متلازمة ليش-نيهان

متلازمة ليش-نيهان هي اضطراب وراثي نادر مرتبط بالكروموسوم X في أيض البيورين. ينتج عن فقدان كامل لإنزيم هيبوكسانثين-جوانين فوسفوريبوزيل ترانسفيراز (HGPRT)، المُشفّر بواسطة جين HPRT1. يؤدي اضطراب أيض البيورين إلى زيادة حادة في إنتاج حمض اليوريك (فرط حمض يوريك الدم)، ويتطور نمط ظاهري عصبي سلوكي مميز: خلل التوتر العضلي المعمم، واضطرابات الحركة، والإعاقات الذهنية، وسلوك إيذاء النفس. في المتغيرات التي تعاني من نقص جزئي (اضطرابات طيف HPRT1)، قد تكون المظاهر العصبية أخفّ ودون إيذاء النفس. [1]

يصيب هذا المرض الأولاد بشكل رئيسي (الحاملون للمرض هم الإناث). تشير التقديرات الحالية إلى أن معدل الإصابة يتراوح بين 1:235,000 و1:380,000 مولود حي، إلا أن معدل الانتشار الحقيقي يعتمد على التشخيص والإبلاغ. وقد وُصف أكثر من 600 متغير ممرض من جين HPRT1، وتشكل الصورة السريرية سلسلة متصلة، من مرض ليش-نيهان الكلاسيكي إلى الأنماط الظاهرية "الجزئية". [2]

السمة الكيميائية الحيوية المميزة هي فرط حمض البوليك المزمن منذ الطفولة المبكرة. يتجلى ذلك في بلورات حمض البوليك في الحفاضات ("رمل البرتقال")، وحصوات المسالك البولية، والتهاب المفاصل النقرسي في مراحل لاحقة من الحياة. من المهم فهم أن التحكم في حمض البوليك يمنع المضاعفات البولية، ولكنه لا يقضي على الأعراض العصبية والسلوكية، لأنها مرتبطة بنقص الإنزيمات في الدماغ. [3]

يُؤكَّد التشخيص بانخفاض أو غياب نشاط HGPRT في خلايا الدم/الأرومات الليفية، و/أو الكشف عن متغير HPRT1 المُمْرِض من خلال الفحص الجزيئي. يُنصَح النساء من العائلات المُعرَّضة للخطر بالخضوع لاختبارات الناقل؛ ويُتاح التشخيص قبل الولادة وقبل الزرع إذا عُرِفَ المتغير الجيني العائلي. [4]

لماذا يحدث ذلك: علم وظائف الأعضاء المرضية بلغة بسيطة

عادةً، يُعيد إنزيم HGPRT قواعد البيورين الحرة، هيبوزانتين وغوانين، إلى نوكليوتيدات IMP وGMP (استعادة البيورين). بدون هذا الإنزيم، يُجبر الجسم على تحليل البيورينات إلى حمض اليوريك، ويزداد تركيزه، مما يؤدي إلى تكوّن الحصوات، و"الرمل" في البول، والنقرس. في الوقت نفسه، يُؤدي استنزاف مسار الاستعادة إلى اختلال التوازن الكيميائي العصبي في العقد القاعدية، ويُعتقد أن هذا هو مفتاح خلل التوتر العضلي، والاضطرابات الحركية، والسلوكية. [5]

يقع جين HPRT1 على الذراع الطويلة للكروموسوم X (Xq26-q27). وبسبب الوراثة المرتبطة بالكروموسوم X، يُصاب الأولاد الذين يحملون نسخة معيبة من الجين، بينما قد تُصاب الإناث الحاملات للجين بأعراض مصحوبة بتعطيل شديد غير عشوائي للكروموسوم X، على الرغم من ندرة حدوثه. يُفسر الطيف الواسع للطفرات تباين النمط الظاهري: ففي حالة النقص "الجزئي"، يبقى نشاط الإنزيم عند مستوى كافٍ لمنع إيذاء النفس، ولكن ليس دائمًا الأعراض الحركية. [6]

من المهم التمييز بين فرعي العواقب: الأيضية (حمض اليوريك) والعصبية (الحركة/السلوك). مثبطات أكسيداز الزانثين (مثل ألوبيورينول) تُقلل بفعالية من فرط حمض يوريك الدم وتحمي الكلى والمفاصل، لكنها لا تُحسّن خلل التوتر العضلي أو إيذاء النفس لأنها لا تُعيد تنشيط استجابة الجسم المناعية (HGPRT) في الدماغ. هذا هو المبدأ الأساسي للعلاج. [7]

وأخيرًا، تُعدّ الجهود المُفرطة لخفض حمض البوليك ضارة أيضًا: فإذا انخفض إلى مستوى منخفض جدًا أثناء تناول ألوبيورينول، ترتفع مستويات الزانثين، مما يزيد من خطر الإصابة بحصوات الزانثين واعتلال الكلية. لذلك، يُنصح بالحفاظ على مستويات حمض البوليك طبيعية أو قريبة من الطبيعية، ومراقبة وظائف الكلى والبول. [8]

كيف يتجلى هذا؟

غالبًا ما تمر الأشهر الأولى من الحياة دون أي أعراض مرضية واضحة، ولكن في مرحلة الرضاعة، يظهر نقص التوتر العضلي وتأخر في نمو المهارات الحركية (الجلوس، الزحف، المشي). وبحلول عمر سنة إلى سنتين، يتطور خلل التوتر العضلي الشديد مع بعض أعراض خلل الحركة والتشنج؛ ويحتاج العديد من الأطفال إلى دعم وضعي وكرسي متحرك. عادةً ما تظهر صعوبات ذهنية، إلا أن الوظائف التنفيذية والانتباه تتأثر بشكل خاص. [9]

من الأعراض السلوكية الرئيسية، وإن لم تكن الوحيدة، إيذاء النفس: قضم الشفتين واللسان والأصابع قهريًا، وضرب الرأس. وهو سلوك اندفاعي بطبيعته، وقد يطلب الطفل أن يُحمل أو يُقيد يديه - وهو مؤشر تشخيصي مهم يُميز هذه المتلازمة عن أشكال العدوان الأخرى. وغالبًا ما تصاحب هذه المتلازمة نوبات غضب سلوكية، ومعارضة، وقلق. [10]

تحدث المظاهر الأيضية بالتوازي: "رمل برتقالي" في الحفاضات (بلورات حمض اليوريك)، وبيلة دموية دقيقة، وحصوات، والتهابات المسالك البولية؛ ولاحقًا، التهاب المفاصل النقرسي. في غياب الوقاية، يُصاب بعض المرضى بأمراض الكلى المزمنة بسبب حصوات الكلى وانسدادها. [11]

طيف اضطرابات HPRT1 أوسع من النطاق التقليدي. يمكن أن يُسبب النقص الجزئي (متغيرات ليش-نيهان) فرط حمض يوريك الدم، والنقرس، و/أو اضطرابات الحركة غير الذاتية. يُعد هذا مهمًا لتشخيص العائلة واختيار العلاج؛ إذ يُساعد التحليل الأنزيمي/الجيني على التمييز الدقيق بين الأنماط الظاهرية. [12]

التشخيص

يُشتبه في الإصابة بهذه المتلازمة عند اقتران فرط حمض يوريك الدم/حصوات البول المبكرة بضعف حركي عصبي وإيذاء النفس. تشمل الخطوات الأساسية تعدادًا دمويًا كاملًا وفحصًا كيميائيًا حيويًا للدم (حمض اليوريك)، وتحليلًا للبول (بلورات حمض اليوريك)، وتصويرًا بالموجات فوق الصوتية للكلى والمسالك البولية. يُعد وجود رمل في حفاضات الرضيع مؤشرًا قويًا على ضرورة إجراء فحص أكثر تعمقًا. [13]

يتضمن التأكيد قياس نشاط HGPRT في كريات الدم الحمراء/الخلايا الليفية، والتشخيص الجزيئي لـ HPRT1. تُعد النتائج الجينية مهمة لاختبارات التسلسل في العائلات، وحالة حاملي المرض لدى النساء، وتخطيط الحمل (تشخيصات ما قبل الولادة/ما قبل الزرع). في الحالات المشكوك فيها (النمط الظاهري غير النمطي)، يكون إجراء فحص شامل في مركز مرجعي مفيدًا. [14]

يجب التمييز بين الأسباب الأخرى لخلل التوتر العضلي المبكر وإيذاء النفس، وكذلك النقرس/حصوات المسالك البولية "الخالصة" لدى المراهقين. تذكير: حتى التطبيع الكامل لحمض البوليك بالعلاج لا يستبعد التشخيص العصبي - فهو يندرج ضمن نطاق خلل إنزيمي/جيني. [15]

تصوير الدماغ بالرنين المغناطيسي في متلازمة كلوي غير محدد؛ إذ يهدف إلى استبعاد الأمراض الأخرى وتقييم المشاكل المرتبطة بها. تُعد مراقبة المسالك البولية بانتظام (الموجات فوق الصوتية، وبلورات البول/تقييم درجة الحموضة) جزءًا إلزاميًا من خطة العلاج. [16]

العلاج: "فرعين" - حمض البوليك والأعراض العصبية

السيطرة على حمض البوليك وحماية الكلى والمفاصل

العلاج الأولي هو ألوبيورينول (مثبط أوكسيديز الزانثين) بجرعات تحافظ على مستويات حمض اليوريك ضمن النطاق المستهدف (مع تجنب الانخفاض المفرط). يمنع ألوبيورينول النقرس بشكل موثوق ويقلل من خطر تكوّن الحصوات، ولكنه لا يؤثر على خلل التوتر العضلي وإيذاء النفس - يجب شرح ذلك بوضوح للعائلة. [17]

تشمل الوقاية من أمراض المسالك البولية ترطيب البول بكمية كافية وقلويته إلى درجة حموضة تتراوح بين 6.5 و7.0 (عادةً باستخدام سترات البوتاسيوم)، مما يمنع ترسب حمض اليوريك. من المهم تجنب الإفراط في قلوية البول ومراقبة مستويات البوتاسيوم، خاصةً في حال وجود أمراض كلوية مصاحبة. إذا كان تثبيط حمض اليوريك شديدًا، فيجب مراقبة خطر تكوّن حصوات الزانثين. [18]

في حال وجود حصوات/انسدادات، يجب إجراء العلاج وفقًا للمعايير البولية (تفتيت الحصوات بالأدوية/تنظير الإحليل/تفتيت الحصوات)، متبوعًا بالوقاية الثانوية. تشمل المتابعة الإضافية إجراء تصوير بالموجات فوق الصوتية بانتظام ومراقبة مخبرية لضبط جرعة ألوبيورينول والستريت. [19]

خلل التوتر العضلي والسلوك ونوعية الحياة

تُعالج الأعراض الحركية عرضيًا بتركيبات فردية من الباكلوفين، والبنزوديازيبينات، ومضادات الكولين (تريهيكسفينيديل)، وأحيانًا يُحقن سم البوتولينوم في العضلات المستهدفة. في حالات خلل التوتر العضلي التشنجي الشديد، يُنظر في استخدام الباكلوفين داخل القراب الشوكي (في المراكز المتخصصة). تشمل الاستراتيجيات السلوكية واقيات الفم/القفازات الواقية، والتدريب على المهارات، وأحيانًا مثبطات امتصاص السيروتونين الانتقائية كجزء من برنامج متعدد المكونات. [20]

في حالات إيذاء النفس المقاوم وخلل التوتر العضلي الشديد، قد يكون التحفيز الدماغي العميق (DBS) للجزء الداخلي من الكرة الشاحبة (GPi) خيارًا متاحًا. تُظهر المراجعات المنهجية درجات متفاوتة من الفعالية: إذ يُمكن التحكم في إيذاء النفس بشكل أفضل عمومًا، بينما يختلف خلل التوتر العضلي؛ والمضاعفات شائعة، ويصعب التنبؤ بالنتائج. يُتخذ القرار بشكل متعدد التخصصات، مع مناقشة مفصلة للمخاطر وتوقعات الأسرة. [21]

إعادة التأهيل اليومي (العلاج المهني، علاج النطق، تقويم العظام)، الوقاية من التقلصات وقرحة الضغط، الدعم الغذائي، وإدارة الألم، كلها عوامل تُحسّن جودة الحياة بشكل مباشر. الهدف هو تحقيق أقصى قدر من الاستقلالية والسلامة، وليس القضاء على جميع الأعراض. [22]

ما هو المهم أن تعرفه العائلات: التشخيص، النمو والتطور، الاستشارة الوراثية

حتى مع التحكم الجيد بحمض اليوريك، تبقى الأعراض العصبية والسلوكية قائمة. ويعتمد تشخيص الحياة بشكل كبير على المضاعفات البولية، والالتهابات، والحالة الغذائية، وجودة الرعاية/التأهيل. وبفضل الإدارة الحديثة، ينجو العديد من المرضى حتى سن البلوغ؛ ويكمن السر في الوقاية من الحصوات والالتهابات، واتباع نهج جماعي في التعامل مع خلل التوتر العضلي والسلوك. [23]

ينبغي على الأسر التخطيط للتدخلات المبكرة: أدوات التواصل، والبرامج التعليمية، وتعديلات المنزل والكرسي/وضعية الطفل، وخطط رعاية طارئة فردية (مثل حالات التمزق). هذا يقلل من الإصابات وحالات الاستشفاء، ويخفف العبء النفسي على مقدمي الرعاية. [24]

الاستشارة الوراثية ضرورية: شرح مخاطر الإصابة المرتبطة بالكروموسوم X، وتوفير اختبار الناقل التسلسلي للأقارب من الإناث، ومناقشة خيارات ما قبل الولادة/اختبار ما قبل الزرع. يجري حاليًا نشر متغيرات جديدة من HPRT1 - إذا كانت نتيجة الاختبار سلبية، فمن المنطقي إجراء تقييم متكرر مع تسلسل موسع في مركز متخصص. [25]

يجري استكشاف مناهج جديدة لتعديل الأعصاب وبرامج العلاج السلوكي المركب؛ وتشير تقارير الحالات القصصية إلى فوائد العلاج السلوكي المعرفي، خاصةً لعلاج إيذاء النفس، ولكن لا يوجد علاج موحد "مُوجَّه للسبب" حتى الآن. تُساعد المشاركة في السجلات والتجارب السريرية العائلات على الوصول إلى أحدث البروتوكولات. [26]

الأسئلة الشائعة

• هل يعالج عقار ألوبيورينول السلوك والتوتر العضلي؟

لا. فهو يحمي الكلى والمفاصل، ولكنه لا يؤثر على الأعراض العصبية لأنه لا يُعيد إنتاج هرمون النمو البشري (HGPRT) في الدماغ. لذا، هناك حاجة إلى استراتيجيات عصبية وسلوكية متوازية. [27]

• ما هو مستوى حموضة البول الذي يجب الحفاظ عليه وكيفية جعله قلويًا؟

عادةً ما يكون الهدف حوالي 6.5-7.0؛ ويُفضّل استخدام سترات البوتاسيوم مع مراقبة البوتاسيوم ودرجة الحموضة (يتوفر أيضًا بيكربونات الصوديوم، ولكنه قد يزيد من مستوى الصوديوم، وهو غير مرغوب فيه لحصوات حمض اليوريك والسيستين). اشرب الكثير من السوائل. [28]

• ماذا يجب أن أفعل إذا ظهرت لدي حصوات جديدة أثناء تناول ألوبيورينول؟

قد تكون هذه حصوات زانثينية ناتجة عن فرط تثبيط حمض البوليك: يجب إعادة النظر في المستويات المستهدفة والجرعة، وإضافة الوقاية البولية المناسبة (الترطيب، السترات، التحكم في درجة الحموضة). يلزم تقييم من قبل طبيب المسالك البولية/طبيب الكلى. [29]

• هل التحفيز العميق للدماغ يساعد؟

قد يُخفِّف هذا العلاج جزئيًا من احتمالية إيذاء النفس و/أو خلل التوتر العضلي لدى بعض المرضى، لكن نتائجه غير متوقعة، والمضاعفات شائعة. يجب اتخاذ القرار في مركز ذي خبرة فقط بعد تقييم شامل. [30]