انتكاسة ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد

لا يمكن تحقيق النصر في علاج سرطان الدم الليمفاوي الحاد لدى الأطفال إلا بعد تحسن ملحوظ في نتائج علاج الانتكاسات. بالمقارنة مع نتائج علاج المرضى الأساسيين، يظل معدل بقاء الأطفال الذين يعانون من انتكاسات سرطان الدم الليمفاوي الحاد منخفضًا، ولا يتجاوز معدل بقاء هؤلاء المرضى لمدة 5 سنوات 35-40%. تعتمد فرص الشفاء بشكل مباشر على تطوير مناهج جديدة في العلاج الكيميائي المتعدد، وخيارات زراعة نخاع العظم، وما إلى ذلك. هناك انتكاسات معزولة ومركبة، وانتكاسات نخاع العظم، وانتكاسات خارج النخاع (مع تلف في الجهاز العصبي المركزي، وانتكاسات في الخصية، وانتكاسات مع ارتشاح أعضاء أخرى)، وانتكاسات مبكرة جدًا (خلال 6 أشهر من التشخيص)، وانتكاسات مبكرة (حتى 18 شهرًا بعد التشخيص)، وانتكاسات متأخرة (18 شهرًا بعد التشخيص). على عكس علاج سرطان الدم الليمفاوي الحاد الأساسي، فإن الخبرة العالمية في العلاج الكيميائي للانتكاسات محدودة للغاية. قليل من المنشورات حللت مجموعات لا تزيد عن 50-100 مريض. الاستثناء الوحيد هو سلسلة من الدراسات التي أجرتها مجموعة BFM الألمانية، والتي بدأت في عام 1983. بحلول مارس 1997، حللت هذه الدراسات نتائج علاج أكثر من ألف مريض يعانون من الانتكاس الأول لسرطان الدم الليمفاوي الحاد. تم تقسيم المرضى إلى مجموعات خطرة فقط اعتمادًا على موقع الانتكاس. تم تطوير برامج العلاج الكيميائي لعلاج الانتكاسات مع مراعاة المعرفة المكتسبة في سياق علاج المرضى الأساسيين المصابين بسرطان الدم الليمفاوي الحاد وفقًا لبروتوكولات سلسلة ALL-BFM والبروتوكولات الدولية الأخرى، بالإضافة إلى مراعاة الخبرة العالمية في العلاج الكيميائي المكثف في علم الأورام. استند العلاج إلى استخدام تركيبتين مختلفتين بجرعات عالية من المواد المثبطة للخلايا - العناصر العلاجية (الكتل)، بالتناوب مع بعضها البعض بفاصل 2-3 أسابيع من بداية أحدهما إلى بداية الآخر. تضمنت كل كتلة علاج كيميائي جرعة عالية من الميثوتريكسات (HD MTX) مع 4-5 أدوية علاج كيميائي أخرى (تُسمى العناصر العلاجية R1 وR2). أضافت تجربة ALL-REZ-BFM-90 عنصرًا علاجيًا جديدًا R (سيتارابين بجرعة عالية). نُشرت نتائج هذه الدراسات. وفيما يلي أهم نتائجها.

• العوامل الأكثر أهمية التي تحدد التشخيص في الانتكاس الأول لسرطان الدم الليمفاوي الحاد هي نقطة توقيت الانتكاس فيما يتعلق بالتشخيص الأولي ونهاية العلاج الصيانة (الانتكاس المبكر جدًا والمبكر والمتأخر) والموقع (نخاع العظم المعزول وخارج النخاع والمختلط) والنمط المناعي للخلايا اللوكيميا.
• وبحسب لحظة حدوث المرض، فإن معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 10 سنوات هو 38% للانتكاس المتأخر، و17% للانتكاس المبكر، و10% للانتكاس المبكر للغاية.
• اعتمادًا على الموقع، فإن معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 10 سنوات هو 44% للانتكاس خارج النخاع، و34% للانتكاس المشترك، و15% للانتكاس في نخاع العظم المعزول.
• في سرطان الدم الليمفاوي الحاد المتكرر مع الخلايا التائية، يبلغ معدل البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل 9%، وفي سرطان الدم الليمفاوي الحاد المتكرر مع أي نمط مناعي آخر، يبلغ معدل البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل 26%.
• لم يتم العثور على أي اختلافات في نتائج العلاج عند استخدام أنظمة مختلفة من الميثوتريكسات بجرعات عالية (1 جم / ^{م 2} لمدة 36 ساعة و 5 جم / م 2 ^لمدة 24 ساعة).
• لم يؤدِ إدخال العنصر العلاجي R (السيتارابين بجرعة عالية) في دراسة ALL-REZ-BFM-90 إلى تحسين نتائج العلاج.
• يؤدي العلاج الإشعاعي الوقائي للجمجمة لعلاج الانتكاسات المتأخرة لنخاع العظم إلى زيادة معدلات البقاء على قيد الحياة بنسبة 20-25%.

أثبتت دراسة ALL-REZ-BFM-90، ولأول مرة، وبشكل موثوق تأثير شدة العلاج الكيميائي، وتحديدًا مدة الفواصل بين الكتل (بين بداية الكتلة الأولى وبداية العنصر العلاجي التالي، وفقًا للبروتوكول، يجب ألا تتجاوز الفترة 21 يومًا). في 66 مريضًا، كانت مدة الفاصل بين الكتلة الأولى والثانية أقل من 21 يومًا، بلغت نسبة البقاء على قيد الحياة 40%، وفي 65 مريضًا، كانت مدة الفاصل أكثر من 25 يومًا - 20%. وبالتالي، لا تُحدد شدة العلاج الكيميائي فقط بتعديل الجرعة، بل أيضًا بكثافة العناصر العلاجية.

أظهر التحليل متعدد المتغيرات لنتائج العلاج لدى أكثر من 1000 مريض عولجوا بموجب بروتوكولي ALL-REZ-BFM-83 وALL-REZ-BFM-90 ضرورة مراجعة تصنيف مجموعات الخطر، وبالتالي خيارات العلاج. يمكن تحديد مجموعة صغيرة من المرضى ذوي التشخيص الجيد (المجموعة S في دراسة ALL-REZ-BFM-95 الجديدة). هؤلاء هم المرضى الذين يعانون من انتكاسات خارج النخاع المتأخرة والمعزولة، ولا يمثلون أكثر من 5-6% من جميع المرضى (60 من أصل 1188) الذين أصيبوا بالانتكاس الأول لسرطان الدم الليمفاوي الحاد. يبلغ معدل البقاء على قيد الحياة في هذه المجموعة 77%. حوالي 15% (175 من أصل 1188) هم مرضى في مجموعة التشخيص غير المواتي مع انتكاسات مبكرة ومعزولة لنخاع العظم (المجموعة S ₃ ). من الضروري التمييز بينهم وبين مجموعة من المرضى الذين يعانون من تشخيص غير مواتٍ بشكل خاص: مع انتكاسات مبكرة جدًا في نخاع العظم (معزولة ومجمعة) وانتكاسات نخاع العظم لسرطان الدم الخلوي التائي (25٪ من جميع المرضى - 301 من 1188). هذه هي المجموعة S _4. معدل البقاء على قيد الحياة في المجموعتين S ₃ و S ₄ هو 1-4٪ فقط. وعلى الرغم من أن نتائج العلاج سيئة بنفس القدر في كلتا المجموعتين، إلا أن هناك اختلافات كبيرة بينهما في مستوى تحقيق الهدوء ومستوى الوفيات الناجمة عن العلاج خلال فترة التحريض. إذا تم تحقيق الهدوء في المجموعة S ₃ في 80٪ من المرضى، ففي المجموعة S ₄ - في 50٪ فقط. بالإضافة إلى ارتفاع معدل الحالات المقاومة والانتكاسات، يموت عدد كبير جدًا من المرضى في المجموعة S ₄ ، على عكس المجموعة S ₃ ، من الآثار السامة للأدوية العلاجية. في الوقت نفسه، في المجموعة S، يرتبط انخفاض معدل البقاء على قيد الحياة بارتفاع معدل الانتكاسات المتكررة وقصر مدة فترة الهدأة الثانية، والتي نادرًا ما تتجاوز 8 أشهر. المجموعة الأكثر عددًا هي المرضى ذوو التشخيص المتوسط (المجموعة S ₂ ). هؤلاء هم المرضى الذين يعانون من انتكاسات متأخرة معزولة ومركبة في نخاع العظم، وانتكاسات مبكرة خارج النخاع، وانتكاسات خارج النخاع لسرطان الدم التائي (652 من أصل 1188، أي 55% من إجمالي المرضى). يبلغ متوسط معدل البقاء على قيد الحياة في هذه المجموعة 36% (من 30 إلى 50%).

هذا التصنيف الطبقي إلى مجموعات خطر هو أساس بروتوكول ALL-REZ-BFM-95. الفكرة العلاجية الرئيسية لهذه الدراسة للمرضى في المجموعتين S ₃ وS ₄ هي زيادة توقيت العلاج الكيميائي خلال فترة التحريض وتقليل السمية عن طريق تقليل إجمالي جرعات الأدوية المثبطة للخلايا. لهذا الغرض، تم استبدال العنصرين العلاجيين الأولين R ₁ وR ₂ بكتل أقل كثافة F 1 وF 2، والعنصر العلاجي R 3.مُستبعد. كما طرأ تغيير على علاج المرضى ذوي التشخيص غير المُواتٍ (المجموعة S ₄ ). يتمثل جوهر هذا العلاج في محاولة التغلب على مقاومة الخلايا السرطانية للأدوية باستخدام تركيبات اختبارية جديدة من مُثبطات الخلايا، بما في ذلك إيداروبيسين وثيوتيبا. يُستبعد تمامًا العلاج الكيميائي المُكثف بجرعات عالية لدى هؤلاء المرضى. ويُتخذ قرار مُلاءمة مُواصلة العلاج الكيميائي بعد كل عنصر علاجي على حدة في كل حالة على حدة.

يجري تطوير مناهج جديدة لعلاج انتكاسات سرطان الدم الليمفاوي الحاد (زراعة نخاع العظم، العلاج المناعي، إلخ). وقد أظهرت أبحاث مجموعة BFM أن العلاج الكيميائي المتعدد هو الطريقة الأمثل لعلاج الأطفال الذين يعانون من انتكاسة متأخرة. ويُجرى زرع نخاع العظم على أفضل وجه في حالة الانتكاس المبكر (المبكر جدًا) أو المتكرر، شريطة أن يكون الورم حساسًا للعلاج، لأن النتائج الجيدة في علاج الانتكاسات المتأخرة باستخدام العلاج الكيميائي المتعدد لها ميزة على سمية أنظمة التكييف في زراعة نخاع العظم.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]