر شيوعا (البرتغالية) في موقف ال30 من N-نهاية ميثيونين transthyretin جزيء يتم استبدال بواسطة حمض أميني أساسي، مما يزيد من البروتين السلائف وamyloidogenic يسهل البلمرة حيز الألياف اميلويد. ومن المعروف أن العديد من المتغيرات من transthyretin ، وهو ما يفسر مجموعة متنوعة من الأشكال السريرية للاعتلال العصبي الوراثي.

يتميز هذا المرض سريريًا بالاعتلال العصبي الطرفي المحيطي والخضري ، والذي يترافق مع تلف القلب والكلى والأعضاء الأخرى بدرجات متفاوتة.

يتطور داء النشواني النسيجي الخرفي بعد 70 عامًا نتيجة التغيرات العمرية المطابقة في ترانستيريتين طبيعي ، على ما يبدو ، لتعزيز اميلويدوجينيتي. الأجهزة المستهدفة من الداء النشواني خرف هي القلب والأوعية الدموية في الدماغ والشريان الأورطي.

[22], [23], [24]

أشكال أخرى من الداء النشواني

إلى الأشكال العائلية من داء النشواني تشمل أيضا أكثر نادرة Agel ، AFib ، ALYS ، في أشكال متحولة من جيلسولين ، الفيبرينوجين ، الليزوزيم على التوالي أميلويدوجيني.

مع هذه الأشكال من الداء النشواني الكلوي لاحظت مشاركة السائد، ولكن لالداء النشواني gelsolinovogo تتميز تركيبة مع ضمور شبكة اعتلال الكلية القرنية واعتلال الأعصاب المحيطية (يؤثر في المقام الأول على الأعصاب القحفية).

حاليا ، أكثر من 20 بروتين سلفي amyloidogenic ، وبالتالي ، من المعروف أن الأشكال السريرية من داء النشواني. وهكذا، AP-أميلويد هو الأساس الصرفي من مرض الزهايمر، AIAPP اميلويد - داء السكري من النوع 2، ولكن لهذه الأشكال من الداء النشواني هو مرض الكلى عادة لا يكون لها قيمة كبيرة السريرية.

AP ₂ M-amyloidosis (يرتبط مع غسيل الكلى المزمن) له أهمية كبيرة في ممارسة كلوي. البروتين السلائف في هذا النوع من الداء النشواني، بيتا ₂ -microglobulin والحاضر عادة في الدم والبول والعمود الفقري وسوائل المفاصل. مع وظيفة الكلى الطبيعية ، تركيزه في الدم هو 1-2 ملغم / لتر. يتم تصفية هذا البروتين في كبيبات الكلى ويتم استقلابه بعد إعادة الامتصاص في الأنابيب القريبة. في المرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي المزمن تركيز بيتا ₂ -microglobulin في الدم يزيد، يرتبط محتوى الكرياتينين، ولكن القيم القصوى (في 20-70 مرات أعلى من المعتاد)، أن تصل إلى بضع سنوات من غسيل الكلى منتظم. وبما أن بيتا _{2 -} microglobulin لا يتم إزالته خلال العملية ، فهناك شروط مسبقة لتطوير الداء النشواني بعد 7 سنوات من العلاج أو أكثر. في المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 60 عاما يتطور داء النشواني amyloidosis أسرع. بالإضافة إلى التركيز العالي لبروتين السلائف في التسبب في داء النشواني الدالي ، تلعب عوامل أخرى دوراً هاماً. Amyloidogenic بيتا ₂ زيادات المكروغلوبولين من التحلل البروتيني ناقصة مرتبطة مع عمل السيتوكينات (انترلوكين 1 و -6، TNF-أ)، التي تحفز حيدات مكونات ديالة وغشاء غسيل الكلى المنتجات. تم العثور على أن بيتا _{2 -} microglobulin لديه نشاط ربط الكولاجين عالية ، مع زيادة تركيزها في الدم يزيد. وبالإضافة إلى ذلك، فإنه يدل على تقارب بيتا ₂ -microglobulin إلى الغضروف الجليكوسامينوجليكان، وهو ما قد يفسر ترسب تفضيلية من الألياف اميلويد في الأنسجة المفصلية. في هذا النوع من الداء النشواني ، لوحظ الضرر الذي يصيب العظام والأنسجة حول المفصل ، ونادراً ما يحدث للسفن.

تصنيف الداء النشواني

حتى وقت قريب ، كان التصنيف المقبول بشكل عام للدواء النشواني مبنيًا على وجود المرض الذي تسبب فيه. بعد أن تبين أن عدم التجانس بسبب مجموعة متنوعة من البروتينات أميلويد في الدم السلائف، ولها علاقة الأشكال السريرية للمرض مع نوع من هذه البروتينات قد أنشئت تصنيف الداء النشواني يعتمد على أي نوع من البروتين بيوكيميائي.

بروتين اميلويد	سليفة البروتين	شكل سريري من داء النشواني
AA	SAA البروتين	الداء النشواني الثانوي في الأمراض الالتهابية المزمنة ، بما في ذلك الأمراض الدورية ومتلازمة ماكلين ويلز
AL	لامدا ، سلاسل الضوء من الغلوبولين المناعي	الداء النشواني في عسر اللمس خلية البلازما مجهول السبب ، مع مرض المايلوما و Waldenstrom macroglobulinemia
ATTR	Transthyretin	الأشكال العائلية من اعتلال الأعصاب ، أمراض القلب وغيرها من الداء النشواني ، داء النشواني النسيجي
Abeta2M	بيتا 2 - Microglobulin	داء النشواني غسيل الكلى
AGEL	Gelsolin	اعتلال الأعصاب amyloid الأسرة الفنلندية
عرض المادة AAPOAI	ئي AI	اعتلال الأعصاب اميلويد (النوع الثالث ، وفقا لفان آلن ، 1956)
AFib	الفيبرينوجين	اعتلال الكلية اميلويد
ا ف ب	بروتين بيتا	مرض الزهايمر ، متلازمة داون ، نزيف وراثي في الدماغ مع داء النشواني (هولندا)
APrpscr	بروتين بريون	مرض كروتزفيلد جاكوب من غرتسمان ستراوسلر شاينكر
AANF	عامل الأطوار الناتريوتري	الداء النشواني المعزول من الأذين
AIAPP	أميلين	الداء النشواني المعزول في جزر لانغرهانس مع مرض السكري من النوع 2 ، ورقم الأنسولين
دوري أبطال آسيا	Procalcitonin	مع سرطان الغدة الدرقية النخاعي
ACys	السيستاتين ج	نزيف وراثي في الدماغ مع داء النشواني (أيسلندا)

ووفقا للتصنيف الحالي لجميع أنواع الداء النشواني هو اختصار، التي أول حرف A لتقف على "الداء النشواني" وفيما بعد - اميلويد البروتين A، L - - المناعية سلسلة الخفيفة، من TTR - اسم بروتين لييفي اميلويد الرئيسي ويختصر transthyretin، P2M - beta2- المكروغلوبولين وغيرها. ومن منظور السريرية فإنه من المستحسن تخصيص أشكال نظامية أو معممة والمحلية من الداء النشواني. ومن بين أشكال النظامية الكبرى تعتبر AA، AL، ATTR وAbeta ₂ M-الداء النشواني.

[25], [26], [27], [28]