الوحدة الفيزيولوجية المرضية لتطور مرض هشاشة العظام وتصلب الشرايين في الأوعية الدموية

في هيكل الوفيات في البلدان المتقدمة ، فإن الدور الرئيسي ينتمي إلى أمراض الدورة الدموية. أمراض القلب والأوعية الدموية (ارتفاع ضغط الدم الشرياني ، ومرض القلب الإقفاري ، واحتشاء عضلة القلب) ، على أساس تصلب الشرايين ، تسمى بحق وباء القرن الحادي والعشرين.

ووفقا لمنظمة الصحة العالمية، فإن عدد الوفيات سيرتفع إلى 20 مليون نفس الوقت، واحدة من الأسباب الرئيسية للاضطراب وظيفي والعجز في عدد السكان البالغين بهشاشة العظام (OP) في العالم للسنة من مرض القلب والأوعية الدموية يودي بحياة أكثر من 17 مليون نسمة، وبحلول عام 2015 - الأكثر شهرة والتي تحدث في كثير من الأحيان في مرض العالم من نظام العظام مع انتشار المرتبطة بالعمر. هشاشة العظام هو مرض متعدد العوامل عديدة الجينات من الهيكل العظمي، هو الشكل الأكثر شيوعا من العظام الأيضية. يتميز هذا المرض عن طريق فقدان كتلة العظام، في انتهاك للmicroarchitectonics الخاصة بهم (تدمير تربيقية)، وانخفاض القوة وارتفاع مخاطر الكسور.

هي الكسور ، التي من بينها الكسور الأكثر شدة في عنق عظم الفخذ والنصف في الثلث السفلي من الساعد ، تحدد الأهمية الطبية والذهنية والاجتماعية للمرض ، بما في ذلك زيادة معدل الوفيات وما يرتبط بها من خسائر اقتصادية كبيرة. تكمن خصوصية ترقق العظام في حقيقة أن هذا المرض يؤثر على معظمهم من كبار السن والشيوخ. وتعكس الزيادة الملحوظة في حدوث هشاشة العظام ، والتي تمت ملاحظتها في النصف الثاني من القرن العشرين ، بشكل طبيعي التغيرات الديموغرافية التي تحدث في السكان وتتجلى في شيخوخة السكان في جميع البلدان الصناعية في العالم. تشير العديد من الدراسات الوبائية التي أجريت مؤخراً في العالم وفي أوروبا إلى وجود علاقة إيجابية بين أمراض القلب والأوعية الدموية وأمراض الجهاز العظمي. في الوقت نفسه ، يربط العديد من الباحثين بهشاشة العظام مع تطور تصلب الشرايين ، بما في ذلك تكلس جدران الأوعية. في النساء المصابات بكسور هشاشة العظام ، هناك زيادة في وتيرة تكلس الشريان الأورطي والشرايين التاجية ، التي ترتبط شدتها بانخفاض الكثافة المعدنية للعظام (BMD).

دراسة S. O. سونغ وآخرون. العلاقة بين الحد من BMD العمود الفقري وعظم الفخذ القريبة وزيادة الكالسيوم في الشرايين التاجية وفقا لشعاع الإلكترون التصوير المقطعي. M. Naves et al. ووجد الباحثون أن النساء في سن اليأس مع انخفاض هشاشة العظام في BMD في الانحراف المعياري من ذروة الكتلة العظمية يرتبط بزيادة خطر الوفاة الإجمالية بنسبة 43٪ والوفيات المبكرة بسبب أمراض القلب والأوعية الدموية. وقد وجدت دراسات أخرى أن المرضى الذين يعانون من انخفاض BMD في كثير من الأحيان لوحظ زيادة في تركيز الدهون في الدم يتطور تصلب الشرايين التاجية أكثر حدة، من خطر السكتة الدماغية والنوبات القلبية تزداد بشكل ملحوظ. تشير هذه البيانات إلى أن الزيادة في تواتر هشاشة العظام والتكلس خارج الرحم وتصلب الشرايين في نفس المرضى له أساس إمراضي شائع. إن المفهوم القائل بأن أمراض القلب والأوعية الدموية وترقق العظام مرتبطة من خلال علامات تؤثر في وقت واحد على خلايا الأوعية الدموية والعظام وقد تم تأكيدها في دراسات تجريبية مكثفة.

مرشح لدور الرمز المميز هو تحديدها مؤخرا البروتين osteoprotegerin (OPG)، ينتمي لعائلة مستقبلات عامل نخر الورم وينتمي إلى نظام RANKL-RANK-OPG-خلوى.

[1], [2]

إعادة تشكيل العظام ودور نظام rankl-rank-opg-

ترقق العظام هو مرض يقوم على عمليات إعادة تشكيل العظام الاضطرابات مع زيادة في ارتشاف العظم وانخفاض في تركيب العظام. كل من عملية تكوين العظام ترتبط ارتباطا وثيقا وهي نتيجة لبانيات الخلوية التفاعلات (OB) والخلايا الآكلة (OC) التي تنشأ من السلائف لمختلف خطوط الخلايا بانيات - الخلايا الجذعية الوسيطة، الآكلة - من خلايا نخاع العظام الوحيدات البلاعم. Osteoblasts هي خلية أحادية النواة التي تشارك في عملية تكوين العظام وتمعدن الخلايا المصفوفة العظام. تلعب Osteoblasts دورًا أساسيًا في تعديل إعادة تشكيل العظم وتنظيم النشاط الاستقلابي للخلايا العظمية الأخرى. لأنها تفرز مجموعة متنوعة من المواد الفعالة بيولوجيا عن طريق الوسائل التي تؤثر على عملية نضوج الخلايا - سلف الآكلة، وتحويلها إلى خلايا متعددة النوى كبيرة قادرة على التورط في ارتشاف العظم، أي ارتشاف العظام، وتعمل فقط على العظام المعدنية دون تغيير مصفوفة الفعلية من العظام .. .

تتم النضج والتفريق بين الخلايا بانية العظم من تحت تأثير عوامل معينة المختلفة التي تؤثر على عملية المؤيدة للالنسخي أهمها هو بروتين Cbfal (عامل النفط ملزم الأساسية؛ المعروف أيضا باسم المتعلقة قزم عامل النسخ 2، RUNX2). الفئران المصابين بقصور / RUNX2 Cbfal هناك تباطؤ كبير في عملية تكوين العظام، لا يمكن أن تعزى نضوج ON الخلايا. في المقابل، إدارة Cbfal الحيوان المؤتلف تسبب التعبير عن الجينات في الخلايا neosteogennyh بانيات الكامنة. أداء دور هام Cbfal / RUNX2 في التمايز والنضج من بانيات واضح أيضا في قدرة البروتين على تنظيم وظيفة العديد من الجينات المسؤولة عن تركيب البروتينات العظام: نوع الكولاجين 1، osteopontin (OPN)، أوستيوكالسين وsialoprotein. النمو والقدرة الوظيفية حول تأثير كما نظير الصماوي و / أو عوامل autocrine تنظيم نشاط عمليات النسخ داخل النواة، تركيب OPN وأوستيوكالسين. وهذه تشمل عددا من العوامل نمو الخلايا، جهري السيتوكينات، المركبات النشطة الهرمونية. على افتراض أن تفعيل وتنظيم إعادة تشكيل العظام هو نتيجة للتفاعل بين الخلايا بانية العظم والخلايا الآكلة، وقد أكدت في العديد من الأوراق البحثية. تم إحراز تقدم كبير في فهم عمليات إعادة تشكيل العظام مع افتتاح خلوى RANKL-RANK-OPG نظام، والذي يلعب دورا رئيسيا في تشكيل والتميز والنشاط من الخلايا الآكلة. وقد تم افتتاح هذا النظام حجر الزاوية لفهم التسبب في هشاشة العظام، وتنظيم osteoclastogenesis وارتشاف العظام، فضلا عن العمليات الأخرى المشاركة في إعادة تشكيل العظام المحلي. تنظيم osteoclastogenesis يقوم في المقام الأول من قبل اثنين من السيتوكينات: مستقبلات يجند - منشط عامل كابا النووي B (RANKL)، وOPG على عامل تحفيز خلفية متساهلة العمل بلعم مستعمرة (M-CSF).

RANKL - بروتين سكري التي تنتجها الخلايا سلسلة عظمية، تنشيط الخلايا اللمفاوية التائية، الذي ينتمي إلى الفصيلة بروابط عامل نخر الورم (TNF) هو الرئيسي نضوج التحفيز ناقضة العظم. الأساس الجزيئي للتفاعلات بين الخلايا التي تنطوي على RANKL-RANK-OPG نظام يمكن أن تكون ممثلة على النحو التالي: RANKL، أعرب على سطح الخلايا بانية العظم، ويرتبط ذلك مع RANK مستقبلات موجودة على أغشية الخلايا - السلائف موافق، والحث على عملية التفاضلية-tsirovki وتفعيل الخلايا الآكلة. في وقت واحد، والعظام الخلايا الجذعية نخاع والافراج عن ON M-CSF. هذا عامل النمو ببتيد التفاعل مع مستقبلات الغشاء عالية تقارب في (ج-FMS)، ينشط الخلايا التيروزين كيناز من خلال تحفيز تكاثر وتمايز الخلايا - مقدمة ناقضة العظم. النشاط التكاثري من M-CSF يزيد بشكل كبير عند تعرضها للON هرمون الغدة الدرقية، وفيتامين D3، انترلوكين 1 (IL-1)، TNF، وعلى العكس، والنقصان تحت تأثير هرمون الاستروجين وOPG. هرمون الاستروجين تتفاعل مع مستقبلات الخلايا ON، تزيد من انتشار الأسلحة النووية والنشاط الوظيفي للخلية، في الوقت نفسه خفض وظيفة الخلايا الآكلة، وتحفيز إنتاج OPG العظمية. OPG - مستقبلات القابلة للذوبان لRANKL، توليفها، وصدر عن خلايا عظمية وخلايا انسجة وخلايا بطانة الأوعية الدموية والخلايا الليمفاوية B-. يعمل OPG بمثابة مستقبلات فخ الذاتية للRANKL، ومنع تفاعلها مع مستقبلات خاصة بها (الترتيب)، وبالتالي يمنع تكوين الخلايا ناقضة العظم متعددة النوى ناضجة، وتعطيل عملية osteoclastogenesis وخفض النشاط من ارتشاف العظام. توليفها وأفرج عنه في خلايا RANKL هو عامل معينة ضرورية للتنمية وتعمل OK. RANKL يتفاعل مع مدار بها رتبة مستقبلات على غشاء الخلية - OK سلفه (السلائف مشترك لالآكلة وحيدات / الضامة)، مما أدى إلى سلسلة الخلايا الجينية-تشكيلات غير المشبعة. أعمال RANK على العامل النووي كابا B (NF-كيلو بايت) من خلال TRAF6 جانب مستقبلات البروتين الذي ينشط وtranslokiruet NF-كيلو بايت من السيتوبلازم إلى نواة.

تراكم تنشيط NF كيلوبايت NFATcl يزيد التعبير عن بروتين، وهو الزناد المحدد الذي يبدأ عملية النسخ من الجينات داخل الخلايا osteoclastogenesis عملية تشكيل. ناقضة العظم متباينة يأخذ موقف معين على سطح العظم وتطوير الهيكل الخلوي المتخصصة، والذي يسمح له لخلق المكروية تجويف ارتشاف معزولة بين الخلايا الآكلة والعظام. يشكل غشاء OK ، الذي يتحول إلى تجويف تشكله الخلية ، مجموعة من الطيات ، ويكتسب مظهرًا مموجًا ، مما يزيد بشكل كبير سطح الارتشاف. يتم تحمض البيئة المكروية للتجويف الناتج عن الارتشاف عن طريق ضخ البروتونات (electrogenic) للبروتونات. يتم الحفاظ على درجة الحموضة داخل الخلايا بمشاركة الأنهيدراز الكربونيك الثاني عن طريق تبادل أيونات HCO3 / Cl من خلال الغشاء المضاد للأتربة للخلية. قنوات كلورو المتأينة من أنيوني غشاء resorptive المموج تخترق ارتشاف microcavity، مما أدى إلى درجة الحموضة في تجويف يصل قيم 4،2-4،5. توفر بيئة حمضية الظروف المؤدية إلى تعبئة المرحلة المعادن في العظام، ويولد الظروف المثلى لتدهور مصفوفة العضوية من العظام مع كاتيبسين K انزيم توليفها وأفرج عنه في ارتشاف عن طريق الفم "الحويصلات الحمضية" OK. زيادة التعبير RANKL يؤدي مباشرة إلى تنشيط ارتشاف العظم وانخفاض في كثافة المعادن بالعظام الهيكل العظمي. مقدمة D-kombinantnogo RANKL بحلول نهاية اليوم الأول أدى إلى تطوير فرط كالسيوم الدم، وبحلول نهاية عام الثالث - خسارة كبيرة في كتلة العظام وانخفاض كثافة المعادن بالعظام. يحدد التوازن بين RANKL و OPG بالفعل كمية العظم المحوَّل ودرجة التغير في كثافة المعادن بالعظام. في التجارب على الحيوانات ، وجد أن زيادة التعبير عن OPG في الفئران يؤدي إلى زيادة في كتلة العظام ، وهشاشة العظام ، ويتميز انخفاض في عدد ونشاط الخلايا الآكلة للعظم. على العكس من ذلك، عند إيقاف احظ الجينات OPG انخفاض BMD، زيادة كبيرة في عدد ناضجة، الآكلة متعدد النوى، وفقدان العظام وحدوث كسور العمود الفقري عفوية.

الإدارة تحت الجلد لفئران من OPG المؤتلف بجرعة 4 ملغ / كغ / يوم خلال الأسبوع استعادة MIC. في النموذج التهاب المفاصل مساعد في الفئران إدارة OPG (2،5 و 10 ملغ / كغ / يوم) لمدة 9 أيام في المرحلة الأولى من وظيفة عملية RANKL المرضية منعت وتمنع فقدان كتلة العظام والغضاريف. تشير التجارب التي أجريت إلى أن وظيفة OPG تتكون أساسًا من تقليل التأثيرات التي تسببها RANKL أو إيقاف تشغيلها بشكل كبير. أصبح من الواضح الآن أن الحفاظ على العلاقة بين RANKL و OPG هو شرط هام للحفاظ على التوازن بين الارتشاف وتشكيل العظام. وبالتزامن مع هاتين العمليتين ، فإن التركيزات النسبية لكل من RANKL و OPG في الأنسجة العظمية تحدد المحددات الرئيسية لكتلة العظام وقوتها. منذ افتتاح نظام RANKL-RAMK OPG-باعتبارها الوسيلة النهائية للتشكيل وتمايز الخلايا الآكلة من قبل العديد من الباحثين وأكد على الدور الرائد للالآليات الخلوية والجزيئية من التسبب في هشاشة العظام.

دور نظام رتبة الرتبة opg- السيتوكين في عملية توسع الأوعية من السفن

الافتراض بوجود أساس إمراضي شائع لترقق العظام وتصلب الشرايين ، هناك تشابه معين بين آليات تطور هشاشة العظام وتكلس الأوعية الدموية في العديد من الملاحظات التجريبية والسريرية. وقد ثبت أن الأنسجة العظمية والأوعية الدموية لها العديد من الخصائص المماثلة في كل من المستويات الخلوية والجزيئية. العظام ونخاع العظام تحتوي على خلايا بطانة الأوعية الدموية والخلايا الآكلة preosteoblasts - حيدات المشتقة، والتي هي أيضا مكونات السكان الخلية العادية في جدار الأوعية الدموية. كما أنسجة العظام وجدار الأوعية الدموية الشريانية في ظروف عملية تصلب الشرايين تتكون OPN، أوستيوكالسين، البروتين مخلق العظام، مصفوفة غلا البروتين، نوع الكولاجين الأول، وكذلك الحويصلات المصفوفة. في التسبب في تصلب الشرايين و OP ، تشارك الأحادية مع التمايز في الضامة مع السيتوبلازم رغوي داخل جدار الأوعية الدموية وإلى الخلايا الآكلة للعظم في الأنسجة العظمية. في جدار الأوعية الدموية هناك عناصر خلوية تتفرق إلى بانيات العظم وفقا لمراحل تكوين العظام أوم ، مما ينتج عنصرا معديا من العظم.

أهمية أساسية هي حقيقة أن نظام RANKL-RANK-OPG-خلوى، وبدء osteoclastogenesis osteoblasto- والعظام، بما في ذلك الحث تمايز الخلايا بانية العظم وOK، وعملية تمعدن من جدار الوعاء الدموي. من بين مكونات هذا النظام ، مما يشير مباشرة إلى وجود علاقة بين هشاشة العظام وتصلب الشرايين ، يجذب OPG أكبر قدر من اهتمام الباحثين. ومن المعروف أن OPG يتم التعبير ليس فقط خلايا النسيج العظمي، ولكن خلايا الجهاز القلبي الوعائي: myocardiocytes، وخلايا العضلات الملساء في الشرايين والأوردة وخلايا بطانة الأوعية الدموية. OPG هو المغير من kaltsfikatsii الأوعية الدموية التي تأكدت في العمل التجريبي Mogopu S. وآخرون، أجريت على الفئران وحيوانات سليمة مع ضعف / غياب التعبير الجيني يوفر OPG. تبين أن الفئران مع ضعف القدرة على تجميع OPG (OPG - / -)، وعلى النقيض من مجموعة مراقبة من الحيوانات لاحظ عملية التنشيط تكلس الشريان بالتزامن مع تطور هشاشة العظام وكسور متعددة. على العكس من ذلك، وإدخال الحيوانات في إطار التعبير عن التوليف الجيني OPG أنه ساهم في قمع كل من ارتشاف العظام وتكلس الأوعية الدموية.

يلعب الالتهاب دورا رئيسيا في جميع مراحل تصلب الشرايين، يرافقه زيادة كبيرة في تركيزات البلازما من علامات للالتهاب - السيتوكينات (انترلوكين 1، على بعد TNF)، والتي، بدورها، لحث ارتشاف العظام. وفقا لطبيعة التهابات التعبير تصلب الشرايين والافراج في مجرى الدم والأنسجة المحيطة بها OPG الخلايا البطانية وخلايا العضلات الملساء في جدران الأوعية تتم تحت تأثير هذه العوامل المؤيدة للالتهابات. في المقابل، الخلايا اللحمية والخلايا البطانية والأوعية الدموية عضلات ملساء لا يتفاعل زيادة التوليف والإفراج عن OPG لتغيير محتوى فيتامين D3 أو هرمون الغدة الدرقية (PTH) في بلازما الدم. OPG يمنع فيتامين D3 بسبب تكلس خارج الرحم في الأوعية الدموية، مع زيادة OPN المحتوى الأساسي بروتين غير كولاجيني مصفوفة العظام الذي يعمل بمثابة مثبط لتمعدن الأوعية الدموية، ونتيجة لالزناد التوليف وإطلاق سراح البطانية وخلايا العضلات الملساء OPG. OPN، مما يعوق تشكيل مصفوفة هيدروكسيباتيت (في المختبر) وتكلس الأوعية الدموية (في الجسم الحي)، في تركيزات عالية بما فيه الكفاية يتم تصنيعه وأفرج عنه من قبل خلايا العضلات الملساء، جدار الأوعية الدموية والضامة باطنة وسائل الإعلام. التوليف OPN في الحقل مع جدار الأوعية الدموية تمعدن المفضل وينظمه الموالية للالتهابات ميل والعوامل المكونة للعظم. جنبا إلى جنب مع auZ إنتغرين توليفها من قبل الخلايا البطانية في مجال تصلب الشرايين، ويحدد OPN تأثير NF-KB-تعتمد من OPG للحفاظ على سلامة الخلايا البطانية. وهكذا، وزيادة التركيز في بلازما الدم والأنسجة الوعائية OPG، لوحظت في أمراض القلب والأوعية الدموية قد تكون نتيجة لنشاط الخلايا البطانية تحت تأثير علامات للالتهابات، وبسبب تأثير آلية OPN / avb3-HHTerpnHOBoro.

تفعيل NF-كيلو بايت في البلاعم من جدران الشرايين وOC هو أيضا واحدة من الآليات الهامة التي تربط هشاشة العظام وتصلب الشرايين. زيادة النشاط NF كيلوبايت هو نتيجة التعرض لخلوى الصادرة عن تنشيط خلايا تي في البطانية للأوعية، وبالتالي زيادة النشاط كيناز سيرين / ثريونين (AKT، بروتين كيناز B)، وهو عامل مهم لوظيفة، في المقام الأول من خلايا بطانة الأوعية الدموية.

وقد ثبت أنه نظرا لزيادة في النشاط كيناز البروتين لوحظ أنوش التحفيز وزيادة أكسيد النيتريك (NO)، وآلية المشاركة في الحفاظ على سلامة الخلايا البطانية. مثل OPG، يتم تنفيذ التوليف RANKL وإطلاق الخلايا البطانية تحت تأثير السيتوكينات الالتهابية ولكن ليس بسبب تأثير فيتامين D3 أو PTH قادرون على زيادة تركيز RANKL في الخلايا اللحمية أو ON.

يتم تنفيذ زيادة تركيز RANKL في الشرايين والأوردة السفن نتيجة للآثار المثبطة للتحويل عامل النمو (TGF-بيتاجول) في عملية التعبير OPG، يتم تقليل محتوى منها إلى حد كبير تحت تأثير هذا العامل له تأثير متعدد الاتجاهات على محتوى RANKL في العظام والأوعية الدموية: TGF العظام -Pj يعزز تعبير عن OPG ON ونتيجة لذلك، OPG، ملزمة RANKL، ويقلل من تركيزه ونشاط osteoclastogenesis. جدران الأوعية TGF-بيتاجول يزيد من نسبة RANKL / OPG، وبالتالي، والمحتوى RANKL من خلال التفاعل مع RANK مستقبله في سطح غشاء الخلايا البطانية من قبل أنظمة الإشارات بين الخلايا، ويحفز خلايا الأوعية الدموية تكون العظم ينشط عملية تكلس والانتشار والهجرة الخلية، وإعادة عرض المصفوفة. نتيجة لمفهوم جديد يستند إلى الفكرة الحديثة لآلية الخلوية والجزيئية لإعادة تشكيل العظام في هشاشة العظام نشوئها وaterosklerozirovaniya عملية، لتوضيح الدور الريادي للخلوى RANKL-RANK-OPG النظام في تنفيذ هذه الأمراض، وكان تخليق جيل جديد من المخدرات - دينوسوماب. دينوسوماب (Prolia، أمجين التأسيس) - محددة الأجسام المضادة وحيدة النسيلة البشري مع قابلية عالية للRANKL، وعرقلة وظيفة هذا البروتين. وقد أظهرت العديد من المختبرات والدراسات السريرية التي دينوسوماب، واظهار قدرة عالية للحد من نشاط RANKL، يؤخر بشكل كبير ويضعف درجة ارتشاف العظام. حاليا، يتم استخدام دينوسوماب كخط أول، جنبا إلى جنب مع البايفوسفونيت في المرضى الذين يعانون من هشاشة العظام النظامية لمنع كسور العظام. في نفس الوقت S. هيلس وآخرون. دينوسوماب تعيين تأثير كابح بشكل خاص على قدرة RANKL لتنفيذ عملية تكلس الأوعية الدموية. وهكذا، فإن النتائج تفتح آفاقا جديدة لإبطاء تطور مرض هشاشة العظام وتصلب الشرايين الأوعية الدموية، والوقاية من مضاعفات القلب والأوعية الدموية في مرض هشاشة العظام، وصحة وحياة المرضى.

ساجالوفسكي ، ريختر. الوحدة الفيزيولوجية المرضية لتطور ترقق العظام وتصلب شرايين الأوعية // المجلة الطبية الدولية - №4 - 2012