التصلب المتعدد: الأسباب والمرضية

أسباب التصلب المتعدد

سبب التصلب المتعدد لا يزال مجهولا. لا يوجد دليل قاطع على أن الفيروس أو أي عامل معدي آخر هو السبب الوحيد لهذا المرض. ومع ذلك ، فقد اعتبرت الفيروسات العامل الأكثر انتشارًا للمرض ، والذي تم تأكيده من خلال البيانات الوبائية وبعض خصائصها المعروفة. يمكن لبعض الفيروسات أن تؤثر على حالة جهاز المناعة ، وتستمر في شكل كامن في الجهاز العصبي المركزي وتسبب إزالة الميالين في الجهاز العصبي المركزي. علاوة على ذلك ، وفقا لبعض البيانات ، في المرضى الذين يعانون من مرض التصلب المتعدد ، هناك تفاعل مناعي متغير مع بعض الفيروسات التي تحدث بشكل متكرر ، بما في ذلك تفاعل مكثف ضد فيروسات الحصبة. يمكن أن يكون نموذج استمرار الفيروسات في الجهاز العصبي المركزي بمثابة التهاب الدماغ الشامل المصلب تحت الحاد - وهو اختلاط نادر للإصابة بالحصبة ، يتجلى بعد سنوات عديدة من حل المرض بنجاح. يمكن أن تترافق بعض الفيروسات وبعض البكتيريا مع تطور التهاب الدماغ المزمن المنتشر (OMEM). عادة ما يكون هذا المرض عبارة عن مرض ذو طور أحادي غير شبيه بالميالين ، يتشابه في شكله مع التصلب المتعدد ، ولكنه غير مطابق له. كان من المفترض أن الفيروس هو نكد الكلاب، التي هي قريبة من فيروس الحصبة، وكان "الأولية يؤثر التصلب المتعدد» Kurtzke، التي اشتعلت السكان الأصليون لجزر فارو من الكلاب جلبت إلى الجزر من قبل القوات البريطانية. إن فيروس التهاب الدماغ في الفئران التابع لتايلر المرتبط بفيروسات البكورنا هو نموذج تجريبي لإزالة الميالين للجهاز العصبي المركزي في القوارض ، وهي مضيفاتها الطبيعية.

[1], [2], [3], [4]

آليات محتملة لإزالة الميالين الناجم عن الفيروس

• التعرض المباشر للفيروس
• تغلغل الفيروسات في الخلايا قليلة التغصن أو خلايا شوان يتسبب في إزالة الميالين بسبب تحلل الخلية أو التغيرات في الأيض الخلوي
• تدمير الغشاء المايلين عن طريق الفيروس أو منتجاته
• الاستجابة المناعية الناجمة عن الفيروسات
• إنتاج الأجسام المضادة و / أو استجابة بوساطة الخلايا استجابةً للمستضدات الفيروسية على غشاء الخلية
• توعية الكائن المضيف إلى مستضدات المايلين
• تحلل المايلين تحت تأثير العدوى مع دخول شظاياها إلى مجمل تدفق الدم
• دمج مستضدات المايلين في الظرف الفيروسي
• تعديل مستضدات الغشاء المايلين
• المستضدات المتفاعلة من فيروس المايلين والبروتينات
• إزالة الميالين كعملية جانبية
• خلل في الآليات التنظيمية لجهاز المناعة تحت تأثير الفيروسات

وينجم المرض ، على غرار الشكل الشوكي لمرض التصلب المتعدد ، عن فيروس قهقري ، وهو فيروس من النوع T-lymphotropic البشري من النوع T. يُعرف هذا المرض في مناطق جغرافية مختلفة كالخزل الشوكي التشنجي المداري أو اعتلال النخاع المصاحب لفيروس نقص المناعة البشرية. كلا الحطاطات الحنكية التشنجيّة المدارية والاعتلال النخاعي المرتبط بفيروس نقص المناعة المكتسبة هي اعتلالات myelopathies تدريجية بطيئة تتميز بالاعتلال الوعائي وإزالة الميالين. لا يزال الدليل على أن التصلب المتعدد ناجم عن فيروس ارتجاعي غير مقنع ، على الرغم من حقيقة أن متواليات الدنا من النوع T-cell lymphotropic virus البشري I قد تم اكتشافها في بعض المرضى المصابين بالتصلب المتعدد. يوصف أيضا إزالة الميالين الضخم المرتبطة عدوى تحت الحاد مع فيروس نوع الهربس البسيط 6. وفقا لبعض البيانات ، يمكن أن يرتبط تطوير مرض التصلب المتعدد مع بعض البكتيريا ، على وجه الخصوص - الكلاميديا ، لكنها تحتاج أيضا إلى تأكيد.

دور العوامل الوراثية في تطوير التصلب المتعدد

يصعب الفصل بين دور العوامل العرقية والإثنية في تكوين التصلب المتعدد من تأثير العوامل الخارجية. على سبيل المثال، من نسل مهاجرين من الدول الاسكندنافية وأوروبا الغربية، وتتميز ارتفاع مخاطر التصلب المتعدد، واستعمرت كندا والمناطق الشمالية والغربية من الولايات المتحدة، التي لديها أيضا انتشار مرتفع نسبيا من التصلب المتعدد. على الرغم من أن اليابان تقع على نفس المسافة من خط الاستواء ، إلا أن انتشار التصلب المتعدد في هذا البلد منخفض. علاوة على ذلك ، أظهرت العديد من الدراسات أن خطر الإصابة بالمرض ليس هو نفسه بالنسبة للمجموعات العرقية المختلفة التي تعيش في نفس المنطقة. وهكذا، وهذا المرض نادر في السود الأفارقة وغير معروفة في بعض مجموعات نقية عرقيا من السكان الأصليين، بما في ذلك الأسكيمو، والاسكيمو والهنود وسكان استراليا الأصليين، الماوري في نيوزيلندا أو قبيلة سامي.

تم الكشف عن الواسمات الجينية للاستعداد لمرض التصلب المتعدد في دراسة التوائم والحالات العائلية للمرض. في البلدان الغربية ، أقرب أقارب المريض (الأشخاص من الدرجة الأولى من القرابة) معرض للإصابة بالمرض هو 20-50 مرة أعلى من متوسط عدد السكان. وتبلغ درجة التوافق في توائم متماثلة ، وفقاً لعدة دراسات ، حوالي 30٪ ، بينما في حالة التوائم الأخوية والأشقاء الآخرين أقل من 5٪. علاوة على ذلك ، فقد تبين أن درجة التوافق في التوائم المتماثلة قد تكون أعلى عند الأخذ بعين الاعتبار الحالات التي يكشف فيها العلاج بالرنين المغناطيسي (MRI) عن الآفات اللاأعراضية في الدماغ. في هذه الدراسات ، لم تكن الخصائص السريرية أو شدة المرض تعتمد على طبيعتها العائلية. لم يتم تحديد الجينات المحددة المرتبطة بالتصلب المتعدد ، ونمط انتقال المرض يتوافق مع الوراثة متعددة الجينات.

فحص الجينوم

لتحديد الجينات المحتملة لمرض التصلب المتعدد ، يتم إجراء دراسات متعددة المراكز تقوم بفحص الجينوم بأكمله. في هذه الدراسات ، تم اختبار أكثر من 90 ٪ من الجينوم البشري ، ولكن لم يتم الكشف عن العلامات الجينية للمرض. في الوقت نفسه كشفت عن وجود رابطة وراثية مع المنطقة HLA على الذراع القصير للكروموسوم 6TH (6r21)، والذي يتزامن مع البيانات الموجودة على زيادة القابلية للأفراد التصلب المتعدد تحمل أليلات معينة من HLA بينما الباحثين الأمريكيين والبريطانيين قد أظهرت علاقة قوية باعتدال مع المنطقة HLA لم يجد العلماء الكنديون مثل هذا الارتباط ، ولكن ، مثل العلماء الفنلنديين ، كشفوا عن وجود علاقة قوية مع الجين الموضعي على الذراع القصير للكروموسوم الخامس. من المعروف أن بعض أليلات HLA ترتبط بزيادة خطر الإصابة بالتصلب المتعدد ، خاصةً النمط الفرداني HLA-DR2 (النوع الفرعي Drw15). إن خطر الإصابة بالتصلب المتعدد لدى الأوروبيين البيض والأمريكيين الشماليين الذين يحملون أليل DR2 هو أعلى أربع مرات من متوسط عدد السكان. ومع ذلك، يقتصر على القيمة التنبؤية لهذه السمة، منذ 30-50٪ من المرضى الذين يعانون من مرض التصلب المتعدد DR2 سلبية، ومن جهة أخرى، تم الكشف عن DR2 في 20٪ من الأفراد في عموم السكان.

عوامل الخطر الأخرى لتطوير مرض التصلب المتعدد

خطر الإصابة بالتصلب المتعدد في سن مبكرة بين النساء هو أعلى مرتين من الرجال. ولكن بعد 40 عاما ، تماثل نسبة الجنس بين مرضى التصلب المتعدد. وتندرج فترة الخطر الأعلى لتطور المرض في العقدين الثاني والسادس من العمر ، على الرغم من الإبلاغ عن حالات التصلب المتعدد بين الأطفال الصغار وكبار السن. وفقا لعدة دراسات ، لا يختلف التصلب المتعدد في مرحلة الطفولة ، إما سريريًا أو أثناء الدورة ، بشكل كبير عن ذلك عند البالغين. بعد ستين عامًا ، نادرًا ما يتطور التصلب المتعدد ، وفي بعض السلاسل السريرية ، تمثل هذه الحالات أقل من 1٪ من إجمالي عدد الحالات.

ترتبط الحالة الاجتماعية والاقتصادية الأعلى بخطر أعلى للمرض ، وترتبط العدوى الفيروسية المنقولة بتفاقم المرض. ويقترح أن الصدمات الجسدية قد تكون سببا في مرض التصلب المتعدد، ولكن هذا الرأي المثير للجدل، لأن مثل هذا الاتصال لم يتم تأكيد أو دراسات بأثر رجعي مقنع أو المحتملين. تظهر الدراسات عن مسار المرض أثناء الحمل أنه خلال هذه الفترة ينخفض نشاط المرض ، ولكن في الأشهر الستة الأولى بعد الولادة ، يزيد خطر تفاقم المرض.

مجمع الميلين-oligodendocyt

المايلين هو عبارة عن غلاف ذو طبقات نشطة في عملية الأيض المحيطة بالمحاور ذات القطر الكبير. يتم تشكيله من قبل الطبقات ثنائية الغشاء من oligodendrocytes (في الجهاز العصبي المركزي) وخلايا Schwann (في الجهاز العصبي المحيطي - PNS ). تمتلئ الطبقة الداخلية من الغشاء مع السيتوبلازم من الخلايا المكلورة المقابلة المايلين. على الرغم من أن غلاف المايلين حساس للضرر المباشر ، إلا أنه يمكن أن يعاني من تلف الخلايا التي تشكله. غمد المايلين في الجهاز العصبي المركزي و PNS لديه حساسية مختلفة للضرر الالتهابي. في هذه الحالة ، يكون احتمال تلف المايلين PNS أقل خلال إزالة الميالين في الجهاز العصبي المركزي والعكس صحيح. يتم تتبع الاختلافات بين CNS المايلين و PNS في كل من بنية البروتينات الهيكلية ، بنية المستضد ، والعلاقات الوظيفية مع الخلايا المقابلة. في المايونين ، يكون البروتين الهيكلي الرئيسي عبارة عن بروتين شيطاني (50٪) ، والذي يتصل به في الفضاء خارج الخلوي. البروتين التالي الأكثر انتشارا هو بروتين الميلين الأساسي (30 ٪) ، والذي يتم تحديده على السطح الداخلي لغشاء من طبقتين. بروتينات أخرى ، على الرغم من وجودها بكميات صغيرة ، يمكن أن تلعب دور مستضد في التصلب المناعي للتصلب المتعدد. وتشمل هذه البروتينات السكرية المرتبطة بالميلين (1 ٪) والجليكوبروتين الميلان - oligodendrocyte (أقل من 1 ٪).

بما أن المركب الميجور oligogendrocyte من الجهاز العصبي المركزي يغطي المزيد من المحاوير أكثر من مجمع المايلين-ليميوسيت PNS ، فهو أكثر حساسية للتلف. وهكذا ، في الجهاز العصبي المركزي ، يمكن أن تكون واحدة من النخاعين oligodendrocyte إلى 35 axons ، بينما في PNS واحد مطلوب Schwann خلية لكل محور عصبي.

المايلين مادة ذات مقاومة عالية وموصلية منخفضة ، والتي توفر ، إلى جانب التوزيع غير المتساوي لقنوات الصوديوم ، توليد إمكانات العمل في بعض المواقع المحورية المتخصصة - اعتراض رانفير. تتشكل هذه الاعتراضات على حدود موقعين مغطيين بالمايلين. يحدث الاستقطاب في الأغشية محور عصبي فقط في عقدة رانفييه، نتيجة لالنبض العصبي يسافر على طول الألياف العصبية في القفزات منفصلة - على اعتراض اعتراض - وبهذه الطريقة السريعة والموفرة للطاقة على أداء دعا قفزية.

منذ مجمع المايلين-oligodendrotsitarny حساس لمجموعة متنوعة من العوامل الضارة - التمثيل الغذائي، المعدية، ونقص تروية التأكسج، التهابات - إزالة الميالين هو ممكن مع مجموعة متنوعة من الأمراض. من السمات الشائعة لأمراض إزالة الميالين هي تدمير غمد المايلين مع الحفاظ النسبي على المحاوير وعناصر الدعم الأخرى. وهناك عدد من الآثار الأخرى، بما في ذلك التسمم بأول أكسيد الكربون أو غيرها من المواد السامة، ضعف الكبد، نقص فيتامين B12، والعدوى الفيروسية أو رد فعل postvirusnye، ينبغي أن تستبعد في عملية تشخيص التصلب المتعدد. يتميز إزالة الميالين للالتهابات الرئيسي في التصلب المتعدد أو سوق الجملة من ارتشاح ماحول الأوعية من الخلايا الالتهابية وتوزيع متعددة البؤر الآفات في آفات المادة البيضاء تحت القشرية، وربما تكون متناظرة أو دمج.

Pathomorphology من التصلب المتعدد

تم الحصول على معلومات مهمة حول مرض التصلب المتعدد من خلال الفحص النسيجي النسبي لمراكز إزالة الميالين (لويحات) من الوصفات المختلفة في نفس المريض ، وأيضاً عند المقارنة بين المرضى الذين يعانون من خصائص سريرية غير متساوية ودورة. توفي بعض المرضى نتيجة لدورة البرق من التصلب المتعدد المتقدمة حديثا ، وغيرها - من الأمراض المصاحبة أو مضاعفات في المرحلة الأخيرة من المرض.

عادة لا تكون التغييرات العيانية في الدماغ والحبل الشوكي مع التصلب المتعدد غير واضحة. ويلاحظ ضمور خفيف فقط من القشرة الدماغية مع التوسع في البطينين ، فضلا عن ضمور الجذع والحبل الشوكي. على السطح البطني للجسر ، يمكن رؤية النخاع المستطيل ، الجسم الثفني ، الأعصاب البصرية والحبل الشوكي ، ويمكن رؤية الفجوات الكثيفة وردي اللون الرمادي مما يدل على وجود لويحات تحتها. تم العثور على لويحات في المادة البيضاء ، وأحيانا في المادة الرمادية من الدماغ. وغالبا ما توجد لويحات في مناطق معينة من المادة البيضاء - على سبيل المثال ، بالقرب من الأوردة الصغيرة أو الوريد ما بعد الحجاج. وكثيرا ما يتم اكتشافهم بالقرب من البطينين الجانبيين - في تلك المناطق التي تتبع فيها الأوردة دون الأبطال على طول الجدران الداخلية ، وكذلك في جذع الدماغ والحبل الشوكي - حيث تلتزم الأوردة البيالونية بالمادة البيضاء. تميل لويحات فردية في المنطقة المحيطة بالبطينات إلى الاندماج كلما ازدادت ، خاصة في منطقة القرون الخلفية للبطينات الجانبية. الصفائح البيض البيضاوية المنفصلة في المادة البيضاء لنصفي الكرة الأرضية ، الموجهة نحو البطينين ، تسمى أصابع دافسن. من الناحية النسيجية ، فهي مناطق محدودة للالتهاب مع أو بدون إزالة الميالين ، والتي تحيط بالأوردة المتنية وتتوافق مع حركتها الشعاعية في الأجزاء الداخلية من المادة البيضاء.

تشير البيانات السريرية و pathomorphological إلى وجود آفة متكررة في مرض ميالينينج من الأعصاب البصرية والحبل الشوكي عنق الرحم. يُعتقد أن التكوين المتكرر للويحات في هذه البُنى يُفسَّر بالتمدد الميكانيكي الذي تعاني منه مع حركات العين أو ثني العنق ، ولكن لم يتم إثبات صحة هذه الفرضية. في كثير من الأحيان تشارك وبعض المناطق الأخرى في الدماغ - الجزء السفلي من البطين الرابع ، منطقة periakveduktalnaya ، الجسم الثفني ، الجذع الدماغي ، المَخيخ. قد يكون موضع الربط بين المادة الرمادية والبيضاء من نصفي الكرة المخية (منطقة الانتقال القشرية المخروطية) أيضًا ، ومع ذلك يبقى عادة تحت القشرة على شكل حرف U سليماً.

تعد إزالة الميالين متعدد البؤر مع التصلب المتعدد هي القاعدة. في سلسلة التشريح من 70 مرضى التصلب المتعدد في 7٪ فقط من المرضى الذين يعانون من تلف في الدماغ (باستثناء أمراض العصب البصري) لم يترافق مع مشاركة من الحبل الشوكي، وكان 13٪ فقط من المرضى الذين يعانون من اصابة في الحبل الشوكي دون تدخل الدماغ.

التغيرات النسيجية في التصلب المتعدد

لا تزال مسألة التغييرات الأقدم التي سبقت إزالة الميالين مثيرة للجدل. في الدماغ ، في المرضى الذين يعانون من مرض التصلب المتعدد في كل من الميالين وفي المادة البيضاء البيضاء المعتادة ، يتم الكشف عن ارتشاح حول الأوعية ، تتكون من الخلايا الليمفاوية وخلايا البلازما والبلاعم. يمكن أن تتراكم هذه الخلايا في فضاءات فيركوف-روبين periveneular perfereular Virchov-Robin بين الأوعية الدموية وحمة الدماغ ، التي ترتبط بنظام الدورة الدموية للسائل النخاعي. يمكن اعتبار هذه البيانات دليلا على الدور الإمراضي الحاسم للجهاز المناعي في التصلب المتعدد. وفقا لعلامات غير مباشرة ، يحدث رد فعل الالتهاب ليس فقط نتيجة للتغيرات في المايلين. ويتجلى ذلك من خلال وجود في المرضى الذين يعانون من مرض التصلب المتعدد من العناقيد حول الأوعية مماثلة من الخلايا الليمفاوية في شبكية العين خالية من الألياف المايلينية. مع التصلب المتعدد ، يتم رصد تسربات حول الأوعية والاضطرابات البؤرية للحاجز الهيماتوري.

اقترح تفسيرات مختلفة لآلية تحلل المايلين في بؤر التصلب المتعدد. يعتقد البعض أن monocytes تمتص فقط شظايا غمد المايلين ، دمرت بالفعل من قبل عوامل أخرى. يعتقد آخرون أن monocytes تشارك بشكل مباشر في تدمير المايلين. تحتوي أغشية البلاعم على تجاويف مغلفة بالكلاثرين مجاورة لجيب المايلين. من المفترض أنه في هذه المنطقة يحدث تفاعل معتمد على Fc بين الجسم المضاد والمستقبل ، مما يؤدي إلى توسع المونلين بواسطة المونين. كما يتبين أن البلاعم تخترق غمد المايلين مباشرة ، مما يتسبب في تكوين حويصلات داخل المايلين.

تعتبر منتجات تحلل الميلين في سيتوبلازم البلاعم علامات على إزالة الميالين الحادة. تتوافق التركيبة والبنية التحتية لهذه الشظايا الموجودة في البلاعم مع المايلين العادي. عندما ينكسر الاضمحلال ، يتم إتلاف البنية التحتية ، وتتشكل قطرات الدهون المحايدة ، وتكتسب البلاعمية مظهرًا رقيقًا. تختفي هذه البالعات الضامة من البؤر ببطء أكبر وتكتشف هناك بعد 6-12 شهرًا من إزالة الميالين الحاد.

وتتميز "الطازجة" الآفات demielinizschatsii من قبل عدد كبير من الخلايا، ويفضل أن الخلايا البائية، خلايا البلازما، CD4 ⁺ وCD8 ⁺ T-الخلايا الليمفاوية والضامة للطائرة في وقت مبكر التي وجدت داخل لويحات وعلى أطرافها. من الناحية المورفولوجية ، يمكن الكشف عن التغيرات المحورية الحادة في شكل كرات. غالباً ما تتم ملاحظة إعادة المعالجة الكاملة أو المجهضة حول محيط البؤر. أحيانا في هذه المناطق أو المناطق المجاورة توجد علامات على إزالة الميالين المتكررة. في بعض الأحيان يتم إعادة تشكيل اللوحة بأكملها. تسمى هذه اللوحات "مظللة" ، لأن كلا من الفحص المجهري وتصوير الأعصاب يندمجان مع المادة البيضاء الطبيعية المحيطة.

لا يزال أصل مجموعات الخلايا التي توفر إزالة الميالين غير معروف. يمكن أن يكون مصدر الخلايا قليلة التغصن المائلة للماضي خلايا ناضجة قد فشلت في الموت في الآفة ، أو الخلايا التي هاجرت من المنطقة المجاورة ، أو الخلايا قليلة الشبان الصغيرة المتكونة من خلايا سلف. يقترح أن درجة تدمير الخلايا قليلة التغصن الناضجة تحدد إمكانات إزالة الميالين في فاشية معينة ، وهي درجة عالية من التغير. تم الإبلاغ عن قدرة خلايا شوان على الهجرة إلى النخاع الشوكي وتوفير إعادة المحاوير من المحاوير.

بالمقارنة مع المحاوير الطبيعية ، فإن المحاور المغايرة تحتوي على غشاء من المايلين أرق مع قطع قصيرة من المايلين وتعزز من رانفير. تُظهر البيانات التجريبية أن المحاوير المتمايزة يمكن إعادة وظائف الكهربية ، ولكن ما إذا كان هذا يرجع إلى تراجع الأعراض في التصلب المتعدد يبقى غير معروف. بعد إزالة الميالين المحاور التجريبية مع مساعدة من الخلايا الدبقية المزروعة ، لوحظ استعادة كاملة عمليا للموصلية العادية ، مما يدل على أن زرع متعددة يمكن أن تكون فعالة في زرع الخلايا.

عادة ما تحتوي البؤر القديمة مع المناطق المركزية غير النشطة على عدد صغير من الخلايا البلعمية والخلايا الالتهابية الأخرى ، على الرغم من أن إزالة الميالين النشطة يمكن أن تحدث عند الحواف ويمكن ملاحظة التسلل الالتهابي. بنيت محاور عصبية المزايين demyelinated في مصفوفة العمليات astroglial ليفية - وبالتالي مصطلح "التصلب". يمكن أن تكون جدران الأوعية الدموية سميكة من خلال التحلية. ويبدو أن احتمالية إزالة الميالين أقل في البؤر القديمة منها في البؤر الطازجة ، لأنها تحتوي على حيوية قليلة التغصن.

التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) هو طريقة حساسة للغاية تسمح لك بالحصول على صورة لويحات. على الرغم من أن إشارة MP المعتادة لا تميز بشكل موثوق الوذمة عن إزالة الميالين ، أو التصلب اللاإرادي أو فقدان المحاوير ، فإن هذه الآفات غالباً ما تسمى بؤر إزالة الميالين. تسمح لنا صور التصوير بالرنين المغناطيسي ، الشريان التاجي والمحوري للدماغ والحبل الشوكي بدراسة تضاريس المناطق المتأثرة في هذا المريض. على الصور السهمية للدماغ ، من الأفضل رؤية البؤر في الجسم الثفني وانتشارها من خلال التألق البصري إلى القشرة. تسمح الصور التاجية لدراسة موقع البؤر فيما يتعلق بجدران البطينين. الصور المحورية هي الأكثر ملاءمة لتحديد موقع وقياس البؤر. تفشي مرض التصلب المتعدد على الصور المرجحة T2 تصور كمنطقة hyperintense (البيضاء)، على النقيض جيدة على خلفية مظلمة من المادة البيضاء الطبيعية، لكن سوء التفريق مع السائل النخاعي (CSF) البطينين. في الصور في وضع كثافة البروتونات ، تكون البؤر ذات كثافة أعلى من CSF و مادة بيضاء سليمة خارجيا بلون داكن. على الصور في وضع FLAIR (استرداد الانعكاس f1uid-haenuated) ، يتم تحسين التباين بين التركيز والمادة البيضاء المحيطة.

MPT ، MPC وتطور التغيرات المرضية في التصلب المتعدد

يمكن إجراء التصوير بالرنين المغناطيسي في ديناميات تقديم معلومات عن تطور التغيرات المرضية في الدماغ مع مرور الوقت. سلامة حاجز الدم في الدماغ يمكن تقييمها باستخدام مواد النقيض - dietientriaminpenta الجادولينيوم-خلات (ش ج-DPTA) - ممغطس تعزيز T1 وقت الاسترخاء البروتونات الماء في الخلايا المحيطة بها، حيث بؤر على الصور المرجحة T1 تبدو أكثر حيوية. نفاذية حاجز الدم في الدماغ وذلك بسبب وجود الحويصلات في الخلايا البطانية التي تحتوي على كلمة المدير العام. في الدراسات على حيوانات المختبر والبشر قد أظهرت أن درجة التباين ش ج-DPTA تعكس شدة التهاب ماحول الأوعية. في سلسلة من MRI مع إدخال كلمة المدير العام-DPTA يظهر تباين المراحل المبكرة من التركيز على التنمية، الذي يحتفظ من 2 أسابيع إلى 3 أشهر. وفقا كما لم تعد يتناقض جيوب، فإنها تختفي تماما أو تم الكشف عن وhyperintense منطقة على الصور المرجحة T2.

توطين بؤر على التصوير بالرنين المغناطيسي في كثير من الأحيان لا تتوافق مع الأعراض السريرية ، على الرغم من أن نشاط البؤر لديه بعض الصلة مع مسار التصلب المتعدد. على سبيل المثال ، غالباً ما تنتج بؤر جديدة تضخيم الإشارة مع تقدم ثانوي من مع التصلب المتعدد التدريجي في المقام الأول. هذه التغييرات ملحوظة على كل من الصور الموزونة T2 وعلى الصور المرجحة T1 مع التباين وتشير إلى وجود الوذمة الوعائية وزيادة في محتوى المياه خارج الخلية. يمكن تحسين الكشف عن بؤر نشطة عن طريق إعطاء جرعة أعلى من Gd-DPTA.

إن التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي (MRS) الذي يحدد مقدار استقلاب الدماغ في الجسم الحي يسمح لأحد بتحديد سلامة المحاور بمساعدة بروتونات N-acetylaspartate (NAA) الموجودة في الخلايا العصبية. في بؤر أكبر (وفقا ل MRI التقليدية) وفي مرض أشد ، فإن مستوى NAA في البؤر أقل.

مرض التصلب المتعدد

بين المتخصصين السائد القائل بأن أساس التصلب المتعدد هو الاستجابة المناعية الخلوية الموجهة ضد واحد أو أكثر من المضادات المايلين الجهاز العصبي المركزي. التغيرات التشريحية المرضية في مرحلة مبكرة من تطور إزالة الميالين تركز بشكل مقنع على الدور الرئيسي للخلايا اللمفاوية التائية T. Lymphocytes. تم اكتشاف المساعدين T (CD4-lymphocytes) في الفاشية في مرحلة مبكرة ويعتقد أنها تبدأ شلالًا التهابيًا. تم العثور على الخلايا التائية الكابتة / السامة للخلايا (الخلايا الليمفاوية CD8) حول محيط التركيز وفي المساحات المحيطة بالأوعية ويمكن أن يكون لها تأثير معاكس على العمليات proinflammatory. علاوة على ذلك، الكشف عن تعزيز المحلي للتفاعل المناعي للجزيئات مع التعبير عن كبيرا مجمع التوافق النسيجي (MHC) I ومن الدرجة الثانية كما محصنة وغير محصنة على الخلايا بما في ذلك الخلايا النجمية والخلايا البطانية للأوعية الدموية. وبالتالي ، يمكن أن تشارك هذه الخلايا في الاستجابة المناعية عن طريق تقديم autigigens من المايلين إلى CD8- و CD4- الخلايا. من المهم أن نلاحظ أن oligodendrocytes لا يبدو أنها تعبر عن جزيء MHC من الدرجة الأولى أو الثانية ، مما يشير إلى أنها لا تلعب دورا رئيسيا في الإصابة بمناعة مناعية. الضامة كانت موجودة في الموقد، ويتم تجنيد إلى الجهاز العصبي المركزي من محيط و / أو تتشكل من الخلايا الدبقية المحلية.

على الرغم من عدم تحديد مستضد ذاتي معين في التصلب المتعدد، حيث أن العرض يمكن أن الفرضية القائلة بأن هذا المرض يوجد مقرها في T-خلية استجابة للانتشار واحد أو أكثر من المضادات المايلين. خصوصية مستقبلات الخلايا التائية لمستضدات المايلين في مرحلة مبكرة قد لا تتوافق مع ذخيرة من مستقبلات الخلايا التائية على الساحة نشر المرض، وربما يرجع ذلك إلى ظاهرة "التوسع epitopic"، الذي T في خلايا الموقع الحصول على تقارب لمجموعة واسعة من مستضدات الذاتية. خلايا T الطرفية من مرضى التصلب المتعدد، وقادرة على التفاعل مع مستضدات متعددة من الجهاز العصبي المركزي المايلين، بما في ذلك بروتين النخاعين الأساسي (MBP) والبروتين proteoliiidnym (PLB)، المايلين-assoschiirovannym glikoiroteinom (MAG)، المايلين-oligodendrotsitarnym glikoiroteinom ( إيش). ومع ذلك ، فإن الخلايا التائية القادرة على التفاعل مع OBM و PLL توجد أيضًا في الأفراد الأصحاء.

إذا كان التصلب المتعدد ناجمًا عن تنشيط خلايا الميثيل المكلور تي ، فهذا يشير إلى حدوث انتهاك لآليات التحمل المناعي. يتم تشكيل التسامح المناعي المركزي في الغدة الصعترية في مرحلة مبكرة من التنمية ويرتبط اختيار الإيجابية والسلبية على حد سواء من الخلايا T التي تعترف المستضدات GTG مما أدى القضاء على أولئك الذين لديهم قابلية للمستضدات الذاتية. ويدعم التسامح المناعي المحيطي بقمع نشط للخلايا ذاتية الاستطراد. ولا يزال من غير المعروف كيف يتطور التسامح مع مستضدات الجهاز العصبي المركزي ، حيث أن هذا الأخير عادة ما يكون "منطقة مميزة" فيما يتعلق بنظام المناعة. والدليل على أن الخلايا التائية على اتصال مع MHC خارج الجهاز العصبي المركزي يرجع إلى اكتشاف جين Golly-OBM (المعبر عنه في خطوط oligodendrocyte). هذا الجين ، الذي يعبر عنه في الغدة الصعترية من الجنين والطحال والكريات البيض ، يمكن أن يشارك في آليات الاختيار الإيجابي أو السلبي للخلايا تي التفاعلي MBM في الغدة الصعترية.

وقد أجريت دراسات خاصة لتحديد ما إذا كان عدد الحيوانات المستنسخة المسببة للأمراض من الخلايا التائية محدودة في المرضى الذين يعانون من مرض التصلب المتعدد. في معظم هذه الدراسات ، تمت دراسة خصوصية سلسلة ألفا بيتا من مستقبلات الخلايا التائية عن طريق إعادة ترتيب الجينات وبيانات الانتشار المستحث بواسطة مولد الضد. كان مصدر الخلايا التائية في هذه الدراسات أنسجة المخ والسائل النخاعي والدم المحيطي. في بعض الحالات ، أظهر التصلب المتعدد ، وكذلك EAE في القوارض ، ذخيرة محدودة للمنطقة المتغيرة من سلسلة مستقبلات ألفا بيتا للخلايا التائية المنشطة ، والتي قد تعكس تفاعلًا معينًا لبعض أجزاء MBM. تُظهر مقارنة الخلايا التائية المتفاعلة مع MBM في العديد من المرضى وأنواع الحيوانات المختبرية تباينًا كبيرًا في التعبير عن جينات المستقبل وخصوصية MBM. تشير حقيقة أن الأشخاص المصابين بـ HLA DR2 + لديهم مخاطر أكبر للإصابة بالتصلب المتعدد ، يشير إلى أهمية التفاعل مع مستقبلات محددة من الخلايا التائية. Steinman et a1. وأظهر (1995) أن الشوارع مع HLA DR2 + B- الخلايا واستجابات الخلايا T هي موجهة في المقام الأول ضد أجزاء معينة من سلسلة الببتيد من MBM (من 84 إلى 103 من الأحماض الأمينية).

الأعمال المشابهة لها تطبيق عملي ، فهي تجعل من الممكن تطوير الببتيدات التي يمكن أن تعيق أو تحفز التفاعلات الحمائية ، التي تؤثر على تفاعل مستقبل الخلايا التائية-مستضد MHC الذي يسبب العملية المرضية. وقد تم اختبار هذا النهج ، باستخدام عدد من الببتيدات المختلفة ، في EAE وفي التجارب السريرية في المرضى الذين يعانون من مرض التصلب المتعدد. يمكن أن الأنواع الفرعية الأخرى الخلايا T تلعب أيضا دورا إمراضي في جهاز الكمبيوتر. لذلك في مراكز التصلب المتعدد ، تم العثور على خلايا T التي تحمل مستقبلات سلسلة جاما-دلتا (بدلاً من سلاسل ألفا بيتا المميزة لخلايا CD4 و CD8).

ويمكن الافتراض أن استجابة المناعة الذاتية في مرض التصلب المتعدد وتشمل مجموعة متنوعة من الآليات الفيزيولوجية المرضية، بما في ذلك ربط مولدات المضادات الفيروسية أو البكتيرية لمستقبلات الخلايا التائية، التي يحتمل أن تكون قادرة على التفاعل مع لصناعة السيارات في مستضدات المايلين (المحاكاة الجزيئية) أو بولكلونل تنشيط الخلايا T، التي تسببها ملزمة لسموم بكتيرية (مستضد فوقي) مع سلاسل مستقبلات بيتا المشتركة.

في مرحلة مبكرة من التنمية من إزالة الميالين يمكن تفعيلها لمفاوية انسلال عبر منعطفات ضيقة من الخلايا البطانية في اختراق الدماغ في المساحات المحيطة بالأوعية. كما سبق بيانه، الخلايا البطانية قد تلعب دورا في الاستجابة المناعية من خلال تقديم المستضد في مجمع مع مستقبلات MHC الأول والصف الثاني لخلايا T. خلايا نخاع Endotealialnye قادرة على تسهيل تغلغل خلايا تي من خلال حاجز الدم في الدماغ، معربا في زيادة جزيئات كميات التصاق، حرفت بما في ذلك ICAM-1 (الخلايا التصاق جزيء - الخلايا التصاق جزيء) وVCAM (خلية الأوعية الدموية جزيئات الالتصاق - الأوعية الدموية خلية التصاق جزيء) الذي تعلق على بروابط منها، وهي LFA-1 (الخلايا اللمفاوية وظيفة مستضد - مستضد الخلايا اللمفاوية وظيفي) وVLA-4 (أواخر جدا تفعيل مستضد - متأخرة جدا مستضد تفعيل). أيضا التعبير عن الخلايا الليمفاوية تنشيط فئة معينة من الانزيمات المعروفة باسم مصفوفة metalloproteinases، الذي حفز التحلل من نوع IV الكولاجين في المصفوفة خارج الخلية وتسهيل الهجرة.

يشارك عدد من المستقبلات المشتركة والسيتوكينات في بدء ، صيانة وتنظيم الاستجابة المناعية المحلية. يعطي المركب ثلاثي الجزيئات لمستقبل الخلايا T والمستضد و MHC خصوصية الاستجابة المناعية. ومع ذلك ، هناك حاجة إلى إشارات مستقبلات بوساطة أخرى لتنشيط الخلايا التائية. ينشأ أحد هذه الإشارات من تفاعل المستقبل المشارك B7.1 على خلايا تقديم المستضدات مع الربيطة المقابلة (CTIA-4) على الخلايا الليمفاوية. في غياب تفاعل المستقبل المشترك ، لا تستجيب الخلية التائية للمستضد المقدم إليها. منع هذا التفاعل مع CTIA-4Ig ، فمن الممكن منع تطوير EAE ورفض الكسب غير المشروع. وبالتالي ، قد يكون هذا واحدا من النهج المحتملين لعلاج الكمبيوتر.

إشارات أخرى بوساطة السيتوكينات داخل المكروية المحلية في الجهاز العصبي المركزي قد تحدد مشاركة فرعية معينة من الخلايا المستجيب في رد الفعل والتفاعل بينهما. منذ خلايا T-المساعد (CD4 ⁺ -cells) تفرق في TH1 النمط الظاهري في وجود جاما انترفيرون (infu) وانترلوكين 12 (IL-12)، وبالتالي، يمكن أن تنتج IL-2 وجاما انترفيرون. إن الوظيفة الرئيسية لخلايا Th1 هي تحقيق فرط الحساسية المتأخر من النوع ، مما يؤدي إلى تنشيط الضامة. ويعتقد أن خلايا Th1 تلعب دورا رئيسيا في العملية المرضية في التصلب المتعدد. T-المساعدين (CD4 ⁺ وتشارك -cells) وجود النمط الظاهري TH2 في توليد الأجسام المضادة التي كتبها B-الخلايا ونوع فرعي من خلايا T إنتاج IL-4، -5، و-6 - 10. كما حددت النمط الظاهري THZ التي تنتج تحويل عامل النمو بيتا (عامل النمو التحويلي - TGFP).

من المعروف أن INFO ينشط الضامة لإطلاق عامل نخر الورم TNFP ، أو اللمفوتوكسين ، الذي يسبب الاستماتة في ثقافة الخلايا قليلة التغصن. وعلاوة على ذلك ، فإن إنترفيرون جاما ينشط ويعزز وظائف المبيدة الميكروبية للبلاعم ، ويدفع إلى التعبير عن جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية على خلايا مختلفة داخل الجهاز العصبي المركزي ، بما في ذلك الخلايا البطانية ، الخلايا النجمية ، الخلايا الدبقية المكروية. بالإضافة إلى ذلك ، تبدي البلاعم المنشطة جزيئات من الفئة الثانية MHC ومستقبلات Fc وتنتج IL-1 و TNFa ، والتي يمكن أن تشارك أيضًا في التسبب في التصلب المتعدد.

جاما interferon (النوع الثاني من الانترفيرون) في التصلب المتعدد

يعتبر التأثير المناعي للفيروس الوراثي (INF) أساسيًا في التسبب في التصلب المتعدد. مع تفاقم التصلب المتعدد ، يتم الكشف عن زيادة في نشاط الخلايا المفرزة INFO سواء في غير المحفز أو في ثقافة MBM- تحفيز الخلايا أحادية النواة الطرفية. هناك تقارير عن زيادة في التعبير عن INF ، قبل ظهور أعراض تفاقم ، وكذلك زيادة مستوى INF في بؤر نشطة من التصلب المتعدد. وعلاوة على ذلك ، يعزز INFO التعبير عن الجزيئات اللاصقة على الخلايا البطانية ويعزز الاستجابة التكاثرية لخلايا CD4 + للتحفيز التجسيمي من خلال قناة أيون transembrane. هذه الظاهرة يمكن أن يكون لها بعض الارتباط مع مسار المرض ، وتقييمها من قبل ديناميات الأعراض وبيانات التصوير بالرنين المغناطيسي.

تشير البيانات التجريبية إلى أن التصلب المزمنة التقدمي ينتج إنتاج IL-12 ، والذي بدوره يمكن أن يعزز إنتاج INFO عن طريق خلايا CD4 ⁺ المحفزة . في دراسة سريرية في المرضى الذين يعانون من التصلب المتعدد ، أدى إدارة INFO خلال الشهر الأول التفاقم ، والتي أجبرت على وقف مزيد من التجارب. كان لدى المرضى زيادة تعتمد على INF في عدد الخلايا الوحيدات المنشطة (HLA-DR2 +) في الدم المحيطي.

التصحيح المناعي مع التصلب المتعدد

يمكن أن تكون إحدى طرق التصحيح المناعي لمرض التصلب المتعدد هي استخدام القامعات التائية (خلايا CD8 ⁺ ). بالإضافة إلى ذلك ، يتبين أن عددا من السيتوكينات يمكن أن يقلل من إزالة الميالين الالتهابية. أهم هذه هي INFR و INF (النوع الأول interferons). لإزالة الميالين بؤر نشطة باستخدام تلطيخ خاص وINFA التحتية في الكشف عن الضامة، الخلايا الليمفاوية، الخلايا النجمية، الخلايا البطانية، وهو التحتية خلوى المهيمنة في الخلايا البطانية المادة البيضاء تتأثر. الأشعة تحت كتل بعض الآثار الموالية للالتهابات القديمة، بما في ذلك التعبير من الدرجة الثانية مستضدات MHC في الخلايا النجمية البشرية المستزرعة، كما هو الحال في نماذج تجريبية أخرى للحث على التعبير HLA-DR على الخلايا. بالإضافة إلى ذلك ، يمنع الـ INFD تطور EAE في الحيوانات المختبرية بعد إعطاء النظامية أو داخل القراب للمستضدات ذات الصلة ويزيد من وظيفة القامع للخلايا في المختبر.

الفيزيولوجيا الكهربية لخلع الميالين في التصلب المتعدد

هناك عدد من التغيرات الفيزيولوجية المرضية تجعل من الصعب تنفيذ إمكانات الفعل على محاور عصبية مزيّنة بالميزيلين لكنها سليمة هيكليا. محروم من غمد المايلين بمقاومة عالية وموصلية منخفضة ، لا يستطيع المحوار حمل تفريغ كهربائي كافٍ يؤدي إلى استقطاب الغشاء في منطقة اعتراض رانفير. انتهاك التوصيل السريع للأضر من عقدة إلى أخرى يؤدي إلى انخفاض السرعة وكتلة التوصيل. سريريا ، هذا أفضل كشفت في دراسة الأعصاب البصرية و chiasma. تتضمن دراسة القدرات البصرية المستحثة (VEP) قياس الإشارة القذالية (P100) بمساعدة أقطاب EEG ذات السطح السطحي استجابة لتغير في التحفيز البصري. الزيادة في الكمون P100 يرجع إلى إزالة الميالين والتهاب المسارات البصرية مع التهاب العصب البصري الحاد. غالبًا ما يبقى Latentia P100 ممدودًا بشكل مرضي حتى بعد تطبيع الرؤية. يمكن أن يكون مستطيلاً وفي غياب فقدان الرؤية في حالة سوابق ، مما يعكس إزالة الميالين تحت العصبية من العصب البصري. هناك إمكانات أخرى مستثناة تقام بشكل مماثل على أداء المسالك الوراثية الحسية السمعية و الحسية الجسدية. إزالة الميالين يسبب أيضا التغيرات العصبية الهامة الأخرى سريريا. التوزع الزمني لإمكانيات الفعل نتيجة لدرجات متفاوتة من إزالة الميالين يؤدي إلى اختلافات في سرعة التوصيل بين المحاور المجاورة. يقترح أنه بسبب هذا ، مع آفات الميالين المحيطية والمركزية ، يتم فقدان حساسية الاهتزاز في وقت سابق من الطرائق الأخرى.

يمكن أن يؤدي زعزعة استقرار غشاء محور عصبي المزيل للميلين إلى توليد إمكانات عمل محلية مستقلة ، وربما ، انتقال efaptic مرضي من محور عصبي لآخر. هذه الظاهرة يمكن أن تكمن وراء تطور الأعراض "الإيجابية" ، بما في ذلك تشوش الحس ، والألم وحالات خلل الحركة الانتيابي. هذه التغييرات تستجيب في كثير من الأحيان بشكل جيد للعلاج مع حاصرات قنوات الصوديوم ، مثل كاربامازيبين أو الفينيتوين. يمكن أن تفسر التغيرات المعكوسة التي تعتمد على درجة الحرارة في وظيفة المحاور الميوليلين تفاقم أعراض التصلب المتعدد مع زيادة في درجة حرارة الجسم.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

التنظيم الجزيئي للمحاور المايلينية

الغشاء من محور عصبي في مجال اعتراض مناسبة تماما لتوليد إمكانات العمل، في حين أن غشاء بين اعتراض الحرارية نسبيا إلى الاستقطاب. الميزة الرئيسية للغشاء في منطقة اعتراض هو أن كثافة قنوات الصوديوم أعلى 100 مرة مما كانت عليه في الأجزاء الأخرى من محور عصبي. في منطقة الإعتراض ، هناك أيضًا قنوات بطيئة للبوتاسيوم التي تعدل الاستقطاب المطول الذي يحدث أثناء التفريغ عالي التردد. بالنسبة للغشاء المحواري في المنطقة المجاورة للاعتراض ، تتميز الكثافة العالية نسبيا لقنوات البوتاسيوم السريعة ، التي يؤدي تنشيطها إلى فرط الاستقطاب السريع للغشاء المحوري. هذه الآلية يمنع الإثارة reber الشاذة من منطقة اعتراض. بسبب الكثافة المنخفضة لقنوات الصوديوم في المحاور المغطاة بالمناطق المايلين ، يؤدي إزالة الميالين إلى حقيقة أنه عند هذه النقطة يتم فقدان الدافع دون التسبب في استقطاب نبضات في محاور عصبية حديثة الميالين.

يمكن أن تساهم التغييرات الملاحظة في محاور الميالين المزمن في استعادة جزئية للتوصيل ، مما يؤدي إلى تقليل الأعراض بعد التفاقم. يمكن استعادة التوصيل المستمر (ولكن ليس بالملوِّي) عن طريق زيادة كثافة قنوات الصوديوم في المناطق المحورة في المحاور. على الرغم من أن مصدر هذه القنوات الإضافية غير معروف ، إلا أنه يمكن إنتاجها في جسم الخلايا العصبية أو الخلايا النجمية المتاخمة لجزء cemielinized.

وقد تبين أن 4-أمينوبيريدين (4-AP) ، الذي يحجب قنوات البوتاسيوم السريعة ، قادر على تحسين التوصيلية للألياف. في نفس الوقت ، 4-AP له تأثير ضئيل على محاور سليمة ، حيث أن المايلين ، الذي يغطي قنوات البوتاسيوم السريعة ، يجعلها غير قابلة للوصول إلى العقار. تم تأكيد التأثير السريري ل 4-AP في التجارب في المرضى الذين يعانون من مرض التصلب المتعدد ومتلازمة myasthenic لامبرت-إيتون. في المرضى الذين يعانون من مرض التصلب المتعدد ، تحسن الدواء المؤشرات الموضوعية للوظيفة البصرية ، بما في ذلك الفترة الكامنة من VLD ، حساسية التباين ، فضلا عن وظائف عصبية أخرى. ولاحظ في كثير من الأحيان رد فعل موات للعقار في المرضى الذين يعانون من الأعراض التي تعتمد على الحرارية ، مع مدة أطول للمرض وخطأ عصبي أكثر شدة. قدرة 4-AP إلى خفض عتبة تتجلى في حدوث بعض الآثار الجانبية، بما في ذلك تشوش الحس، والدوخة، والقلق والارتباك، وبتركيزات عالية في الدم - المعمم نوبات منشط الارتجاجية. في الوقت الحاضر ، تستمر التجارب السريرية لهذا الدواء مع التصلب المتعدد.