الطرق الحديثة لتشخيص وعلاج الهيموجلوبين الليلي الانتيابي

الانتيابي الهيموغلوبيني الليلي (APG) هو مرض نادر (يتيم). معدل الوفيات في الهيموغلوبين الليلي الانتيابي حوالي 35 ٪ في غضون 5 سنوات من بداية المرض. للأسف ، لا تزال معظم الحالات غير مشخصة. المظاهر السريرية متنوعة ويمكن ملاحظة المرضى مع مثل هذه التشخيصات مثل فقر الدم اللاتنسجي ، تخثر المسببات غير واضح ، فقر الدم الانحلالي ، فقر الدم الحراري (متلازمة خلل التنسج النقوي). متوسط عمر المرضى هو 30-35 سنة.

رابط في التسبب في خسارة القيادة بسبب الطفرات الجسدية، والبروتين GPI-AP (غليكوزيل-فوسفتيدلينوستول البروتين مرساة) على سطح الخلية. هذا البروتين هو مرساة ، مع فقدان بعض البروتينات الهامة التي لا يمكن أن تنضم إلى الغشاء. القدرة على الانضمام تفقد العديد من البروتينات التي تستخدم لتشخيص الهيموجلوبين ليلية الانتيابي التي كتبها المناعي (كريات الدم الحمراء CD59-، المحببة CD16-، CD24-، وحيدات CD14-). تسمى الخلايا التي تحمل علامات غياب البروتينات التي تتم دراستها مستنسخات APG. كل هذه البروتينات يجب أن تتفاعل مع بروتينات للنظام مكمل، ولا سيما مع C3b وC4b، من خلال تدمير المجمعات انزيم مسارات تكملة الكلاسيكية والبديلة، وبالتالي وقف سلسلة من ردود الفعل من تكملة. يؤدي غياب البروتينات المذكورة أعلاه إلى تدمير الخلايا عند تنشيط نظام المكمل.

هناك ثلاثة متلازمات سريرية رئيسية للاضطرابات الهيموغلوبينية الانتيابية الليلية: التحلل الدموي ، الخثاري ، و cytopenic. يمكن أن يعاني كل مريض من متلازمة واحدة أو اثنتين أو ثلاثة.

تسمى "كلاسيك" شكل من أشكال مظاهر المرض كما أعرب عن انحلال الدم ± تجلط الدم ونخاع العظام في هذا النموذج - مفرط الخلوية. شكل معزولة مجموعات منفصلة الانتيابي الهيموجلوبين ليلية وفشل النخاع العظمي (الانتيابي الهيموجلوبين ليلية + فقر الدم اللاتنسجي، الانتيابي ليلية الهيموجلوبين + متلازمة خلل التنسج النقوي) عندما لا يكون هناك المظاهر السريرية ملحوظة، ولكن هناك علامات مختبر غير المباشرة للانحلال الدم. وأخيرا، هناك ثالثا، شكل تحت الإكلينيكي الذي لا علامات سريرية ومخبرية للانحلال الدم، ولكن هناك عدم كفاية نخاع العظام والصغيرة (S 1٪) APG-استنساخ.

هو يرجع إلى حد كبير إلى عدم وجود البروتين CD59 (غشاء المانع من تحلل رد الفعل (MIRL)) على سطح خلايا الدم الحمراء انحلال الدم. وبالتالي انحلال الدم في الانتيابي داخل الأوعية الهيموجلوبين الليلي قد تظهر البول الداكن (gemosiderinuriya) وضعف شديد. هابتوغلوبين مختبر تخفيض الثابتة (رد فعل الدفاع الفسيولوجية مع انحلال الدم)، وزيادة نازعة اكتات (LDH)، وعينات إيجابية للالهيموغلوبين الحر في البول (gemosiderinuriya)، وانخفاض الهيموغلوبين تليها زيادة في الشبكيات، وزيادة البيليروبين جزء غير منضم. عينة هيما (انحلال الدم عند إضافتها إلى عينة من الدم بضع قطرات من حامض)، والتحقيق السكروز (سكر القصب إضافة ينشط الجهاز تكملة) تستخدم لتشخيص الهيموجلوبين ليلية الانتيابي.

ويعتقد الآن أن انحلال الدم يتدفق باستمرار تقريبا، لكنه لا يملك كسب الوقت. وهناك عدد كبير من الهيموغلوبين الحر يبدأ سلسلة من المظاهر السريرية. يربط بشوق الهيموجلوبين الحرة مع أكسيد النيتريك (NO)، مما يؤدي إلى اختلال تنظيم لهجة العضلات الملساء، وتفعيل الصفائح الدموية والتجميع (ألم في البطن، وعسر البلع، والعجز، تخثر الدم، ارتفاع ضغط الدم الرئوي). لا بد الهيموجلوبين حر في هابتوغلوبين، الفشل الكلوي (tubulonekroz الحادة، الصباغ اعتلال الكلية)، وبعد سنوات قليلة يمكن أن تؤدي إلى الفشل الكلوي. ومن المقرر أن تفعيل نظام مكمل البول الداكن في الصباح بسبب الحماض التنفسي أثناء النوم. غياب البول الداكن في بعض المرضى عند ظهور علامات مختبر أخرى من انحلال الدم (زيادة LDH) تنسجم مع تشخيص وأوضحت ملزمة الهيموجلوبين الحرة مع هابتوغلوبين وأكسيد النيتريك استيعاب الهيموغلوبين في الكلى.

تخثر شخصت في 40٪ من المرضى، وهو سبب رئيسي للوفاة، تخثر الدم غالبا ما يحدث الخاصة الكبدي الخثار الوريدي (متلازمة بود خياري) والانسداد الرئوي. تجلط الدم في الهيموجلوبين ليلية انتيابية لها سمات: غالبا ما يتزامن مع نوبات من انحلال الدم ويحدث على الرغم من العلاج منع تخثر الدم المستمر وصغيرة APG-استنساخ. التبرير تخثر المرضية في جسم المريض مناقشة تفعيل الصفائح الدموية بسبب عدم وجود CD59، وتفعيل البطانة، انحلال الفيبرين ضعف، وتشكيل المجهرية الدقيقة الدخول والدهون الفوسفاتية في الدم نتيجة لتفعيل نظام مكمل. يشير عدد من المؤلفين إلى زيادة في D-dimers وآلام في البطن ، كما تنبئ الرئيسية للجلطة.

التسبب في متلازمة فشل نخاع العظم في الهيموجلوبين الليلي الانتيابي غير واضح. تتعايش الخلايا الجذعية العظمية العادية (GPI +) والخلايا الطافرة (GPI-) في نخاع العظام. في كثير من الأحيان هناك استنساخ APG صغير (أقل من 1 ٪) في المرضى الذين يعانون من فقر الدم اللاتنسجي ومتلازمة خلل التنسج النقوي.

المعيار الذهبي لتشخيص الهيموجلوبين ليلية انتيابية تعتبر المناعي من خلايا الدم الطرفية في وجود APG استنساخ. في نهاية الدراسة أشارت إلى حجم استنساخ-APG في خلايا الدم الحمراء (CD 59-)، المحببة (CD16-، CD24-) وحيدات (CD14-). طريقة التشخيص آخر هو FLAER (fluorescently المسمى السم نشط aerolysin) - aerolizin السم البكتيري المسمى مع العلامات الفلورية التي تربط لبروتين GPI وبدء انحلال الدم. وميزة هذه الطريقة هي إمكانية اختبار جميع خطوط الخلايا في نفس العينة، والعيب - عدم القدرة على اختبار لأعداد قليلة جدا من المحببة تلك التي لوحظت في فقر الدم اللاتنسجي.

يمكن تقسيم العلاج إلى علاج الصيانة ، والوقاية من الجلطة ، ومثبطات المناعة ، وتحفيز الكريات الحمر ، وزراعة الخلايا الجذعية ، والعلاج بالعوامل البيولوجية. يشمل العلاج الداعم نقل كريات الدم الحمراء وتعيين حمض الفوليك وفيتامين ب 12 ومستحضرات الحديد. يعتمد معظم المرضى الذين يعانون من شكل "كلاسيكي" من الهيموجلوبين الليلي الانتيابي على نقل الدم. داء ترسب الأصبغة الدموية في القلب وتلف الكبد في المرضى الذين يعانون من الهيموجلوبين ليلية انتيابية نادرا ما يلاحظ، منذ يتم تصفية الهيموجلوبين في البول. يتم وصف حالات هيموسيديريوس في الكليتين.

يتم إجراء تجلط الدم عن طريق الوارفارين والهيبارين منخفض الجزيئ ، يجب أن يكون INR عند المستوى 2.5-3.5. خطر الجلطة لا يعتمد على حجم استنساخ APG.

يتم إجراء كبت المناعة عن طريق السيكلوسبورين والغلوبولين المناعي المضاد للخلايا. خلال انحلال الدم الحاد ، تدار بريدنيزولون في دورة قصيرة.

زرع الخلايا الجذعية هي الطريقة الوحيدة التي تعطي فرصة العلاج الكامل. لسوء الحظ ، فإن مضاعفات وصعوبات اختيار الجهات المانحة ، المرتبطة بزراعة الأعضاء التناسلية ، تحد من استخدام هذه الطريقة. معدل وفيات المرضى الذين يعانون من الهيموغلوبين الليلي الانتيابي في زرع زرع الخلايا اللوغية هو 40 ٪.

منذ عام 2002 ، يستخدم العالم العقار ekulizumab ، وهو عامل بيولوجي. هذا الدواء هو جسم مضاد يحصر المكون C5 في النظام المكمل. وأظهرت تجربة التطبيق زيادة في معدل البقاء على قيد الحياة ، وانخفاض في انحلال الدم والجلطات ، وهو تحسن في نوعية الحياة.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

حالة سريرية من البديل "الكلاسيكية" من الهيموغلوبين الليلي الانتيابي

المريض د. ، 29 سنة. شكاوى من ضعف، واللون الأصفر الصلبة، البول الداكن في الصباح، في بعض الأيام - البول أصفر، ولكن الموحلة مع رائحة كريهة. في مايو 2007 ، ظهر البول الداكن لأول مرة. في سبتمبر 2007 ، تم فحصها في مركز أبحاث أمراض الدم (SSC) ، موسكو. واستنادا إلى وجود عينات إيجابية هيما وعينة السكروز، كشف في الدم من 37٪ (القاعدة - 0) استنساخ خلايا الدم الحمراء نمط ظاهري مناعي CD55- / CD59-، gemosiderinurii وفقر الدم وكثرة الشبكيات في الدم إلى 80٪ (القاعدة - 0،7-1٪)، فرط بيليروبين الدم من البيليروبين غير المباشر تم تشخيصها على أنها الهيموجلوبين ليلية الانتيابي، folievo- الثانوي وفقر الدم بسبب نقص الحديد.

كثفت انحلال الدم على خلفية الحمل في عام 2008. في يونيو 2008 ، في 37 أسبوعا ، تم إجراء عملية قيصرية في اتصال مع الانفصال المشيمي جزئي والتهديد من نقص الأكسجين الجنيني. كانت فترة ما بعد الجراحة معقدة بسبب الفشل الكلوي الحاد ، hypoproteinemia شديد. على خلفية العلاج المكثف ، حل OPN في اليوم الرابع ، عد الدم عاد إلى طبيعته ، توقفت متلازمة ذمي. بعد أسبوع ، ترتفع درجة الحرارة إلى 38-39 درجة مئوية ، والضعف ، وقشعريرة. تم تشخيص التهاب المترو. كان العلاج المسير غير فعال ، تم تنفيذ استئصال الرحم مع أنابيب. كانت فترة ما بعد الجراحة معقدة بسبب عدم كفاية الكبد مع متلازمات ركود صفراوي ، الخلوي ، التهاب الوسيطة ، نقص بروتينات الدم الشديد ، نقص الصفيحات. وفقا للموجات فوق الصوتية ، يتم تشخيص تخثر عروق الكبد والوريد البابي. تم تنفيذ العلاج المضاد للبكتيريا ومضادة للتخثر ، وإدخال كبد الحشرات ، بريدنيزولون ، العلاج البديل من FFP ، EMOLT ، thromboconcentrate خارج.

وقد أعيدت إلى المستشفى في المركز العلمي للدولة فيما يتعلق بتجلط البوابة وامتلك عروق الكبد ، وتخثر الفروع الصغيرة من الشريان الرئوي ، تطور المضاعفات المعدية ، مع استسقاء متزايد بسرعة. أدى العلاج المضاد للتخثر المكثف ، أدى العلاج بالمضادات الحيوية إلى إعادة الاستقراء الجزئي للوريد البابي والأوردة الكبدية الخاصة به ، لوحظ انخفاض في الاستسقاء. في وقت لاحق ، تم حقن المريض مع الهيبارين كليكسان منخفض الوزن الجزيئي لفترة طويلة.

حاليا، المعلمات مختبر المخزنة انحلال الدم المريض - انخفاض في الهيموغلوبين إلى 60-65 غرام / L (العادي 120-150 غرام / لتر)، كثرة الشبكيات إلى 80٪ (القاعدة - 0،7-1٪)، وزيادة مستوى LDH إلى 5608 U / ن (القاعدة - 125-243 U / لتر)، فرط بيليروبين الدم و 300 micromoles / لتر (القاعدة - 20/04 ميكرومول / لتر). المناعي من الدم المحيطي - القيمة الإجمالية لكريات الدم الحمراء استنساخ APG 41٪ (القاعدة - 0)، المحببة - FLAER- / CD24- 97،6٪ (القاعدة - 0) وحيدات - FLAER- / CD14 - 99،3٪ (القاعدة - 0) . غسلها والعلاج بديل دائم كريات الدم الحمراء (3/2 نقل كل 2 أشهر)، وحامض الفوليك، مستحضرات الحديد، وفيتامين B ₁₂. نظرا للمخاطر مخثر عالية جدا ويتم العلاج الوارفارين (INR - 2.5). تم وضع المريض على السجل الوطني للAPG لتخطيط العلاج مع ekulizumab.

حالة سريرية من مزيج من فقر الدم اللاتنسجي والاضطراب الهيموغلوبيني الليلي

المريض E. ، 22 سنة. الشكاوى من الضعف العام ، طنين الأذن ، نزيف اللثة ، كدمات على الجسم ، وفقدان الوزن من 3 كجم ، وزيادة درجة حرارة الجسم إلى 38 ز.

بداية المرض تدريجية ، حوالي سنة ، عندما بدأت تظهر كدمات على الجسم. قبل ستة أشهر ، انضمت نزيف اللثة ، وزيادة الضعف العام. في أبريل 2012 ، كان هناك انخفاض في الهيموجلوبين إلى 50 جم / لتر. في CRH نفذت العلاج بفيتامين B ₁₂ ، لم تعطي الاستعدادات الحديد تأثير إيجابي. في RSC الدموية قسم - فقر الدم الشديد، هب - 60 جم / لتر، الكريات البيض 2.8x10 ⁹ / L (عادي - 4.5-9x10 ⁹ / لتر)، قلة الصفيحات 54h10 ⁹ / L (عادي - 180-320x10 ⁹ / لتر)، وزيادة LDH - 349 U / لتر (العادي 125-243 U / لتر).

وفقا لخزعة نخاع العظم العظمي ، وانخفاض في جرثومة megakaryocyte. المناعي من الدم المحيطي - الكمية الإجمالية من APG-الكريات الحمراء استنساخ 5.18٪ المحببة - FLAER- / CD24 - 69،89٪، وحيدات - FLAER- / CD14- 70،86٪.

تم نقل المريض ثلاث مرات مع كتلة كرات الدم الحمراء. في الوقت الحاضر ، يجري النظر في إمكانية زرع الخلايا الجذعية أو خيفي تعيين العلاج البيولوجي.

مساعد قسم العلاج بالمستشفى في KSMU Kosterina آنا فالنتينوفنا. الطرق الحديثة لتشخيص وعلاج الهيموغلوبين الليلي الانتيابي // الطب العملي. 8 (64) كانون الأول / ديسمبر 2012 / المجلد 1

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]