متلازمة تشيرنوغوبوف-إهلرز-دانلوس (فرط مرونة الجلد): الأسباب والأعراض والتشخيص والعلاج

متلازمة تشيرنوجوبوف-إهلرز-دانلوس (مرادفها فرط مرونة الجلد) هي مجموعة غير متجانسة من أمراض النسيج الضام الوراثية، تتميز بعدد من العلامات السريرية الشائعة وتغيرات مورفولوجية متشابهة. المظاهر السريرية الرئيسية هي فرط مرونة الجلد، وزيادة حركة المفاصل، وكثرة الخلع الجزئي، وزيادة هشاشة الجلد، وهشاشة الأوعية الدموية مع حدوث نزيف، وتجمعات دموية مع أدنى صدمة.

تتضمن هذه المتلازمة 10 أنواع من المرض، تختلف في الوراثة والعيب الجيني والصورة السريرية: I - شديد كلاسيكي؛ II - خفيف؛ III - فرط الحركة الحميد؛ IV - كدمي (موضع الجين 2q31)؛ V - متنحي مرتبط بالكروموسوم X؛ VI عيني (موضع الجين 1p36.3-p36.2)؛ VII - داء مفصلي خلقي متعدد - موضع الجين 7q22.10؛ VIII - مع التهاب دواعم السن؛ IX - مستبعد من تصنيف متلازمة تشيرنوجوبوف-إهلرز-دانلوس، والمُصنف على أنه متغير مرتبط بالكروموسوم X للجلد المترهل؛ X - خلل تنسج ليفي دموي؛ XI - عدم استقرار المفصل العائلي. في بعض أشكال المرض، يُشتبه في وجود عيب كيميائي حيوي أساسي أو يتم تحديده: في النوع الأول - انخفاض نشاط الخلايا الليفية، وزيادة تخليق البروتيوغليكان من خلالها، وغياب محتمل للإنزيمات التي تتحكم في تخليق الكولاجين الطبيعي؛ في النوع الرابع، نقص إنتاج الكولاجين من النوع الثالث؛ في النوع السادس، نقص إنزيم ليزيل هيدروكسيلاز؛ في النوع السابع، تغير مرضي في تحويل البروكولاجين من النوع الأول إلى كولاجين؛ في النوع التاسع، نقص إنزيم ليزيل هيدروكسيلاز بسبب ضعف أيض النحاس؛ في النوع العاشر، خلل في وظيفة فيبرونيكتين البلازما. قد يكون هناك اضطراب في نسبة حمض الهيالورونيك إلى البروتيوغليكان مع زيادة ملحوظة في محتوى حمض الهيالورونيك. يُفسر ازدياد النزيف بتغيرات في كولاجين الجهاز الوعائي واختلال وظيفة الصفائح الدموية.

الشكل المرضي. تتشابه الصورة النسيجية لجميع أنواع متلازمة تشيرنوجوبوف-إهلرز-دانلوس. العلامة النسيجية الرئيسية هي ترقق الأدمة. في الوقت نفسه، تبدو ألياف الكولاجين طبيعية ولا تفقد خصائصها الصبغية. يزداد عدد الألياف المرنة نسبيًا. يزداد أحيانًا عدد الأوعية الدموية وتتسع تجاويفها، مع تجمعات من الخلايا الليفية والخلايا الهيستية حولها.

متلازمة النوع الأول - شديدة كلاسيكية - هي الأكثر شيوعًا، حيث تمثل ما يصل إلى 43٪ من جميع الحالات. يتم التعبير عن جميع علامات المرض المذكورة أعلاه بشكل جيد، ولكن بشكل خاص فرط مرونة الجلد. تزداد قابلية الجلد للتمدد بنسبة 100-150٪ مقارنة بالمعيار. نوع الوراثة هو جسمي سائد، على الرغم من وصف حالات وراثة متنحية أيضًا. زيادة حركة المفاصل معممة، وغالبًا ما تتطور تشوهات في الجهاز العضلي الهيكلي، وتكون الندبات مميزة في موقع الإصابة، ولا سيما ملحوظة على الجبهة والمرفقين والركبتين والكاحلين. ويلاحظ ضعف شديد في الجلد مع ميل إلى النزيف وضعف التئام الجروح. توجد عناصر تشبه الورم تحت الجلد، وخاصة في منطقة الساق، وأورام كاذبة تشبه المليساء والدوالي. في النساء الحوامل المصابات بهذا المرض، تكون الولادة المبكرة شائعة نتيجة لتمزق الأغشية.

الشكل المرضي. ترقق الأدمة واضح (إلى النصف تقريبًا). أحجام حزم ألياف الكولاجين غير متساوية، واتجاهها مضطرب بسبب الترتيب غير المحكم للألياف في الحزم، وانكسارها في الضوء المنقول منخفض. كشف المجهر الإلكتروني الماسح عن اضطراب في اتجاهها، وتشابك يشبه اللباد، وفقدان تماسك بنيتها، وزيادة سماكتها. كشف المجهر النافذ عن زيادة في متوسط قطر ألياف الكولاجين، وعدم تساوي حجم وشكل الألياف في المقاطع العرضية، ووجود ألياف عملاقة فردية، تنقسم أحيانًا إلى ألياف دقيقة فردية. غالبًا ما تكون الألياف ملتوية على طول المحور، مع الحفاظ على دورتها الطبيعية. تُلاحظ تغيرات ضمورية في الخلايا الليفية تتمثل في انخفاض حجمها، وعدد النتوءات السيتوبلازمية، وضعف نمو الشبكة الإندوبلازمية، وتكوين فجوات في السيتوبلازم. تُسبب هذه التغيرات في ألياف الكولاجين تمددًا مفرطًا للجلد. يُعتقد أن اختلال بنية الألياف يحدث في مرحلة تجميعها وتكوين الروابط المتقاطعة، والذي قد يكون بسبب اختلال التنظيم الأنزيمي لتخليق الفيبرين والتغيرات في تركيب مكونات المادة الرئيسية للأدمة التي تعدل عملية التخليق.

متلازمة النوع الثاني - ما يُسمى بالنوع الخفيف - تتميز بنفس أعراض النوع الحاد، ولكنها أقل وضوحًا بشكل ملحوظ. تزداد مرونة الجلد بنسبة 30% فقط مقارنةً بالحالة الطبيعية. لا تُلاحظ زيادة في الحركة إلا في مفاصل اليدين والقدمين، ويكون ظهور الندبات والميل إلى النزيف ضعيفًا.

الشكل المرضي. سمك الأدمة قريب من الطبيعي. كشف المجهر الإلكتروني الماسح عن انخفاض في سمك ألياف الكولاجين، وكشف المجهر النافذ عن وجود عدد كبير من ألياف الكولاجين ذات النهايات المكسورة. على الرغم من أن بنيتها تبدو طبيعية، إلا أنه تم الكشف عن لييفات مفردة ذات قطر كبير.

متلازمة النوع الثالث - فرط حركة حميد، يُورث أيضًا بشكل سائد جسميًا. السمة السريرية الرئيسية هي زيادة حركة المفاصل، وهي حالة شائعة (مثل "رجل الثعبان")، مما يؤدي إلى مضاعفات عظمية وتشوهات هيكلية متكررة. يكون التعبير عن فرط مرونة الجلد ضعيفًا، ويكون التعبير عن تكوّن الندبات وزيادة هشاشة الأوعية الدموية ضئيلًا.

الشكل المرضي. الصورة النسيجية للجلد قريبة من الطبيعية، وقد كشف المجهر الإلكتروني عن تغيرات مشابهة لتلك الموجودة في النوعين الأول والثاني من المتلازمة، ولكن بدرجة أقل - حيث تغيب ألياف الكولاجين العملاقة، ونادرًا ما تُلاحظ تغيرات في الألياف.

تشير البيانات المقدمة إلى تشابه المعايير السريرية والشكلية للأنواع الثلاثة الأولى من متلازمة تشيرنوجوبوف-إهلرز-دانلوس، مما يسمح لنا بالموافقة على الرأي حول طبيعتها المشتركة.

متلازمة النوع الرابع هي متلازمة كدمية، وهي الأندر والأكثر شدة. وقد ثبت أن هذا النوع غير متجانس وراثيًا، حيث وُصفت متغيرات وراثية سائدة ومتنحية. تتشابه مظاهر الجلد في جميع المتغيرات. قد تكون مرونة الجلد المفرطة ضئيلة. يتميز مظهر المريض بملامح وجه دقيقة، وعيون كبيرة، وأنف رقيق، وتكوين مبكر للتجاعيد على الوجه والأطراف (أكروجيريا). الجلد رقيق وشاحب مع أوعية شفافة تحت الجلد، ناعم ومخملي الملمس، وضامر بشكل ملحوظ على اليدين. تظهر ندوب رقيقة مصطبغة في منطقة نتوءات العظام، مما يميز هذا النوع من المتلازمة عن غيره. تقتصر حركة المفاصل المفرطة على الأصابع. العلامة السريرية الرئيسية لهذا النوع هي الميل إلى النزيف. يصاب المرضى بسهولة بالكدمات، وغالبًا ما تكون واسعة النطاق مع أدنى إصابة، وتتشكل أورام دموية تلقائيًا، وخاصة على الأطراف وفي الأعضاء الداخلية. في بعض الحالات، تُلاحظ تمزقات في الأوعية الدموية الكبيرة، بما في ذلك الشريان الأورطي. وفي بعض الأحيان، يُلاحظ لدى المرضى فتق في الجهاز الهضمي، وهبوط في المستقيم، وتمزقات تلقائية في الأعضاء المجوفة.

المسار المعقد هو الأكثر شيوعًا في المتغير المتنحي من المتلازمة، بينما يكون المتغير السائد أقل حدة. ونظرًا لاحتمالية حدوث مضاعفات، مثل تمزقات الشريان الأورطي والأعضاء المجوفة، والتي تحدث عادةً في العقد الثالث من العمر وتؤدي إلى الوفاة، فإن الاستشارة الوراثية في الوقت المناسب والتشخيص قبل الولادة لهذا المرض ضروريان.

الشكل المرضي. يقل سمك الجلد في النوع الرابع من هذه المتلازمة بمقدار الثلثين. كشف الفحص المجهري الإلكتروني أن حزم ألياف الكولاجين أصغر من الطبيعي ومجزأة. سمك ليفات الكولاجين غير متساوٍ، وغالبًا ما يكون أصغر من الطبيعي، مع وجود عدد كبير من الليفات بقطر 60 نانومتر. توجد في المادة الرئيسية للأدمة مجموعات من المواد الدقيقة والليفية، وهي البروتيوغليكان. تحتوي الشبكة الإندوبلازمية المتوسعة بشكل حاد للأرومات الليفية على مواد دقيقة الحبيبات. عند الدراسة باستخدام طرق التحليل الكهربائي والببتيد باستخدام انقسام الكولاجين مع سيانيد البروم، وجد أن جلد المرضى الذين يعانون من الكولاجين من النوع الثالث يحتوي على كميات أقل بكثير مقارنة بالطبيعي. يرتبط تلف الجلد والمفاصل بشكل رئيسي بانخفاض محتوى الكولاجين من النوع الأول، والذي يكون سائدًا لديهم عادةً. ترتبط خصوصية متلازمة تشيرنوجوبوف-إهلرز-دانلوس من النوع الرابع بخلل في الكولاجين من النوع الثالث، حيث يكون محتواه، مقارنة بالكولاجين من النوع الأول، في أوعية وأعضاء الجهاز الهضمي أعلى بكثير من محتواه في الجلد.

متلازمة النوع الخامس - متلازمة متنحية مرتبطة بالكروموسوم الجنسي (X)، تتميز بفرط مرونة الجلد بشكل أكثر وضوحًا مقارنةً بالأنواع الأخرى، مع فرط حركة طفيف في المفاصل. يظهر الميل إلى ظهور الكدمات وهشاشة الجلد بشكل معتدل.

الشكل المرضي. أظهر الفحص المجهري الإلكتروني للجلد تشابهًا في التغيرات مع تلك الموجودة في متلازمة النوع الأول. كيميائيًا، كُشف في إحدى الحالات عن خلل في إنزيم أكسيداز اللايسين، وهو إنزيم مسؤول عن تجميع ألياف الكولاجين الدقيقة وتكوين روابط متقاطعة تربطها بألياف الكولاجين خارج الخلية. في حالات أخرى، لم يُكتشف هذا الخلل.

متلازمة النوع السادس هي متلازمة عينية، تُورث بطريقة جسمية متنحية. يتميز هذا النوع بفرط مرونة الجلد، والميل إلى النزيف، وحركة المفاصل، وقصر القامة لدى المرضى. عادةً ما توجد تشوهات هيكلية مثل القدم الحنفاء، والجنف الحدابي الشديد، وضعف العضلات. يؤدي خلل في بنية النسيج الضام للعينين إلى قصر النظر، والقرنية المخروطية، وصغر حجم القرنية، والزرق، وانفصال الشبكية، وهشاشة الصلبة والقرنية مع احتمال تمزقهما. تم الكشف عن إنتاج غير كافٍ من هيدروكسي ليسين، ويُفترض وجود خلل أو طفرة في إنزيم هيدروكسيلاز الليسين، وهو إنزيم يُهدرج الليسين في المرحلة داخل الخلوية من تخليق الكولاجين الحيوي أثناء تكوين حلزون ثلاثي من سلاسل البرو-ألفا متعددة الببتيد. وقد تم وصف انخفاض متزامن في نسبة الكولاجين من النوع الثالث والنوع الأول، مما يشير إلى عدم تجانس متلازمة النوع السادس.

متلازمة النوع السابع - خلل مفصلي خلقي متعدد، يُورث بصبغي جسمي متنحي وصبغي جسمي سائد. يتمثل المظهر السريري الرئيسي في فرط حركة المفاصل مع خلع متكرر، مما يجعله أقرب إلى متلازمة النوع الثالث. يُعبَّر عن تراكم البروكولاجين في الأدمة. وقد وُجد خلل في إنزيم البروكولاجين ببتيداز، وهو إنزيم يشق الببتيدات الطرفية للألياف الأولية التي تفرزها الخلايا الليفية أثناء تكوين الألياف الدقيقة.

متلازمة النوع الثامن - مع التهاب دواعم السن الشديد، وراثي بشكل سائد، مع وجود مؤشر على وجود نوع وراثي متنحي. الجلد هش، مع فرط حركة متوسط في المفاصل، وفرط تمدد خفيف، وزيادة نزيف الجلد، وتغيرات جلدية من نوع نخر الأنسجة الدهنية، والتهاب دواعم السن الشديد مع فقدان مبكر للأسنان.

متلازمة النوع X موروثة وراثيًا بشكل متنحي. سريريًا، يُلاحظ فرط مرونة معتدل وزيادة في حركة المفاصل، وضمور جلدي شبيه بالخطوط (علامات تمدد). وقد تم الكشف عن خلل في تراكم الصفائح الدموية مرتبط بخلل كمي أو نوعي في الفيبرونيكتين، ربما بسبب حبيباته ألفا الموجودة في الصفائح الدموية.

متلازمة النوع الحادي عشر وراثية بشكل جسمي سائد، وتتميز سريريًا بخلع متكرر في المفاصل، وخاصةً خلع الكتف، وخلع الرضفة شائع، وخلع الورك الخلقي أقل شيوعًا. أعراض الجلد ضعيفة. يتمثل الخلل الكيميائي الحيوي في خلل في وظيفة فيبرونيكتين البلازما.

تكوين الأنسجة. تستند المظاهر السريرية لمتلازمة تشيرنوجوبوف-إهلرز-دانلوس إلى اضطراب في بنية لييف الكولاجين. ترتبط قدرة الألياف على التمدد بتكوين روابط متقاطعة تساهمية بين اللييفات الدقيقة وتعتمد أيضًا على حجم حزم الألياف وسلامتها. تتجلى الاضطرابات المورفولوجية من خلال انقسام اللييفات الفردية وعدم تساوي قطرها والتغيرات في كثافة اللييفات في الألياف. يبدو أن خللًا في تكوين الروابط المتقاطعة موجود في جميع أنواع المتلازمة. تكوينها هو المرحلة الأخيرة من التخليق الحيوي للكولاجين، ويمكن أن يؤدي وجود خلل في أي رابط في التخليق الحيوي إلى تكوين ألياف معيبة. بعض العيوب معروفة بالفعل الآن - نقص أوكسيديز اللايسين في النوع الخامس، وهيدروكسيلاز اللايسين - في السادس، وببتيداز البروكولاجين - في السابع. لا ترتبط الاضطرابات الأيضية دائمًا بعيوب في إنزيمات التخليق الحيوي للكولاجين؛ يمكن أن تحدث بسبب عوامل البيئة المحيطة، والتي يضمن تكوينها الطبيعي عملية التخليق الحيوي الطبيعي.

تتنوع مظاهر هذه المتلازمة بشكل كبير، وليس من الممكن دائمًا تحديد نوعها سريريًا. ويبدو أن التباين السريري يرتبط بتباين الكولاجين. لذلك، في متلازمة النوع الرابع، تم الكشف عن نقص في إنتاج الكولاجين من النوع الثالث، وفي النوع الرابع، تم الكشف عن تغيرات مورفولوجية في الكولاجين من النوع الأول. لم يُجرَ تحديد كيميائي حيوي ومورفولوجي لأنواع أخرى من الكولاجين (يُميز حاليًا سبعة أنواع مختلفة) في متلازمة تشيرنو-جوبوف-إهلرز-دانلوس.