نقص البروتين S

نقص بروتين S هو اضطراب نادر يتميز بانخفاض نشاط بروتين S، وهو بروتيناز سيرين في البلازما له أدوار معقدة في التخثر والالتهاب وموت الخلايا المبرمج. [ 1 ] بروتين S هو بروتين مضاد للتخثر تم اكتشافه في سياتل، واشنطن في عام 1979 وسمي على اسم المدينة. يسهل بروتين S عمل بروتين C المنشط (APC) على العامل المنشط 5 (F5a) والعامل المنشط 8 (F8a). يتميز نقص بروتين S بعدم القدرة على التحكم في تخثر الدم، مما يؤدي إلى تكوين جلطات دموية مفرطة (التخثر) والانصمام الخثاري الوريدي (VTE). [ 2 ] يمكن أن يكون نقص بروتين S وراثيًا أو مكتسبًا. عادة ما يكون النقص المكتسب بسبب أمراض الكبد أو متلازمة الكلى أو نقص فيتامين K. نقص بروتين S الوراثي هو سمة سائدة جسمية. يُلاحظ تجلط الدم في كل من النقص الوراثي المتغاير والمتماثل لبروتين S.

علم الأوبئة

نقص بروتين S الخلقي هو حالة جسمية سائدة ذات انتشار متفاوت. يبلغ معدل الإصابة السنوي بالخثار الوريدي 1.90%، بمتوسط عمر 29 عامًا. يمكن أن يحدث نقص بروتين S في الحالة متماثلة اللواقح، ويصاب هؤلاء الأفراد بالبرفرية الخاطفة. تظهر البرفرية الخاطفة في فترة حديثي الولادة، وتتميز بتخثر في الأوعية الدموية الصغيرة مع نخر جلدي وتحت الجلد. يُقدر معدل الإصابة بنقص بروتين S الخلقي الخفيف بواحد من كل 500 شخص. أما نقص بروتين S الشديد، فهو نادر، ولا يزال انتشاره بين عامة السكان غير معروف نظرًا لصعوبة تشخيص هذه الحالة.

يُعد نقص بروتين S نادرًا لدى الأفراد الأصحاء الذين ليس لديهم تاريخ من الجلطات الدموية الوريدية. في دراسة أجريت على متبرعين بالدم أصحاء، وُجد أن معدل انتشار الشكل العائلي لنقص بروتين S يتراوح بين 0.03 و0.13%. [ 3 ] وعند فحص مجموعة مختارة من المرضى الذين لديهم تاريخ من تكرار الجلطات أو تاريخ عائلي للإصابة بها، ارتفعت نسبة الإصابة بنقص بروتين S إلى 3-5%. [ 4 ]، [ 5 ]

تشير الدراسات التي تُشير إلى الأهمية السريرية للعلاقة بين مستويات بروتين S وخطر الإصابة بالانسداد الوريدي الخثاري إلى انخفاض في مستوى بروتين S المطلوب للتشخيص. وهذا بدوره سيُغير من معدل انتشار المرض. [ 6 ] لم تكشف بيانات الدراسات الأمريكية والأوروبية عن اختلافات في معدل انتشار نقص بروتين S. ومع ذلك، فإن معدل انتشار نقص بروتين S أعلى في السكان اليابانيين: إذ يبلغ 12.7% لدى مرضى VTE، وحوالي 0.48-0.63% لدى عامة السكان. [ 7 ]

يُعد نقص بروتين S نادرًا لدى الأصحاء. في دراسة أجريت على 3788 فردًا، تراوحت نسبة انتشار نقص بروتين S العائلي بين 0.03% و0.13%. أما لدى المرضى الذين لديهم تاريخ عائلي للإصابة بالجلطات أو تكرار الإصابة بها، فترتفع نسبة الإصابة بنقص بروتين S إلى 3%.

الأسباب من نقص البروتين S

يمكن أن يكون نقص بروتين S خلقيًا أو مكتسبًا. تُسبب الطفرات في جين PROS1 نقصًا خلقيًا في بروتين S. [ 8 ] معظم طفرات PROS هي طفرات نقطية، مثل طفرات التحويل الجيني، والتي تُنتج كودون توقف مبكرًا، وبالتالي تُؤدي إلى جزيء بروتين S مُختصر. [ 9 ]، [ 10 ] وُصفت أكثر من 200 طفرة في PROS، والتي قد تُؤدي إلى ثلاثة أشكال مختلفة من نقص بروتين S:

• النوع الأول: عيب كمي يتميز بانخفاض مستويات البروتين الكلي S (TPS) والبروتين الحر S (FPS)، مع انخفاض مستويات نشاط البروتين S.
• النوع 2 (المعروف أيضًا بالنوع 2ب): انخفاض نشاط بروتين S مع مستويات طبيعية من مستضدات TPS وFPS.
• النوع 3 (المعروف أيضًا بالنوع 2أ): عيب كمي يتميز بمستويات TPS طبيعية ولكن مستويات FPS منخفضة ونشاط البروتين S.

نقص بروتين S هو اضطراب وراثي جسمي سائد. تُسبب الطفرات في نسخة واحدة لدى الأفراد غير المتماثلين وراثيًا نقصًا خفيفًا في بروتين S، بينما يُعاني الأفراد المصابون بطفرات متماثلة اللواقح من نقص حاد في بروتين S.

قد تكون أسباب التقلبات المكتسبة في مستويات البروتين S:

• العلاج بمضادات فيتامين ك.
• العدوى المزمنة.
• مرض الكبد الحاد.
• الذئبة الحمامية الجهازية.
• أمراض التكاثر النقوي.
• متلازمة التهاب الكلى.
• التخثر المنتشر داخل الأوعية الدموية (DIC). [ 11 ]
• كما يزداد خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية لدى المرضى الذين يتناولون موانع الحمل الفموية والنساء الحوامل.[ 12 ]،[ 13 ]

طريقة تطور المرض

البروتين S هو عامل مساعد غير إنزيمي للبروتين C في تثبيط العوامل Va و VIIIa، وله نشاط مضاد للتخثر مستقل عن البروتين C.

يعتمد بروتين S، مثل بروتين C، على فيتامين K، ويُصنع في الكبد. يوجد في مجرى الدم على شكلين: بروتين S حر، وبروتين S مرتبط بمكون المتمم C4. عادةً، يرتبط 60-70% من بروتين S بمكون المتمم C4، وهو منظم لمسار المتممة التقليدي. يحدد مستوى ارتباط بروتين S بمكون المتمم C4 محتوى بروتين S الحر. يعمل الشكل الحر من بروتين S فقط كعامل مساعد لبروتين C المنشط (APC).

عادةً، يتراوح مستوى بروتين S في البلازما بين 80% و120%. خلال فترة الحمل، ينخفض مستوى بروتين S الحر والمرتبط، ليصل إلى 60% و80%، وينخفض في فترة ما بعد الجراحة.

يُورث نقص بروتين S وراثيًا بشكل سائد جسميًا. غالبًا ما يكون حاملو الطفرة الجينية متغايري الزيجوت، بينما نادرًا ما يكون حاملوها متماثلي الزيجوت. وُجد أن جين بروتين S يقع على الكروموسوم 3. حاليًا، يُعرف ما يصل إلى 70 طفرة في جين بروتين S. يمكن أن يكون نقص بروتين S الوراثي من نوعين:

• النوع الأول - انخفاض في مستوى البروتين الحر S المرتبط بمكون C4 للمكمل، ضمن الحدود الطبيعية؛
• النوع الثاني - انخفاض مستويات بروتين S الحر والمرتبط. ووفقًا للباحثين، يبلغ معدل فقدان الحمل 16.5%. حالات ولادة جنين ميت أكثر شيوعًا من حالات فقدان الحمل المبكرة.

يُهيئ نقص بروتين البلازما S غير المتماثل الزيجوت للإصابة بالانصمام الخثاري الوريدي، وهو مشابه لنقص بروتين C من حيث الوراثة، والانتشار، والفحوصات المخبرية، والعلاج، والوقاية. يمكن أن يُسبب نقص بروتين S المتماثل الزيجوت فرفريةً خاطفةً عند حديثي الولادة، وهي حالة لا يُمكن تمييزها سريريًا عن نقص بروتين C المتماثل الزيجوت. يحدث نقص بروتين S المكتسب (وبروتين C) مع التخثر المنتشر داخل الأوعية الدموية، وعلاج الوارفارين، وإعطاء إنزيم L-أسباراجيناز. يتم التشخيص عن طريق الكشف عن مستضد بروتين S الكلي والحر. (بروتين S الحر هو الشكل غير المرتبط ببروتين C4b).

الأعراض من نقص البروتين S

يمكن أن تختلف الأعراض لدى المرضى الذين يعانون من نقص بروتين S المتغاير الزيجوت وانخفاض نشاط بروتين S بشكل طفيف في شدتها. تظهر الأعراض على ما يقرب من نصف جميع الأفراد الذين يعانون من نقص بروتين S قبل سن 55. [ 14 ] تعد الأحداث الخثارية الوريدية (VTE)، بما في ذلك الجلطات الحشوية، والجلطة الوريدية العميقة (DVT)، والانسداد الرئوي (PE)، والاستعداد للإصابة بالتخثر الوريدي العميق (DIC)، من المظاهر السريرية الشائعة، حيث يعاني بعض المرضى أيضًا من تخثر وريدي دماغي أو حشوي أو إبطيّ. في بعض النساء، قد يكون فقدان الجنين هو المظهر الوحيد لنقص بروتين S. يحدث حوالي نصف نوبات VTE المتكررة هذه في غياب عوامل الخطر العامة للتخثر. قد يكون التباين في خطر الأحداث الخثارية لدى حاملي طفرات بروتين S بسبب العواقب الوظيفية المختلفة لطفرة PROS1، والاختراق غير الكامل للجين، والتعرض لعوامل خطر التخثر، والتأثيرات البيئية أو الجينية الأخرى. [ 15 ] يشير التاريخ العائلي للإصابة بالجلطات إلى احتمالية وراثية للإصابة بالجلطات. أما الإصابة بالجلطات قبل سن 55 أو تكرارها، فتشير إلى حالة وراثية مرتبطة بالإصابة بالجلطات، مثل نقص بروتين S.

نقص حاد في بروتين S، ينتج عن طفرات خلقية متماثلة اللواقح، يظهر لدى حديثي الولادة بعد الولادة بفترة وجيزة، ويتميز بنمط مميز من البقع البرفرية الصاعقة. نادرًا ما ينجو المصابون حتى مرحلة الطفولة دون تشخيص وعلاج مبكرين.

التشخيص من نقص البروتين S

يتم إجراء الاختبار التشخيصي لنقص بروتين S باستخدام الاختبارات الوظيفية، بما في ذلك اختبارات التخثر واختبار الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم (ELISA)، لتحديد مستويات نشاط بروتين S. [ 16 ]

بروتين المستضد S

يمكن الكشف عن مستضد بروتين S كمستضد كلي أو مستضد بروتين S حر. يكون الشكل الحر من بروتين S نشطًا وظيفيًا. ويمكن قياس كل من بروتين S الحر والكلي باستخدام اختبار ELISA.

البروتين الوظيفي S

الاختبارات الوظيفية للبروتين S هي اختبارات غير مباشرة وتعتمد على إطالة تخثر الدم بسبب تكوين البروتين المنشط C (APC) ووظيفته في الاختبار.

تُؤدي العديد من الحالات إلى انخفاض مستوى بروتين S في الدم، سواءً في اختبارات المستضد أو الاختبارات الوظيفية. وتشمل هذه الحالات:

• نقص فيتامين ك.
• مرض الكبد.
• يؤدي تناول الوارفارين مع الدواء إلى خفض مستويات البروتين S.
• الخثار الحاد.
• الحمل.

تختلف مستويات بروتين S في البلازما باختلاف العمر والجنس والعوامل الوراثية أو المكتسبة مثل الحالة الهرمونية أو استقلاب الدهون.[ 17 ] تكون مستويات بروتين S الكلي والحر أقل لدى النساء منها لدى الرجال، على الرغم من أن مستويات بروتين S الكلي تزداد مع التقدم في العمر، وهذا أكثر وضوحًا لدى النساء بسبب الاضطرابات الهرمونية. لا تتأثر مستويات بروتين S الحر بالعمر. والأهم من ذلك، يمكن ملاحظة انخفاض وظيفي زائف في بروتين S لدى المرضى المصابين بعامل لايدن الخامس، وهو اضطراب يضعف وظيفة بروتين سي. تتوفر العديد من الاختبارات التجارية الجديدة للكشف بدقة عن نقص بروتين S في عامل لايدن الخامس بعد تخفيف بلازما الاختبار.[ 18 ]،[ 19 ]

يتم تصنيف نقص بروتين S من قبل الجمعية الدولية للتخثر والتخثر (ISTH) إلى ثلاثة أنماط ظاهرية بناءً على مستضد بروتين S الحر والكلي ونشاط بروتين S الوظيفي، كما تمت مناقشته في قسم علم الأسباب.

نقص النوع الثاني نادر. أما النوعان الأول والثالث فهما الأكثر شيوعًا.

تُعطي اختبارات بروتين S الكلي نتائج ممتازة، لكنها لا تكشف عن نقص بروتين S من النوعين 2 و3. قد تُمثل اختبارات بروتين S الحر بديلاً مفيدًا، على الرغم من عدم إمكانية تكرار نتائجها. يُمكن استخدام قياس نشاط العامل المساعد APC كمؤشر غير مباشر لنقص بروتين S، على الرغم من أن هذه الاختبارات تتميز بمعدل نتائج إيجابية كاذبة مرتفع.

قد يكون التحليل الطفري لجين PROS1 مهمًا في تشخيص نقص بروتين S، ويحتفظ ISTH بسجل للطفرات الموثقة.

تحليل وقف النزيف (وفقًا لـ ISTH): يتم إجراء تشخيص طفرات PROS1 باستخدام تسلسل الحمض النووي أو تضخيم تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) وتحليله متبوعًا بالرحلان الكهربائي للهلام.

علاج او معاملة من نقص البروتين S

المرضى الذين يعانون من نقص بروتين C وS لا يستجيبون لهيبارين الصوديوم ومضادات الصفائح الدموية. ومع ذلك، في حالات المضاعفات الخثارية الحادة، يُعد استخدام هيبارين الصوديوم، ثم الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي، مبررًا. تُستخدم البلازما الطازجة المجمدة مع هيبارين الصوديوم كمصدر لبروتيني C وS. يُستخدم الوارفارين لفترة طويلة خارج فترة الحمل في حالات الخثار.

يُعالَج نقص بروتين S في حالات الانصمام الخثاري الوريدي الحاد. في حالة الحاملين للمرض بدون أعراض وبدون حدوث تخثر، يُمكن استخدام العلاج الوقائي. يُعالَج الانصمام الخثاري الحاد بنفس طريقة علاج جميع حالات الانصمام الخثاري الوريدي الحادة، وذلك حسب شدة المرض واستقرار الدورة الدموية. يتكون علاج الانصمام الخثاري الوريدي من العلاج بمضادات التخثر مثل الهيبارين (هيبارين منخفض الوزن الجزيئي أو غير مجزأ)، أو مُضاد فيتامين ك، أو مُضاد تخثر فموي مباشر (DOAC). قد يشمل العلاج الأولي بالهيبارين الهيبارين غير المجزأ وريديًا أو الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي تحت الجلد (LMWH). يجب إعطاء الهيبارين لمدة خمسة أيام على الأقل، يليه مُضاد فيتامين ك أو مُضاد تخثر فموي مباشر (DOAC). [ 20 ]

عادةً ما يتلقى المرضى المصابون بنقص بروتين إس الخلقي علاجًا مضادًا للتخثر لفترة أطول حتى يستقر نشاط التخثر لمدة يومين متتاليين على الأقل. يستمر العلاج الوقائي بمضادات التخثر بالوارفارين لمدة 3-6 أشهر بعد حدوث الخثار، ويجب إطالة مدته لدى المرضى الذين يعانون من اضطرابات نزيف مصاحبة.[ 21 ] يُنصح بالعلاج مدى الحياة إذا كانت النوبة الخثارية الأولى مهددة للحياة أو حدثت في مواقع متعددة أو غير عادية (مثل الأوردة الدماغية والأوردة المساريقية). لا يُنصح بالعلاج مدى الحياة بمضادات التخثر إذا كان سبب الخثار حدثًا رئيسيًا (صدمة، جراحة) ولم تكن الخثارة مهددة للحياة أو شملت مواقع متعددة أو غير عادية.

ينبغي أيضًا إعطاء علاج وقائي للمرضى الذين يعانون من نقص بروتين S والمعرضين لعوامل خطر الإصابة بالجلطات، مثل السفر الجوي، أو الجراحة، أو الحمل، أو فترات التثبيت الطويلة. خلال فترة الحمل، ينبغي علاج المرضى في الأشهر الثلاثة الأولى أو بعد الأسبوع السادس والثلاثين بالهيبارين منخفض الوزن الجزيئي بدلًا من الوارفارين لتقليل خطر النزيف لدى الجنين والأم.[ 22 ]