الوقاية من الجلطات الدموية في المرضى المصابين بالرجفان الأذيني: مشكلة اختيار مضادات التخثر الفموية

يُعد الرجفان الأذيني (AF) سببًا رئيسيًا للسكتة الدماغية لدى كبار السن. يصيب 4.5 مليون شخص في الاتحاد الأوروبي وأكثر من 3 ملايين شخص في الولايات المتحدة، ومن المتوقع أن يرتفع عدد الأمريكيين المصابين بالرجفان الأذيني إلى 7.5 مليون بحلول عام 2050. يزداد معدل الإصابة بالرجفان الأذيني مع التقدم في السن، لذا فإن مشكلة السكتة الدماغية الانسدادية القلبية تزداد شيوعًا مع تقدم السكان في السن.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

الوقاية من السكتة الدماغية لدى المرضى الذين يعانون من الرجفان الأذيني غير الصمامي وأمراض الكلى المزمنة

يُعدّ مرض الكلى المزمن شائعًا لدى مرضى الرجفان الأذيني، وقد يؤثر على استقلاب الدواء، والنزيف، ومعدلات السكتة الدماغية. لذلك، يتطلب اختيار علاج آمن وفعال للرجفان الأذيني تقييمًا دقيقًا لوظائف الكلى.

تدعم نتائج التجارب العشوائية للوقاية من السكتة الدماغية/الانصمام الخثاري الجهازي استخدام مضادات التخثر الفموية لدى المرضى الذين يبلغ معدل ترشيحهم الكبيبي 30 مل/دقيقة/1.73 متر مربع على الأقل. وقد استبعدت التجارب السريرية لمضادات الصفيحات ومضادات التخثر الفموية لدى مرضى الرجفان الأذيني المرضى الذين يعانون من قصور كلوي حاد (معدل ترشيحهم الكبيبي <30 مل/دقيقة/1.73 متر مربع)، لذا لا تتوفر بيانات علاجية لهؤلاء المرضى.

أظهر تحليل رجعي لـ 46 دراسة جماعية (ن = 41425) في المرضى الذين لا يعانون بالضرورة من الرجفان الأذيني ويخضعون لغسيل الكلى زيادة في معدل الوفيات مع الوارفارين (الخطر النسبي 1.27)، وكلوبيدوجريل (الخطر النسبي 1.24)، والأسبرين (الخطر النسبي 1.06).

بالنسبة لمرضى الرجفان الأذيني الذين يتلقون مضادات تخثر فموية، يجب قياس مستويات الكرياتينين سنويًا على الأقل وحساب معدل الترشيح الكبيبي. في حالات أمراض الكلى المزمنة، وعندما يزيد معدل الترشيح الكبيبي عن 30 مل/دقيقة/1.73 متر مربع، يُجرى العلاج المضاد للتخثر وفقًا لتقييم مخاطر السكتة الدماغية CHADS2، وذلك وفقًا لتوصيات مرضى الرجفان الأذيني ذوي وظائف الكلى الطبيعية. مع معدل ترشيح كبيبي يتراوح بين 15 و30 مل/دقيقة/1.73 متر مربع، وفي حال عدم الخضوع لغسيل الكلى، يُجرى العلاج المضاد للتخثر وفقًا للمبادئ نفسها، إلا أن الوارفارين هو الدواء المُفضّل نظرًا لنقص البيانات حول مضادات التخثر الجديدة لدى مرضى أمراض الكلى المزمنة. يُنصح بالنظر في إمكانية تقليل جرعة الدواء المُختار. لا ينصح باستخدام مضادات التخثر الفموية وحمض أسيتيل الساليسيليك للوقاية من السكتة الدماغية عند المرضى الذين يعانون من الرجفان الأذيني بمعدل ترشيح كبيبات أقل من 15 مل/دقيقة/1.73 متر مربع ويخضعون لغسيل الكلى.

التنبؤ بخطر الإصابة بالسكتة الدماغية

من المعروف أن خطر الإصابة بالسكتة الدماغية والانصمام الخثاري الجهازي في حالات الرجفان الأذيني الانتيابي والمستمر والدائم لا يختلف اختلافًا كبيرًا، ويتأثر بشكل أكبر بعوامل سريرية أخرى. ووفقًا لنظام حساب مخاطر السكتة الدماغية CHADS2، يُخصص للمرضى المصابين بالرجفان الأذيني نقطة واحدة لقصور القلب المزمن، وارتفاع ضغط الدم الشرياني، والعمر فوق 75 عامًا، ومرض السكري، ونقطتين لتاريخ الإصابة بالسكتة الدماغية أو النوبة الإقفارية العابرة. ويصاحب كل نقطة إضافية على مقياس CHADS2 زيادة سنوية في معدل السكتة الدماغية بنحو 2.0% (من 1.9% عند 0 نقطة إلى 18.2% عند 6 نقاط). وقد أُدرجت التغييرات المتعلقة بتفصيل تقييم المخاطر لدى المرضى ذوي العدد المنخفض من النقاط في عام 2010 ضمن توصيات الجمعية الأوروبية لأمراض القلب بشأن الرجفان الأذيني في شكل نظام CHA2DS2-Vasc. على غرار نظام CHADS2، يُخصص النظام الجديد نقطتين لعمر المريض المُصاب بالرجفان الأذيني الذي يزيد عمره عن 75 عامًا، بالإضافة إلى نقطة واحدة للعمر بين 65 و74 عامًا، وأمراض الأوعية الدموية (مثل احتشاء عضلة القلب السابق، وتصلب الشرايين الطرفية، واللويحات الكبيرة في الشريان الأورطي)، والجنس الأنثوي. تُشير توصيات الجمعية الأوروبية لأمراض القلب إلى استخدام نظام CHADS2 بشكل أساسي، وCHA2DS2-Vasc - لتوضيح احتمالية الإصابة بالسكتة الدماغية عند مستوى خطر منخفض (من 0 إلى نقطة واحدة وفقًا لنظام CHADS2).

خطر النزيف

يجب موازنة فعالية العلاج المضاد للتخثر للوقاية من السكتة الدماغية الإقفارية مع خطر النزيف الحاد، وخاصةً النزيف داخل الدماغ، والذي قد يكون مميتًا في كثير من الأحيان. يعتمد خطر النزيف على خصائص الأدوية المضادة للتخثر وخصائص المريض المختلفة. يزداد خطر النزيف مع زيادة شدة العلاج المضاد للتخثر، ويتزايد تدريجيًا من:

1. حمض أسيتيل الساليسيليك (75-325 ملغ/يوم) أو كلوبيدوجريل (75 ملغ/يوم) في العلاج الأحادي، ثم
2. تركيبات من حمض أسيتيل الساليسيليك وكلوبيدوجريل، ثم
3. دابيغاتران 110 ملغ مرتين يوميًا
4. دابيغاتران 150 ملغ مرتين يوميا، ريفاروكسابان ومضادات فيتامين ك.

يرتبط علاج أبيكسابان بانخفاض خطر النزيف مقارنةً بمضادات فيتامين ك. بالنسبة لهذه الأخيرة، يعتمد خطر النزيف على النسبة المعيارية الدولية (INR) أثناء العلاج، وجودة المراقبة، ومدة العلاج (خطر مرتفع خلال الأسابيع القليلة الأولى)، بالإضافة إلى استقرار العادات الغذائية واستخدام الأدوية التي قد تؤثر على فعالية العلاج. يُرجَّح أن يكون خطر النزيف أعلى في الممارسة السريرية العامة منه في التجارب السريرية الخاضعة لرقابة صارمة.

تتضمن إرشادات الجمعية الأوروبية لأمراض القلب للرجفان الأذيني لعام ٢٠١٠ نظام تقييم مخاطر النزيف HAS-BLED. يُمنح المرضى نقطة واحدة لارتفاع ضغط الدم، أو تاريخ الإصابة بالسكتة الدماغية أو النزيف، أو ثبات نسبة INR، أو التقدم في السن (فوق ٦٥ عامًا)، أو خلل وظائف الكبد أو الكلى، أو استخدام الأدوية التي تزيد من النزيف، أو تعاطي الكحول. يتراوح خطر النزيف بين ١٪ (٠-١ نقطة) و١٢.٥٪ (٥ نقاط).

العديد من العوامل التي تُحدد خطر الإصابة بالسكتة الدماغية لدى مرضى الرجفان الأذيني تُنبئ أيضًا بخطر النزيف، ولكن عادةً ما يكون المضاعف الأول أكثر حدة من الثاني. حوالي 70% من السكتات الدماغية المرتبطة بالرجفان الأذيني تكون قاتلة أو تُؤدي إلى عجز عصبي خطير دائم، بينما يكون النزيف أقل احتمالًا للوفاة وأقل احتمالًا لترك عواقب دائمة لدى الناجين. فقط عندما يكون خطر الإصابة بالسكتة الدماغية منخفضًا وخطر النزيف مرتفعًا (على سبيل المثال، المرضى الشباب المصابون بالرجفان الأذيني دون عوامل خطر أخرى للسكتة الدماغية ولكن مع ارتفاع خطر النزيف الحاد بسبب الخباثة، أو تاريخ نزيف، أو ارتفاع خطر الصدمة) لا تُفضل نسبة المخاطر إلى الفوائد العلاج المضاد للتخثر. بالإضافة إلى ذلك، فإن تفضيلات المريض المصاب بالرجفان الأذيني مهمة في القرارات المتعلقة باختيار العلاج للوقاية من الانصمام الخثاري.

مضادات التخثر الفموية الوارفارينين

إن فائدة الأسبرين في الوقاية من الجلطات الدموية لدى مرضى الرجفان الأذيني موضع شك. في المقابل، يُعتبر الوارفارين دواءً فعالاً للغاية في الوقاية من السكتات الدماغية لدى مرضى الرجفان الأذيني، حيث يقلل من خطر هذه المضاعفات بنسبة 68% ومعدل الوفيات الإجمالي بنسبة 26%. ومع ذلك، فإن أكثر من نصف المرضى الذين وُصف لهم الوارفارين لم يتناولوه قط، وحوالي نصف المرضى الذين تلقوا هذا المضاد للتخثر رفضوه، وبالنسبة لأولئك الذين يواصلون العلاج، فإن نسبة INR تقع ضمن النطاق العلاجي في حوالي نصف الحالات فقط. وبالتالي، فإن أقلية ضئيلة فقط من مرضى الرجفان الأذيني يتلقون علاجًا كافيًا بالوارفارين. إن درجة الزيادة في نسبة INR مع جرعة مختارة من الوارفارين غير متوقعة بسبب العديد من العوامل التي تؤثر على الحرائك الدوائية والديناميكية الدوائية للدواء. يُشترط مراقبة نسبة INR، غالبًا مع تعديل جرعة الوارفارين، شهريًا على الأقل لضمان الحفاظ على نسبة INR ضمن النطاق المستهدف بين 2.0 و3.0. حتى مع المراقبة الدقيقة في الدراسات المُصممة جيدًا، وُجد نطاق INR العلاجي في حوالي 65% من الحالات، ويبلغ معدل النزيف لدى مرضى الرجفان الأذيني حوالي 3.0% سنويًا. طُوّرت العديد من مضادات التخثر الفموية الجديدة لتجنب بعض المشاكل المرتبطة بالوارفارين. خضعت دابيغاتران (براداكسا، بوهرينغر إنجلهايم)، وريفاروكسابان (زاريلتو، باير)، وأبيكسابان (إليكويس، فايزر/بريستول-مايرز سكويب) للتقييم في تجارب سريرية واسعة النطاق، وتبيّن أنها آمنة وفعالة.

تمارس هذه الأدوية تأثيرًا مضادًا للتخثر عن طريق تثبيط الثرومبين (دابيغاتران) أو العامل العاشر (ريفاروكسابان وأبيكسابان) بشكل عكسي. يُلاحظ وصول تركيزات الدم القصوى وتأثيرها المضاد للتخثر لهذه الأدوية بعد تناولها عن طريق الفم بفترة وجيزة. بعد التوقف عن تناول هذه الأدوية، يتراجع تأثيرها بسرعة. تختلف الجرعات الموصى بها بشكل طفيف من مريض لآخر؛ ولا يلزم مراقبة تأثيرها المضاد للتخثر. يُنصح بخفض الجرعة للمرضى الذين يعانون من ضعف وظائف الكلى، أو كبر السن، أو انخفاض مؤشر كتلة الجسم. لجميع مضادات التخثر الفموية الجديدة عيبان: صعوبة المراقبة المخبرية لتأثيرها المضاد للتخثر، وعدم توفر إمكانية عكس تأثيرها بسرعة حتى الآن.

تم إثبات فعالية وسلامة دواء دابيغاتران في الولايات المتحدة الأمريكية وكندا وأوروبا للوقاية من السكتات الدماغية والانصمام الخثاري الجهازي لدى مرضى الرجفان الأذيني والرفرفة الأذينية. في دراسة RE-LY 18، تم توزيع 113 مريضًا مصابًا بالرجفان الأذيني (بمتوسط درجة CHADS2 2.1) عشوائيًا على دواء دابيغاتران (110 ملغ أو 150 ملغ مرتين يوميًا بطريقة مزدوجة التعمية) أو الوارفارين (القيمة المعيارية الدولية المستهدفة 2.0-3.0) بطريقة مفتوحة لمدة سنتين في المتوسط. حدثت نقطة النهاية الأولية (السكتة الدماغية أو الانصمام الخثاري الجهازي) بمعدل 1.69% سنويًا مع الوارفارين، و1.53% سنويًا مع دابيغاتران بجرعة 110 ملغ (الخطر النسبي مقابل الوارفارين 0.91؛ قيمة الاحتمال = 0.34)، و1.11% سنويًا مع دابيغاتران بجرعة 150 ملغ (الخطر النسبي مقابل الوارفارين 0.66؛ قيمة الاحتمال < 0.001). بلغ معدل حدوث النزيف الحاد 3.36% سنويًا في مجموعة الوارفارين، و2.71% مع دابيغاتران بجرعة 110 ملغ (الخطر النسبي مقابل الوارفارين 0.8؛ قيمة الاحتمال = 0.003)، و3.11% مع دابيغاتران بجرعة 150 ملغ (الخطر النسبي مقابل الوارفارين 0.93؛ قيمة الاحتمال = 0.31). بلغ معدل حدوث السكتة الدماغية، والانصمام الخثاري الجهازي، والانصمام الرئوي، واحتشاء عضلة القلب، والوفاة، أو النزيف الحاد 7.64% سنويًا مع الوارفارين، و7.09% سنويًا مع دابيغاتران بجرعة 110 ملغ (الخطر النسبي مقابل الوارفارين 0.92؛ قيمة الاحتمال = 0.10)، و6.91% سنويًا مع دابيغاتران بجرعة 150 ملغ (الخطر النسبي مقابل الوارفارين 0.91؛ قيمة الاحتمال = 0.04). وتعرض المرضى الذين تلقوا دابيغاتران لنزيف معوي أكثر، وازداد احتمال إصابتهم بعسر الهضم بمقدار الضعف.

ريفاروكسابان معتمد في الولايات المتحدة الأمريكية وكندا وأوروبا للوقاية من السكتة الدماغية والانصمام الخثاري الجهازي لدى مرضى الرجفان الأذيني/الرفرفة الأذينية. في دراسة ROCKET-AF مزدوجة التعمية، تم توزيع 14,264 مريضًا مصابًا بالرجفان الأذيني (بمتوسط درجة CHADS2 3.5) عشوائيًا لتلقي 20 ملغ من ريفاروكسابان مرة واحدة يوميًا (15 ملغ مرة واحدة يوميًا مع تصفية الكرياتينين 30-49 مل/دقيقة) أو الوارفارين (INR 2.0-3.0)، مع مراقبة نتائج العلاج لمدة 1.9 سنة في المتوسط. بلغت نقطة النهاية الأساسية للفعالية (السكتة الدماغية بالإضافة إلى الانصمام الخثاري الجهازي) 2.2% سنويًا لدى المرضى الذين عولجوا بالوارفارين، و1.7% سنويًا لدى المرضى الذين عولجوا بالريفاروكسابان (الخطر النسبي مقابل الوارفارين 0.79؛ p = 0.015). بلغ معدل حدوث النزيف الحاد 3.4% سنويًا في مجموعة الوارفارين مقابل 3.6% في مجموعة ريفاروكسابان (الخطر النسبي 1.04؛ p = 0.58). وشهد علاج ريفاروكسابان انخفاضًا ملحوظًا في حالات النزيف داخل الجمجمة، بينما ازداد النزيف المعوي. وبلغ معدل حدوث احتشاء عضلة القلب 1.12% سنويًا مع الوارفارين مقابل 0.91% سنويًا مع ريفاروكسابان (الخطر النسبي 0.81؛ p = 0.121). ولم يُظهر مضاد التخثر الجديد تفوقًا سريريًا عامًا على الوارفارين من حيث مجموع جميع الآثار الجانبية، كما هو الحال مع دابيغاتران بجرعة 110 ملغ في دراسة RE-LY. وكان نزيف الأنف والبيلة الدموية أكثر شيوعًا بشكل ملحوظ لدى أولئك الذين عولجوا بالريفاروكسابان.

لا يُنصح باستخدام أبيكسابان للوقاية من السكتة الدماغية في حالات الرجفان الأذيني. في تجربة أرسطو ١٨ مزدوجة التعمية، وُزِّع ٢٠١ مريض مصاب بالرجفان الأذيني (بمتوسط درجة CHADS2 ٢.١) عشوائيًا لتلقي ٥ ملغ من أبيكسابان مرتين يوميًا (٢.٥ ملغ مرتين يوميًا للمرضى بعمر ٨٠ عامًا فأكثر، ووزن ٦٠ كجم أو أقل، وكرياتينين بلازما ١٣٣ ميكرومول/لتر أو أكثر) أو الوارفارين (INR ٢.٠-٣.٠) لمدة ١.٨ سنة في المتوسط. بلغ معدل حدوث النتيجة الأولية (السكتة الدماغية أو الانصمام الخثاري الجهازي) ١.٦٠٪ سنويًا في مجموعة الوارفارين مقابل ١.٢٧٪ سنويًا في مجموعة أبيكسابان (الخطر النسبي ٠.٧٩؛ p = ٠.٠١). بلغ معدل حدوث النزيف الحاد 3.09% سنويًا لدى مرضى الوارفارين، مقابل 2.13% لدى مرضى أبيكسابان (الخطر النسبي 0.69؛ قيمة P < 0.001)، مع انخفاض ذي دلالة إحصائية في النزيف داخل الجمجمة والجهاز الهضمي. بلغ معدل حدوث السكتة الدماغية، والانصمام الخثاري الجهازي، والنزيف الحاد، والوفيات لجميع الأسباب مجتمعةً 4.11% سنويًا لدى مرضى الوارفارين، مقابل 3.17% سنويًا لدى مرضى أبيكسابان (الخطر النسبي 0.85؛ قيمة P < 0.001)، وبلغ معدل الوفيات الإجمالي 3.94% مقابل 3.52% (الخطر النسبي 0.89؛ قيمة P = 0.047)، على التوالي. سُجِّلت حالات احتشاء عضلة القلب بمعدل 0.61% سنويًا لدى مرضى الوارفارين، مقابل 0.53% سنويًا لدى مرضى أبيكسابان (الخطر النسبي 0.88؛ قيمة P = 0.37). لم يكن هناك آثار جانبية أكثر شيوعاً لدى المرضى الذين يتناولون أبيكسابان.

في دراسة AVERROES مزدوجة التعمية، وُزِّع 5599 مريضًا يعانون من الرجفان الأذيني (بمتوسط درجة CHADS2 2.0) والذين لم يُعالَجوا بالوارفارين لأسباب مختلفة، عشوائيًا على أبيكسابان بجرعة 5 ملغ مرتين يوميًا (2.5 ملغ مرتين يوميًا لدى بعض المرضى) أو الأسبرين (81-325 ملغ/يوم) لمدة متوسطها 1.1 سنة. أُوقفت الدراسة مبكرًا نظرًا لاختلافات واضحة في نتائج العلاج. بلغ معدل حدوث النتيجة الأولية (السكتة الدماغية أو الانصمام الخثاري الجهازي) 3.7% سنويًا لدى مَن تلقوا الأسبرين، مقابل 1.6% سنويًا لدى مَن تلقوا أبيكسابان (الخطر النسبي 0.45؛ قيمة P < 0.001). بلغ معدل حدوث النزيف الشديد 1.2% سنويًا مع حمض أسيتيل الساليسيليك و1.4% مع أبيكسابان (الخطر النسبي 1.13؛ ص = 0.57) مع عدم وجود فروق كبيرة في معدل حدوث النزيف داخل الجمجمة أو الجهاز الهضمي.

يتم حاليًا مقارنة مثبط آخر لعامل Xa، وهو إيدوكسابان، مع الوارفارين في دراسة عشوائية من المرحلة الثالثة، ENGAGE AF - TIMI 48، والتي تشمل أكثر من 20 ألف مريض يعانون من الرجفان الأذيني.

وبالتالي، يُعدّ أبيكسابان، ودابيغاتران 150 ملغ، وريفاروكسابان أكثر فعالية من الوارفارين في الوقاية من السكتة الدماغية والانصمام الخثاري الجهازي لدى مرضى الرجفان الأذيني. يُسبب أبيكسابان ودابيغاتران 110 ملغ نزيفًا أقل من الوارفارين، بينما يُسبب دابيغاتران 150 ملغ أو ريفاروكسابان نزيفًا أقل من الوارفارين. يُسبب أيٌّ من مضادات التخثر الجديدة نزيفًا داخل الجمجمة بنسبة أقل بكثير مقارنةً بالوارفارين.

المرضى المسنين

يُعدّ العمر فوق 75 عامًا عامل خطر للإصابة بالسكتة الدماغية الإقفارية والنزيف الحاد. في دراسة RE-LY، لم تختلف فعالية دواء دابيغاتران بجرعة 150 ملغ بشكل ملحوظ بين المرضى الذين تبلغ أعمارهم 75 عامًا فأكثر والذين تقل أعمارهم عن 75 عامًا، إلا أن مضاد التخثر الجديد تسبب في نزيف أكثر لدى الفئة العمرية الأكبر. لذلك، من المنطقي وصف دواء دابيغاتران بجرعة 110 ملغ للمرضى الذين تبلغ أعمارهم 75 عامًا فأكثر. أظهر ريفاروكسابان وأبيكسابان قدرة مماثلة على منع الانصمام الخثاري والنزيف الحاد لدى المرضى الذين تبلغ أعمارهم 75 عامًا فأكثر والذين تقل أعمارهم عن 75 عامًا. ومع ذلك، يبدو من المنطقي تقليل جرعة أي من مضادات التخثر الجديدة، وخاصةً دابيغاتران، لدى المرضى الذين تبلغ أعمارهم 75 عامًا فأكثر، وبالتأكيد لدى المرضى الذين تبلغ أعمارهم 80 عامًا فأكثر.

مرض القلب الإقفاري

من المعروف أن العلاج بالوارفارين (INH 1.5 أو أكثر) للوقاية الأولية من مضاعفات الشريان التاجي فعّالٌ بقدر استخدام حمض الأسيتيل الساليسيليك. في الوقاية الثانوية بعد احتشاء عضلة القلب، يمنع العلاج الأحادي بالوارفارين (INH 2.8-4.8) حدوث مضاعفات الشريان التاجي، كما هو الحال مع حمض الأسيتيل الساليسيليك. وقد ثبتت فائدة الجمع بين حمض الأسيتيل الساليسيليك والكلوبيدوغريل في السنة الأولى بعد متلازمة الشريان التاجي الحادة (مع أو بدون تدخل تاجي عن طريق الجلد) مقارنةً بالوارفارين وحده أو مع حمض الأسيتيل الساليسيليك.

لا توجد تجارب سريرية عشوائية مُحكمة مُخصصة للعلاج بمضادات التخثر لدى مرضى الرجفان الأذيني المُصابين أيضًا بمرض الشريان التاجي. بالنسبة للمرضى الذين يُوصف لهم في آنٍ واحد مضادات تخثر فموية للوقاية من السكتات الدماغية وعلاج مضاد للصفيحات للوقاية من الأحداث التاجية، وهو ما يُسمى "العلاج الثلاثي" (مضاد تخثر فموي، وأسبرين، ومشتق ثينوبيريدين)، لم تُقارن مضادات التخثر الفموية الأحدث مع الدواء الوهمي أو الأسبرين في حالات مرض الشريان التاجي المُستقر، أو مُتلازمات الشريان التاجي الحادة، أو التدخل التاجي عن طريق الجلد. مع ذلك، في التجارب التي قارنت مضادات التخثر الفموية الأحدث مع الوارفارين لدى مرضى الرجفان الأذيني، لم يختلف معدل حدوث الأحداث التاجية بشكل كبير بين الفئات الفرعية لمرضى مرض الشريان التاجي.

في دراسة RE-LY، ارتبط استخدام دابيغاتران بزيادة في معدل الإصابة باحتشاء عضلة القلب مقارنةً بالوارفارين (الخطر النسبي 1.27؛ p = 0.12)، ولكن انخفض معدل الوفيات الإجمالي مع هذا المضاد الجديد للتخثر. لدى المرضى الذين لديهم تاريخ من أمراض الشريان التاجي/احتشاء عضلة القلب، لم يزيد دابيغاتران من معدل الإصابة باحتشاء عضلة القلب، والذبحة الصدرية غير المستقرة، والسكتة القلبية، والوفاة القلبية مقارنةً بالوارفارين (الخطر النسبي 0.98؛ p = 0.77)، وخفض من معدل الإصابة بالسكتة الدماغية أو الانسداد الجهازي (الخطر النسبي 0.88؛ p = 0.03). في دراسة ROCKET-AF، كان هناك اتجاه نحو انخفاض في معدل الإصابة باحتشاء عضلة القلب مع استخدام ريفاروكسابان، وفي دراسة مشروع أرسطو، مع استخدام أبيكسابان. لا تشير البيانات المتاحة إلى انخفاض في تدخلات الوقاية من السكتة الدماغية لدى المرضى الذين يعانون من الرجفان الأذيني ويتلقون العلاج لمرض الشريان التاجي، كما أنها لا تدعم المخاوف بشأن زيادة خطر الأحداث التاجية مع استخدام مضادات التخثر الفموية الأحدث مقارنة بالوارفارين.

في ثلاث تجارب عشوائية من المرحلة الثانية، لتحديد الجرعة المثلى من مضاد التخثر الجديد في العلاج الثلاثي مقارنةً بمزيج الأسبرين والكلوبيدوغريل، لوحظت زيادة ملحوظة في معدل حدوث النزيف مع العلاج الثلاثي. في الوقت نفسه، لم تُلاحظ أي فروق جوهرية في خطر حدوث أحداث قلبية إقفارية كبرى. كان مرضى الشريان التاجي في هذه التجارب أصغر سنًا من المشاركين في التجارب الحديثة لعلاج الرجفان الأذيني التي قارنت مضادات التخثر الفموية الجديدة بالوارفارين، ولم تكن لديهم مؤشرات واضحة للعلاج بمضادات التخثر. كشفت تجربة ATLAS ACS 2 - TIMI 51 من المرحلة الثالثة، التي استخدمت ريفاروكسابان في العلاج الثلاثي مقارنةً بمزيج الأسبرين والكلوبيدوغريل، عن انخفاض ذي دلالة إحصائية في نقطة النهاية الأولية (إجمالي عدد وفيات القلب والأوعية الدموية، واحتشاءات عضلة القلب، والسكتات الدماغية)، ولكنها أظهرت أيضًا زيادة ملحوظة في معدل حدوث النزيف في مجموعة مضاد التخثر الجديد.

أُوقفت دراسة مماثلة من المرحلة الثالثة، APPRAISE-2، استخدمت أبيكسابان، مبكرًا بسبب ارتفاع معدل النزيف الحاد. ويزداد خطر النزيف بشكل طبيعي مع إضافة أي مضاد تخثر فموي جديد إلى العلاج المزدوج المضاد للصفيحات، على غرار ما يحدث مع الوارفارين في "العلاج الثلاثي".

في حالة مرضى الرجفان الأذيني/الرفرفة الأذينية في ظل مرض الشريان التاجي المستقر، ينبغي اختيار العلاج المضاد للتخثر بناءً على خطر الإصابة بالسكتة الدماغية (الأسبرين لمعظم المرضى الذين حصلوا على درجة 0 على مقياس CHADS2، ومضاد تخثر فموي لمعظم المرضى الذين حصلوا على درجة 1 أو أكثر على مقياس CHADS2). ينبغي أن يتلقى مرضى الرجفان الأذيني/الرفرفة الأذينية، الذين أصيبوا بمتلازمة الشريان التاجي الحادة و/أو خضعوا لتدخل تاجي عن طريق الجلد، علاجًا مضادًا للتخثر يُختار بناءً على تقييم متوازن لخطر الإصابة بالسكتة الدماغية، وتكرار حدوث النوبات التاجية، والنزيف المرتبط باستخدام العلاج المركب المضاد للتخثر، والذي قد يشمل في حالة المرضى المعرضين لخطر كبير للإصابة بالسكتة الدماغية الأسبرين، والكلوبيدوغريل، ومضاد تخثر فموي.

[ 6 ]

الحد من تأثير مضادات التخثر الفموية الجديدة

لا توجد حاليًا أدوية محددة تُعيق تأثير مضادات التخثر الفموية الجديدة. في حالة تناول جرعة زائدة، يُنصح بتناول مادة ماصة بسرعة لتربط الدواء في المعدة. يُنصح بإجراء غسيل الكلى لإزالة دابيغاتران من الدم، ولكن ليس مضادات التخثر الفموية الأخرى التي ترتبط ببروتينات البلازما بشكل أكثر فعالية. يُنصح باستخدام عوامل تخثر الدم، مثل مُركّزات مُركّب البروثرومبين أو العامل السابع المُنشّط، في حالة النزيف غير المُسيطر عليه أثناء العلاج بجميع مضادات التخثر الفموية الجديدة.

اختيارات مضادات التخثر الفموية

يتزايد التنافس بين مضادات التخثر الفموية بشكل ملحوظ تحت إشراف دقيق من المتخصصين. قد تكون الاستنتاجات المستندة إلى مقارنات غير مباشرة بين الأدوية الجديدة خاطئة، نظرًا لوجود اختلافات جوهرية بين الدراسات. في الوقت نفسه، لم يُخطط لإجراء مقارنات مباشرة بين مضادات التخثر الفموية الجديدة في الدراسات العشوائية الكبيرة. لذلك، من الضروري مراعاة الاستنتاج القائل بأن كلًا من مضادات التخثر الثلاثة الجديدة أكثر فعالية بكثير من الوارفارين في أي خطر للإصابة بالجلطات الدموية لدى مرضى الرجفان الأذيني، ولكن تفوقها ملحوظ بشكل خاص مع زيادة عدد نقاط CHA2DS2-Vasc. جميع مضادات التخثر الفموية الجديدة تسبب نزيفًا داخل الجمجمة أقل مقارنةً بالوارفارين.

من بين المرشحين المحتملين للعلاج باستخدام دابيغاتران، أو ريفاروكسابان، أو أبيكسابان المرضى الذين لا يرغبون في تناول الوارفارين، والمرضى الجدد الذين لا يتناولون مضادات التخثر الفموية، والذين يعانون من ثبات نسبة INR أثناء استخدام الوارفارين. يمكن تحويل المرضى الذين لديهم نسبة INR مستقرة أثناء استخدام الوارفارين إلى أحد الأدوية الأحدث، ولكن هذا ليس الهدف الرئيسي حاليًا. تُعد المراقبة الذاتية لنسبة INR في المنزل من قِبل المرضى، والتي تزداد شعبيتها بسرعة في أوروبا والولايات المتحدة الأمريكية، طريقة فعالة للحفاظ على درجة نقص التخثر ضمن النطاق العلاجي، ومن المتوقع أن تؤدي إلى نتائج أفضل مع الوارفارين.

عند الاختيار بين دابيجاتران وريفاروكسابان المتوفرين حاليًا، يجب الأخذ في الاعتبار بعض القيود المفروضة على الأول (مشاكل الاستخدام في مرض الكلى المزمن الشديد، والحاجة إلى تقليل الجرعة في سن الشيخوخة) وراحة معينة للأخير (التناول مرة واحدة يوميًا).

البروفيسور س. ج. كانورسكي. الوقاية من الانصمام الخثاري لدى مرضى الرجفان الأذيني: مشكلة اختيار مضاد تخثر فموي // المجلة الطبية الدولية - العدد 3 - 2012