ورم الغدد اللعابية

لم تُسجَّل بيانات وبائية وإحصائية متعلقة بمرضٍ مثل ورم الغدد اللعابية إلا مؤخرًا. وتعود الأسباب الرئيسية لذلك إلى: عدم وجود سجلات إحصائية منفصلة؛ وارتباطه بأورام خبيثة أخرى في الجهاز الهضمي العلوي، بالإضافة إلى الأخطاء الإحصائية والاختلافات الديموغرافية وعوامل محلية أخرى.

وفقًا للبيانات المُجمّعة لجامعة أكسفورد، تراوحت نسبة حدوث أورام الغدد اللعابية بين 0.4 و13.5 لكل 100,000 نسمة بين عامي 1963 و1980 في أوغندا ومالايا وملاوي واسكتلندا وغرينلاند. وتتراوح نسبة أورام الغدد اللعابية الخبيثة بين 0.4 و2.6 لكل 100,000 نسمة. وفي الولايات المتحدة الأمريكية، تُشكّل أورام الغدد اللعابية الخبيثة ما يصل إلى 6% من جميع حالات سرطان الرأس والعنق، وما يصل إلى 0.3% من جميع الأورام الخبيثة.

الشكل المورفولوجي الرئيسي للأورام الحميدة هو ورم حميد في الغدة اللعابية - الورم الغدي متعدد الأشكال (85.3%)، حيث تتركز 86% من الأورام الغدية متعددة الأشكال في الغدة النكفية، و6% في تحت الفك السفلي، و0.1% في تحت اللسان، و7.8% في الغدد الصغيرة. يأتي الورم اللمفاوي الغدي في المرتبة الثانية من حيث الانتشار (9.2%)، بينما تبلغ نسبة الأنواع المورفولوجية الأخرى من الأورام الغدية 5.5%. ومن بين أنواع السرطان، يتصدر الورم الغدي الكيسي (33.3%)، حيث يتطور 59.4% منه في الغدة الصغيرة، و29% في الغدة النكفية، و10% في تحت الفك السفلي، و1.6% في الغدة تحت اللسان.

وفقا للسجل الوطني للسرطان في الولايات المتحدة، تشكل الأورام الخبيثة في الغدة اللعابية 6 حالات لكل مليون نسمة.

ما الذي يسبب أورام الغدد اللعابية؟

أسباب أورام الغدد اللعابية غير معروفة، ولكن كما هو الحال مع الأورام الأخرى، يُؤخذ في الاعتبار دور العوامل البيئية الضارة والتشوهات الجينية. ترتبط أورام الغدد اللعابية حاليًا بالأمراض الالتهابية، والعوامل الغذائية، والاضطرابات الهرمونية والوراثية. تتوفر بيانات حول دور التهاب الغدة النكفية الوبائي، وعوامل تؤكد انتقال التغيرات الوراثية في نسيج الغدة اللعابية، بالإضافة إلى تغيرات في عملية التخلق الجنيني.

من بين العوامل البيئية الضارة التي تؤثر على أورام الغدد اللعابية، يلعب التعرض لجرعات عالية من الإشعاع دورًا معروفًا. وتؤثر فحوصات الأشعة السينية المتكررة، والعلاج باليود المشع، والتعرض المفرط للأشعة فوق البنفسجية سلبًا. وقد دُرست آثار الإشعاع على سكان هيروشيما وناغازاكي بعد 13-25 عامًا من الانفجار النووي. ولوحظ ارتفاع في معدل الإصابة بأورام الغدد اللعابية الحميدة والخبيثة لدى هذه الفئة، وخاصةً سرطان الغدد اللعابية المخاطي. وأظهرت الدراسات التي أُجريت لدراسة أسباب الورم اللمفي الظهاري أن 11.4% من المرضى قد تعرضوا سابقًا للإشعاع، وأن 9.8% منهم كانوا ضمن مجال الإشعاع. ويشير العديد من الباحثين إلى الخطر المحتمل للأشعة فوق البنفسجية. لوحظت زيادة في حالات أورام الغدد اللعابية لدى الأفراد الذين سبق لهم التعرض للإشعاع المؤين لعلاج أورام مختلفة في الرأس والرقبة، بما في ذلك في مرحلة الطفولة لعلاج فطريات الجلد في الرأس، ولدى الأفراد الذين عولجوا باليود المشع لعلاج فرط نشاط الغدة الدرقية. كما يُسهم الفحص المتكرر بالأشعة السينية لأعضاء الرأس والرقبة في تطور الأورام.

الفيروسات

تشير التقارير المتعلقة بدور الفيروسات المُسرطنة بشكل مُقنع إلى دور فيروس إبشتاين بار فقط. كما دُرست أيضًا دور الفيروس المُضخِّم للخلايا وفيروس الهربس البشري. في الأورام ذات السدى اللمفاوي، هناك ارتباط بين كمية فيروس إبشتاين بار وسرطان البلعوم الأنفي غير المُتمايز. سُجِّلت هذه النسبة بين سكان أمريكا الشمالية وجرينلاند وجنوب الصين. كان لسرطان اللمفاويات الظهارية وسرطان الغدد اللعابية غير المُتمايز في هذه المجموعات السكانية روابط مُمْرِضية مُماثلة مع فيروس إبشتاين بار. يتمثل عمل الفيروس في إدخال ناتج نشاطه الحيوي (البروتين الورمي) إلى الخلايا الورمية الظهارية لهذه الأورام. إن ارتفاع وتيرة هذه الأورام لدى الإسكيمو وجنوب الصين هو نتيجة لزيادة القدرة على التسبب في السرطان للفيروس أو الاستعداد الوراثي. تم تأكيد ارتباط سرطان الغدة النكفية غير المتمايز بالفيروس لدى المرضى القوقازيين. كما تم تأكيد البيانات المتعلقة بتأثير الفيروس على معدل الإصابة بالأورام الحميدة. تحت تأثير الفيروس، تحدث تغيرات في الخلايا الظهارية للغدد اللعابية على شكل تكاثر لمفي ظهاري وتغيرات التهابية، وخاصة في الخلايا القنوية والخلايا الليمفاوية البائية. تتطور أورام الغدد اللعابية، وخاصةً الورم اللمفاوي الغدي، التي تتميز بتكاثر لمفي ظهاري، نتيجةً للفيروس. في 87% من حالات الأورام اللمفاوية الغدية المتعددة أو الثنائية، وُجد الجينوم المتغير لفيروس إبشتاين بار في سيتوبلازم الخلايا المؤكسدة الورمية، مقارنةً بالأورام اللمفاوية الغدية المنفردة، حيث وُجد جينوم الفيروس في 17% من الحالات (وُجد جينوم فيروس إبشتاين بار في سيتوبلازم الخلايا القنوية للأورام اللمفاوية الغدية الثنائية في 75% من الحالات، وفي 33% من حالات الأورام اللمفاوية الغدية المنفردة، ووُجدت كمية صغيرة في الخلايا الأسينية. غالبًا ما تصاحب الأورام اللمفاوية الغدية بعض أمراض المناعة الذاتية التي تؤدي إلى تطور العدوى وحالة من الاكتئاب المناعي. تُظهر الدراسات مستوى مرتفعًا من الأجسام المضادة من النوع O للقفيصة والمستضدات المبكرة لفيروس إبشتاين بار؛ كما أن العلاقة بين مستضدات H1-A-DR6 ذات دلالة إحصائية. ومن المعروف انتشار كبير للعدوى التي يسببها الفيروس في السكان الصينيين بتردد عالٍ أورام الغدد اللمفاوية الظهارية من نوع إبشتاين بار (25% من أورام الغدة النكفية). تؤكد البيانات المقدمة دور فيروس إبشتاين بار في التسبب في الإصابة بالورم اللمفاوي الغدي.

تدخين

يؤكد العديد من الباحثين تأثير التدخين على مسببات الأمراض. على سبيل المثال، يشير باحثون إيطاليون وأمريكيون إلى العلاقة بين التدخين والورم اللمفاوي الغدي. ويلاحظون وجود الورم اللمفاوي الغدي لدى 87% من المدخنين طويلي الأمد والمدخنين بشراهة، والورم الغدي متعدد الأشكال لدى 35% منهم. مع ذلك، لا يُسبب التدخين أورامًا خبيثة في الغدة اللعابية.

مهنة

لقد ثبت تأثير بعض المهن على أورام الغدد اللعابية. وتشمل هذه المهن العاملين في صناعات المطاط، والمعادن، والنجارة، والسيارات، ومناجم الأسبستوس، والمختبرات الكيميائية، وصالونات التجميل، ومصففي الشعر. فهم يتعرضون لمكونات الرصاص، والنيكل، والسيليكون، والكروم، والأسبستوس، وغبار الأسمنت أثناء عملية الإنتاج.

تَغذِيَة

تشمل عوامل الخطر المحتملة لأورام الغدد اللعابية استخدام الكيروسين في الطهي، وارتفاع الكوليسترول، وقلة تناول الفيتامينات. كما أن قلة تناول الخضراوات والفواكه الصفراء والأطعمة النباتية لها تأثير سلبي.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

الهرمونات

تم الكشف عن نشاط هرموني داخلي المنشأ في الأنسجة الطبيعية والأورام في الغدة اللعابية. في أنسجة الغدة اللعابية الطبيعية، وُجدت مستقبلات هرمون الإستروجين في 80% من الحالات لدى النساء والرجال، وفي نصف حالات أورام الغدد اللعابية لدى النساء، تم الكشف عن تعبير هرمون الإستروجين، كما هو الحال في سرطان الثدي المعتمد على الهرمونات. تشير المنشورات إلى وجود عدد قليل من مستقبلات هرمون الإستروجين في سرطان الخلايا الأسينية وسرطان الغدد المخاطية البشروية؛ وهي موجودة في سرطان الغدد الكيسية، وهي غائبة في أورام قنوات الغدة اللعابية. تم الكشف عن مستقبلات البروجسترون في أنسجة الغدة اللعابية الطبيعية في بعض الأورام الغدية متعددة الأشكال؛ ومع ذلك، فإن هذه الحقيقة ليس لها أهمية تشخيصية. توجد مستقبلات الأندروجين في أكثر من 90% من سرطانات القنوات. يُعدّ التفاعل المناعي لمستقبلات الأندروجين سمةً مميزةً لجميع سرطانات قنوات الغدد اللعابية، وسرطانات الغدد متعددة الأشكال، وسرطانات الخلايا القاعدية الغدية. حوالي 20% من سرطانات الخلايا المخاطية البشروية، وسرطانات الخلايا الأسينية، وسرطانات الغدد الكيسية تكون إيجابية لمستقبلات الأندروجين.

طفرات جينية في الأورام اللعابية

أدت الدراسات الخلوية والجزيئية للطفرات الكروموسومية والجينية في أورام الغدد اللعابية الحميدة والخبيثة، التي أُجريت في السنوات الأخيرة، إلى توسيع نطاق التشخيص والعلاج والتنبؤ الناجح لتطور الورم. وتنتج التغيرات الكروموسومية الهيكلية المحددة في مختلف الأنواع النسيجية لأورام الغدد اللعابية عن انتقال المادة الوراثية على الكروموسوم 8 في الورم الغدي متعدد الأشكال، والكروموسوم 11 في سرطان الغدد اللمفاوية، والانتقال على الكروموسوم 6 في سرطان الغدد الكيسي.

يُعدّ الكروموسوم Y الأكثر دراسةً بين الكروموسومات المتناوبة في سرطانات الغدد. في سرطان جذر اللسان المخاطي البشروي، وُصف جين التثلث الصبغي 5 بأنه نمط نووي غير طبيعي. يُعدّ الكروموسومان متعددا الصبغي 3 و17 مهمين في سرطان الغدد الكيسية؛ كما يُعدّ جين تثبيط الورم الموجود على هذا الكروموسوم موضع اهتمام.

يكشف تحليل التشوهات الجينية عن تضاعف ميكروساتلي في معظم المناطق الكروموسومية، وزيادة في التفاعل مع تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR). يُعد هذا مؤشرًا حساسًا يكشف عن أخطاء التضاعف والطفرات الجينومية. يُلاحظ فقدان الجين الأليلي في الكروموسوم 12p (35% من الحالات) والكروموسوم 19q (40% من الحالات) في الورم الغدي متعدد الأشكال، وسرطان الغدد الكيسي. يُظهر سرطان الغدد المخاطية البشروية فقدانًا بنسبة 50%، مع فقدان أكبر للجينات 2q، 5p، 1، 2p، 16q. تفقد معظم الأورام الغدية متعددة الأشكال الجين الأليلي على الكروموسوم 8، وهو ما يُلاحظ في 53% من الأورام الخبيثة و41% من الأورام الحميدة. تكتسب الأورام الخبيثة التي فقدت الجين المتغاير خصائص عدوانية، ويرتبط تحول الورم الحميد المتعدد الأشكال إلى ورم خبيث بالتغيرات على سطح الكروموسوم 17.

وهكذا، يُسبب فقدان جين الأليل والجين المتغاير (LOH) تغيرات في الكروموسومات 1 و2p و19q في سرطان الغدد اللمفاوية المخاطية، والكروموسوم 8 في سرطان الغدد الكيسية، وLOH في العديد من المناطق الكروموسومية للأورام الخبيثة، مما يؤكد أهمية التغيرات الجينية في نشوء الأورام في الغدد اللعابية. وقد أتاحت الدراسات الحديثة عزل الجينات التي تُشرك الغدد اللعابية في عملية الورم. تُنشَّط الجينات السرطانية وتُعطَّل الجينات الكابتة.

يقع جين p53، أشهر جين مثبط للورم، على الكروموسوم 17 (p13)، ويُكتشف بكثرة في بعض الأورام الحميدة، وخاصةً الخبيثة، في الغدة اللعابية. يتراكم ناتج طفرة جين p53 في نواة الخلية الورمية، وقد وُجد في 3 (11%) من أصل 26 ورمًا حميدًا، وفي 31 (67%) من أصل 46 ورمًا خبيثًا في الغدة اللعابية النكفية. تشير التقارير إلى أن انحرافات p53 ارتبطت بنقائل إقليمية وبعيدة. توجد طفرات في p53 و/أو التعبير البروتيني له في معظم أورام الغدد اللعابية، بما في ذلك سرطانات الغدانية الكيسية، وسرطانات القناة اللعابية الغدية، والأورام الغدية متعددة الأشكال، وكذلك في سرطانات الخلايا المخاطية والخلايا الحرشفية. يحدث تحول خلايا GC إلى خلايا ورمية. يؤثر ارتفاع التعبير عن جين p53 على العوامل المعززة لتكوين الأوعية الدموية. يُعد غياب أو انخفاض التعبير عن كادهيرين-E علامة تشخيصية حساسة لسرطان الغدد الكيسية، مما يؤكد دور هذا الجين في تثبيط الورم.

تؤكد دراسة الجينات الورمية c-erbB-2 (HER-2, pei) التشابه القائم بين أورام الغدد اللعابية وأورام الثدي. وقد رُصدت زيادة في الجينات الورمية الأولية، وتعقيد بنيتها، وتعبير بروتيناتها لدى 35% من مرضى أورام الغدد اللعابية، وارتبطت هذه الزيادة بكثافة الورم، وخاصةً في سرطانات الغدد الكيسية الغدية وسرطانات الغدد ذات الغدد الصماء الكبيرة. كما رُصد فرط التعبير عن c-erb-B2 في 47% من أورام وارثين، وفي 33% من الأورام الغدية متعددة الأشكال.

كُشف عن التعبير عن الجين الأولي المُسرطن C-Kit، المُشفّر لمستقبلات التيروزين كيناز عبر الغشائية، في سرطانات الغدد اللعابية الكيسية والعضلية الظهارية في الغدد اللعابية، بينما غاب عن أنواع أخرى من السرطانات المورفولوجية. لم يُسجّل أيٌّ من الأورام المُعبّرة عن هذا الجين طفرات جينية في الإكسونين 11 و17. تُؤكّد نتائج الدراسات على الدور المهم المُحتمل لآليات تنشيط الجينات والاضطرابات الوراثية الأخرى. كشفت دراسات أخرى عن هذا الجين عن ارتفاع تعبيره في بعض أورام الغدد اللعابية الأخرى (بما في ذلك أنواع الأورام الغدية أحادية الشكل). 

أورام الغدد اللعابية: الأنواع

أورام الغدد اللعابية مجموعة متنوعة ومعقدة من الأورام، لذا يصعب تصنيفها. لا تنعكس العلامات المورفولوجية للخباثة دائمًا في المظاهر السريرية للورم. يكاد يكون من المستحيل التعبير عن السمات السريرية والمورفولوجية لكل وحدة تصنيفية وتقديمها في تصنيف واحد. لهذا السبب، تطورت أورام الغدد اللعابية التي يدرسها أخصائيو علم الأمراض مع تراكم البيانات الحديثة، وتمت صياغتها رسميًا في تصنيف نسيجي دولي اعتمدته منظمة الصحة العالمية عام ١٩٧٢، والذي استكملته واعتمدته منظمة الصحة العالمية عام ١٩٩١. مع ذلك، هذا لا يعني أن الشكل المرضي للأورام قد دُرست دراسة وافية. تساعد الدراسات فوق البنيوية الحديثة ليس فقط على تصور الطبيعة المورفولوجية للورم، بل أيضًا على تحديد درجة الخباثة والاستجابة للعلاج.

يتضمن التصنيف المستخدم من قبل أطباء الأورام المحليين ثلاث مجموعات من الأورام:

1. الورم الحميد في الغدة اللعابية:
   • ظهاري (ورم غدي، ورم لمفي غدي، ورم مختلط)؛
   • النسيج الضام (الورم الليفي، الورم الوعائي الدموي، الورم الغضروفي، إلخ)؛
2. ورم مدمر موضعيًا للغدة اللعابية:
   • ورم مخاطي بشروي، أسطواني.
3. الورم الخبيث في الغدة اللعابية:
   • الظهارية (السرطان)؛
   • النسيج الضام (الساركوما، الخ)؛
   • خبيث، يتطور من أورام حميدة؛
   • ثانوي (نقيليّ).

ما هو تشخيص ورم الغدة اللعابية؟

العوامل التنبؤية والتنبؤية الرئيسية هي تلك التي تؤثر على معدلات البقاء على قيد الحياة. وتشمل هذه العوامل المعايير الشكلية (النوع النسيجي ودرجة خباثة الورم)، والسبب، وموقع الورم، وانتشار نموه، وطرق التدخل العلاجي. تتيح دراسة المعايير الموضوعية لتقييم فعالية العلاج التنبؤ بنتائج المرض. ومن أهم هذه المعايير معدل الانتكاسات والنقائل. ويتجلى الارتباط الأبرز في التشخيص بالمرحلة السريرية لنمو الورم، مما يؤكد أهمية التشخيص المبكر قدر الإمكان. وقد ثبت أن الدرجة المجهرية للتمايز ("الدرجة") ونوع الورم عاملان تنبؤيان مستقلان، وغالبًا ما يلعبان دورًا رئيسيًا في تحسين عملية العلاج. يشير ميل العديد من الأورام إلى الانتكاس والنقائل الإقليمية والبعيدة إلى الحاجة في كثير من الحالات إلى اللجوء إلى أساليب علاج أولية أكثر فعالية. تشير العلاقة بين المرحلة السريرية للمرض ودرجة تمايز الورم ("درجته") إلى سماته البيولوجية، مما يسمح بالتنبؤ بمراحل تطور المرض (المسار السريري) والاستجابة لطرق العلاج. لكل نوع مورفولوجي من الأورام خصائصه الخاصة. يُعد التدخل الجراحي المناسب العامل الرئيسي في تحديد تشخيص الورم الحميد في الغدة اللعابية. ومع ذلك، تتجلى السمة البيولوجية لبعض الأورام في الميل إلى الانتكاس والخباثة. لذلك، عادةً لا ينتكس ورم الغدة اللعابية، ورم الخلايا القاعدية، باستثناء النوع الغشائي الذي يتكرر في حوالي 25% من الحالات. هناك تقارير عن تحول ورم الخلايا القاعدية إلى ورم خبيث، على الرغم من ندرة حدوثه. تحدث الانتكاسات بعد العلاج الجراحي (استئصال الغدة النكفية أو الاستئصال الكامل) في 2-2.5% من الحالات، ويعود ذلك أساسًا إلى الطبيعة متعددة البؤر لنمو الورم. فيما يتعلق بالعوامل التنبؤية والتنبؤية المتعلقة بالورم اللمفاوي الغدي، تجدر الإشارة إلى أن الإصابة بالورم اللمفاوي الغدي نادرة - حوالي 1% من الحالات. قد يصيب الورم اللمفاوي الجزء الظهاري أو اللمفاوي. لدى بعض المرضى تاريخ من التعرض للإشعاع. يحدث الورم اللمفاوي الغدي أحيانًا بالتزامن مع أورام حميدة أخرى في الغدة اللعابية، وخاصةً مع الورم الغدي متعدد الأشكال. تشير دراسات إلى زيادة في تواتر الأورام "خارج اللعابية" في الورم اللمفاوي الغدي. وهنا، يُحتمل أن التدخين يُفسر السبب الشائع للورم اللمفاوي الغدي وسرطان الرئة والحنجرة والمثانة، بينما تُمثل الأورام الأخرى (سرطان الكلى وسرطان الثدي، إلخ) على ما يبدو مزيجًا عشوائيًا.

في حالة سرطان الغدانية الكيسي، يُعدّ النوع النسيجي، وموقع الورم، والمرحلة السريرية، ووجود آفات عظمية، وحالة هوامش الاستئصال الجراحي عوامل حاسمة. بشكل عام، تتميز الأورام المكونة من هياكل صفيحية وأنبوبية بمسار أقل عدوانية من تلك التي تشغل مناطق صلبة 30% أو أكثر من مساحة الورم. للمرحلة السريرية للمرض تأثير كبير على التشخيص. في دراسات أخرى، فشلت محاولات تأكيد القيمة التنبؤية لـ"الدرجة"، وتمت مراجعة القيمة التنبؤية للمرحلة السريرية وحجم الورم، باعتبارهما أكثر العوامل ثباتًا في النتائج السريرية لدى هؤلاء المرضى. تبلغ نسبة البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات 35%، لكن النتائج الأبعد تكون أسوأ بكثير. يموت ما بين 80% و90% من المرضى بعد 10-15 عامًا. تحدث الانتكاسات الموضعية، وفقًا لبيانات مختلفة، في 16-85% من الحالات. يُعدّ الانتكاس علامة خطيرة على عدم القدرة على الشفاء. إصابة العقدة الليمفاوية غير شائعة، تتراوح من 5% إلى 25%، وعادةً ما تحدث في الأورام الموجودة في تجويف الفم تحت الفك السفلي، وذلك بسبب الامتداد المباشر إلى العقدة الليمفاوية بدلاً من النقائل. تحدث النقائل البعيدة في 25% إلى 55% من سرطانات الغدانية الكيسية؛ وأكثر مواقع النقائل شيوعًا هي الرئتان والعظام والدماغ والكبد. يعيش 20% فقط من المرضى الذين يعانون من نقائل بعيدة لمدة 5 سنوات أو أكثر. إن تأثير الغزو العصبي على البقاء على قيد الحياة أمر مثير للجدل. يُعد الاستئصال الجذري الموضعي الواسع الذي يتبعه العلاج الإشعاعي هو العلاج المفضل. يُعد العلاج الإشعاعي وحده أو بالاشتراك مع العلاج الكيميائي نجاحًا محدودًا في علاج الانتكاسات أو المرض النقيلي ولكنه يحسن النتائج عند استخدامه موضعيًا للسيطرة على المرض المتبقي مجهريًا. إن قيمة العلاج الكيميائي في سرطان الخلايا الأسينية محدودة وتتطلب مزيدًا من الدراسة.