متلازمة شيرغ شتراوس

متلازمة شيرغ-ستراوس (EGPA) هي اضطراب نادر التهابي وعائي جهازي، يتميز بالتهاب يصيب الأوعية الدموية الصغيرة والمتوسطة الحجم بشكل رئيسي، مصحوبًا بفرط حمضيات ملحوظ في الدم والأنسجة. يتكون الثلاثي التقليدي من الربو المتأخر، والتهاب الجيوب الأنفية التحسسي/اليوزيني المصحوب بزوائد لحمية، والتهاب الأوعية الدموية الجهازي الذي يصيب الأعصاب الطرفية والرئتين والقلب والجلد والجهاز الهضمي وأعضاء أخرى. يُصنف هذا الاضطراب على أنه التهاب وعائي مرتبط بـ ANCA (AAV)، مع أن ANCA (عادةً MPO-ANCA) لا يُكتشف إلا لدى مجموعة فرعية من المرضى. [1]

في عام ٢٠٢٢، نُشرت معايير تصنيف ACR/EULAR لـ EGPA: تُحدد هذه المعايير نقاطًا للخصائص الرئيسية (مرض انسداد مجرى الهواء/الربو، داء السلائل الأنفي، الخلايا الحمضية ≥ ١ × ١٠⁹/لتر، التهاب العصب الأحادي، ارتشاحات رئوية، تشوهات أنفية، MPO-ANCA/خزعة مع التهاب يوزيني). تُصنف المريضة على أنها EGPA عند الحصول على ٦ نقاط أو أكثر، عند استبعاد البدائل - وهذه أداة بحثية وليست "اختبارًا تشخيصيًا" يُحدد التشخيص بمفرده. [٢]

من المهم التمييز بين النمطين الظاهريين الإيجابي والسلبي لـ ANCA: فالأولى غالبًا ما تُسبب أعراضًا "وعائية" (اعتلال عصبي متعدد البؤر، التهاب كبيبات الكلى)، بينما تُسبب الثانية أعراضًا "حمضية" (في القلب، الرئتين، الجهاز الهضمي). يشترك كلا النمطين في الدور المركزي للخلايا الحمضية والسيتوكين IL-5؛ ولهذا السبب يُعدّ الحصار المُستهدف لمسار IL-5 فعالًا في مختلف الأنماط المصلية لـ ANCA. [3]

تحسنت التوقعات بشكل عام مع الاستراتيجيات الحديثة، لكنها لا تزال متغيرة وتعتمد على الأعضاء المستهدفة وتوقيت العلاج. يُعدّ تأثر القلب المنفرد أو المختلط غير مواتٍ بشكل خاص: إذ يزيد من خطر الوفاة ويتطلب فحصًا دقيقًا حتى مع ظهور أعراض طفيفة. [4]

لماذا يحدث: لمحة موجزة عن مسببات المرض

تتمركز الحمضات في مركز EGPA: يؤدي إنتاجها المفرط، وبقاؤها، ونشاطها (تحت تأثير IL-5) إلى تراكم الخلايا في الأنسجة مع إطلاق حبيبات سامة (بروتين أساسي رئيسي، إلخ)، مما يُسبب ضررًا مباشرًا للبطانة الغشائية وعضلة القلب، وفرط نشاط الشعب الهوائية، وتكوين الحبيبات. وهذا يُفسر معاناة العديد من المرضى من مرحلة "حساسية" طويلة الأمد (الربو/السلائل)، تليها الإصابة بالتهاب الأوعية الدموية الجهازي. [5]

يُوجد ANCA (عادةً ما يكون مضادًا لميلوبيروكسيديز، MPO) لدى ما يقارب ثلث إلى نصف مرضى EGPA، بينما يُعدّ PR3-ANCA نادرًا. ترتبط إيجابية ANCA بتلف الكلى والأعصاب الطرفية؛ بينما يُعاني المرضى السلبيون لـ ANCA غالبًا من تسلل يوزيني قلبي ورئوي. ومع ذلك، وبغض النظر عن محور ANCA، تظل الخلايا الحمضية IL-5 هي الهدف الرئيسي. [6]

يتطور تلف القلب في حالة EGPA عبر ثلاث مراحل: 1) نخر عضلة القلب اليوزيني، 2) تخثر داخل القلب، و3) تليف شغاف القلب (مع اعتلال عضلة القلب التقييدي). المرحلة الأخيرة غير قابلة للعكس، لذا فإن التشخيص المبكر والعلاج المكثف في المراحل الالتهابية أمران بالغي الأهمية. [7]

تلعب الاستعدادات الوراثية والعوامل البيئية (الالتهابات، والالتهابات) دورًا في هذا، ولكن لا يوجد جين واحد؛ فـEGPA متعدد الأسباب. تؤكد الدراسات الحديثة على الطبيعة الشبكية للالتهاب (مناعة Th2، والخلايا الحمضية، والعدلات)، وتفسر نجاح العلاج المضاد للإنترلوكين 5 كتصحيح لعقدة رئيسية في هذه الشبكة. [8]

كيف تظهر: من الربو إلى التهاب الأوعية الدموية الجهازية

في معظم الحالات، يبدأ المرض بالربو لدى البالغين، وهو غالبًا ما يكون شديدًا ويصعب السيطرة عليه، يليه داء السلائل الأنفية والتهاب الجيوب الأنفية المزمن. بعد أشهر/سنوات، تظهر ارتشاحات رئوية حمضية (بقع متحركة في الأشعة المقطعية/السينية) وفرط الحمضات في الدم، تليها علامات التهاب الأوعية الدموية الجهازي. هذا السيناريو "المكون من ثلاثة أجزاء" نموذجي، ولكن من الممكن أيضًا ظهور بدايات أكثر حدة. [9]

المظاهر العصبية شائعة: التهاب العصب الأحادي المتعدد (ألم/خدر/ضعف في القدمين أو اليدين)، والذي يصيب أحيانًا الجهاز العصبي المركزي. تشمل المظاهر الجلدية فرفرية، وعقيدات، وبقع حمراء. يكون تأثر الكلى في حالة التهاب كبيبات الكلى الحاد (EGPA) أقل شيوعًا وأخف من حالة التهاب كبيبات الكلى الحاد (GPA/MPA)، ولكن قد يُصاب المرضى الإيجابيون لـ ANCA بالتهاب كبيبات الكلى سريع التطور. [10]

القلب عضوٌ مُستهدفٌ بشكلٍ أساسي: التهاب عضلة القلب، والتهاب التامور، وتليف شغاف عضلة القلب، واضطرابات نظم القلب، والجلطات داخل التجويف القلبي. يرتبط وجود إصابة قلبية بانخفاض فرص البقاء على قيد الحياة؛ لذلك، يُنصح بإجراء تخطيط كهربية القلب/تخطيط صدى القلب بشكلٍ روتيني، وفي حال الاشتباه، يُجرى تصوير القلب بالرنين المغناطيسي. [11]

بشكل عام، الصورة السريرية ذات وجهين: المرضى الإيجابيون لـ ANCA لديهم سمات "التهاب وعائي" سائدة (اعتلال الأعصاب، الكلى)، بينما المرضى السلبيون لـ ANCA لديهم سمات حمضية سائدة (القلب، الرئتان، الجهاز الهضمي). وهذا يؤثر على اختيار العلاج والمتابعة. [12]

التشخيص: كيف يتم التأكد من EGPA في الممارسة العملية

لا يوجد "اختبار تشخيصي" شامل؛ التشخيص عبارة عن تجميع سريري: الربو/السلائل، وجود الحمضات ≥1 × 10⁹/لتر أو نسبة عالية، وخصائص التهاب الأوعية الدموية الجهازي، واستبعاد الحالات المشابهة (الإصابات بالديدان، وفرط الحمضات الناجم عن الأدوية، ومتلازمات فرط الحمضات، وأنواع أخرى من الفيروسات الغدية المرتبطة بالغدد). تساعد معايير تصنيف ACR/EULAR لعام 2022 على توحيد تصنيف EGPA، ولكنها لا تحل محل التقييم السريري. [13]

الفحوصات الأساسية: تعداد الدم الكامل (الحمضات)، IgE، فحوصات الكيمياء الحيوية (الكرياتينين، ناقلات الأمين)، ANCA (MPO/PR3 بواسطة ELISA)، البول (بيلة بروتينية/بيلة دموية)، علامات تلف القلب في حال وجود أعراض. الفحوصات الآلية: تصوير مقطعي محوسب للصدر، تنظير الأنف/الجيوب الأنفية، تخطيط كهربية القلب/تخطيط صدى القلب؛ في حال وجود أعراض عصبية - ENMG. خزعة (الجلد، الرئة، العصب، الجيوب الأنفية) قيّمة لتأكيد الالتهاب اليوزيني و/أو التهاب الأوعية الدموية، ولكنها ليست ممكنة دائمًا. [14]

يُستخدم مقياس العوامل الخمسة (FFS، مراجعة 2009/2011) للتشخيص والعلاج: فهو يأخذ في الاعتبار الفشل الكلوي، وأمراض القلب، ونقص تروية الجهاز الهضمي/النزيف، وغياب أعراض أمراض الأنف والأذن والحنجرة، والعمر فوق 65 عامًا (المتغيرات وفقًا للمصدر). ترتبط زيادة مقياس العوامل الخمسة بزيادة معدل الوفيات خلال خمس سنوات، وهو ما يُبرر تحريض العلاج باستخدام مثبطات المناعة بالإضافة إلى GCS. [15]

في حالات خطر الإصابة بأمراض القلب، يُعدّ انخفاض عتبة تخطيط كهربية القلب/تخطيط صدى القلب مفيدًا حتى في الحالات الخفيفة؛ إذ يساعد CMR-T والتروبونين على الكشف المبكر عن التهاب عضلة القلب ومنع التليف غير القابل للعكس. في بعض الحالات، تُناقش الوقاية من الجلطات في حالات التهاب عضلة القلب الشديد/خلل وظيفة البطين الأيسر. [16]

العلاج: المبادئ 2024-2026

تحفيز هدأة التهاب الكبد الفيروسي المعدي المعوي (EGPA) المُهدد للأعضاء/الحياة (التهاب عضلة القلب، التهاب البنكرياس الحاد، التهاب كبيبات الكلى، نقص تروية البطن) - جرعات عالية من الجلوكوكورتيكوستيرويدات + ريتوكسيماب أو سيكلوفوسفاميد (يعتمد الاختيار على النمط الظاهري/ANCA/المخاطر)؛ ثم تُخفَّض جرعات الستيرويدات تدريجيًا إلى جرعات مستهدفة على مدى 4-5 أشهر. يتوافق هذا مع إرشادات EULAR 2023/2024 AAV. [17]

في حالات EGPA غير المهددة للحياة/المتكررة، وفي العلاج المُوفر للستيرويدات لدى البالغين، أصبح حصار IL-5 المُستهدف هو المعيار: وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على ميبوليزوماب (300 ملغ تحت الجلد كل 4 أسابيع) لعلاج EGPA عام 2017، مما يُقلل من الخلايا الحمضية، ومعدل الانتكاس، وجرعة الجلوكورتيكوستيرويدات (بيانات MIRRA وما بعدها). في عام 2024، حصل بنراليزوماب (مضاد لمستقبل IL-5، يُسبب استنزاف الخلايا الحمضية) على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج EGPA لدى البالغين بناءً على MANDARA (NEJM 2024)، حيث أثبت عدم انخفاض في معدل الشفاء مقارنةً بميبوليزوماب، واحتمالية أكبر للتخلص من الجلوكورتيكوستيرويدات الفموية. [18]

للمحافظة على العلاج بعد التحريض (في حال عدم استخدام مضاد IL-5)، يُستخدم الآزاثيوبرين والميثوتريكسات والميكوفينولات - ويعتمد الاختيار على الحالة؛ ففي النمط الظاهري الإيجابي لـ ANCA والنمط السائد "التهاب الأوعية الدموية"، يبقى الريتوكسيماب خيارًا متاحًا حتى في نظام المحافظة على العلاج. ومع ذلك، في حالة النمط الظاهري اليوزيني الحقيقي (القلب/الرئتين/الأذن والأنف والأذن والحنجرة)، يُفضّل بشكل متزايد استخدام مضاد IL-5 للحفاظ على هدأة المرض مع جرعة ستيرويدية أقل. [19]

تشمل التدابير الداعمة الإلزامية: العلاج بالاستنشاق للربو، وعلاج السلائل (وأحيانًا جراحة الأنف والأذن والحنجرة)، والوقاية من هشاشة العظام باستخدام الكورتيكوستيرويدات، ومراقبة مستوى الجلوكوز/ضغط الدم/الدهون، والتطعيم (اللقاحات المعطلة)، وإدارة مخاطر أمراض القلب والأوعية الدموية، وإعادة التأهيل المبكر لاعتلال الأعصاب. في حالة وجود إصابة قلبية، يجب التعاون الوثيق مع طبيب قلب، مع ضرورة الالتزام بجرعة منخفضة من العلاج بالرنين المغناطيسي الكلوي/مضادات التخثر حسب الحاجة. [20]

ما الجديد في قاعدة الأدلة؟

قام معيار ACR/EULAR لعام 2022 بتوحيد تصنيف EGPA، وأثبت أن المعايير "التاريخية" لعام 1990 أقل حساسيةً وخصوصيةً. عمليًا، يعني هذا تصنيفًا طبقيًا أكثر دقةً للدراسات وقابليةً للمقارنة بين المجموعات. [21]

أوضحت EULAR 2023/2024 بشأن AAV أنظمة التحريض/الصيانة، وأكدت على التناقص السريع للكورتيكوستيرويدات، ورسمت دور ميبوليزوماب في EGPA المتكرر/المقاوم، وخاصة مع هيمنة الخلايا الحمضية. [22]

MANDARA (NEJM 2024) هي أول دراسة مقارنة في مجال EGPA: لم يكن benralizumab أدنى من mepolizumab في إحداث هدأة المرض، مما يدل على نسبة عالية من حالات الهدأة الخالية من الجلوكوكورتيكوستيرويد في الأسابيع 36-48. بناءً على هذه البيانات، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام EGPA في سبتمبر 2024. وقد أدى ذلك إلى توسيع نطاق العلاج الموفرة للستيرويدات. [23]

أخيرًا، هناك اهتمام متزايد بمراقبة القلب لدى جميع المرضى المصابين بـEGPA (حتى في المرحلة الصامتة): تسلط البيانات من المراجعات والسجلات المنهجية الضوء على مساهمة التهاب عضلة القلب/التليف في التشخيص وتبرر الفحص المنتظم باستخدام تخطيط كهربية القلب/تخطيط صدى القلب، وإذا كان هناك اشتباه، تصوير الرنين المغناطيسي القلبي. [24]

التشخيص التفريقي

يجب التمييز بين فرط الحمضات (EGPA) والأسباب الأخرى لفرط الحمضات وتلف الأعضاء الناتج عن فرط الحمضات: الطفيليات، وتفاعلات الأدوية (بما في ذلك DRESS)، ومتلازمات فرط الحمضات، والالتهاب الرئوي الناتج عن فرط الحمضات، بالإضافة إلى أنواع أخرى من فيروسات الغدة النخامية (AAVs) (GPA/MPA)، حيث عادةً ما يتم اكتشاف ANCA بشكل أكثر تكرارًا ويكون الربو/السلائل أقل حدة. في الحالات المعقدة، تُعدّ الخزعة ومراقبة مستويات مضاد IL-5/تثبيط المناعة أمرًا حاسمًا. [25]

في حالات الربو/السلائل "الخالصة" دون أعراض جهازية، لا يُنصح بتشخيص "التهاب الأوعية الدموية" مبكرًا؛ بل على العكس، في حالات اعتلال العصب الأحادي المفاجئ، والتسللات غير المبررة، والحمضات >1 × 10⁹/لتر، وارتفاع IgE، يجب البحث عن EGPA بشكل حثيث. في المرضى الذين لديهم ANCA إيجابي، يجب التمييز باستخدام MPA/GPA (آفات الكلى/الأذن والأنف والحنجرة، التهاب الأسناخ النزفية). [26]

يجب التمييز بين حالات القلب وأنواع أخرى من التهاب عضلة القلب اليوزيني وتليف شغاف القلب؛ ويُعدّ الجمع بين السمات السريرية لـEGPA، وفرط الحمضات، وبيانات CMR-T، وأحيانًا خزعة شغاف القلب مفيدًا. يُغيّر الاكتشاف المبكر التشخيص. [27]

التوقعات والمراقبة والعلامات الحمراء

بدون علاج، يكون مرض EGPA محفوفًا بمضاعفات عضوية (اعتلال عصبي مُعيق، قصور في القلب، خلل في وظائف الكلى). مع العلاجات الحديثة، يُحقق معظم المرضى شفاءً تامًا؛ لكن خطر الانتكاس يبقى قائمًا، لذا تُعدّ الزيارات المنتظمة، ومراقبة مستوى الحمضات/الأجسام المضادة للسيتوبلازم (ANCA) (إذا كانت النتيجة إيجابية في البداية)، ومستوى الكرياتينين في البول، ووظائف الرئة والقلب، أمرًا بالغ الأهمية. [28]

يساعد اختبار FFS على تصنيف المخاطر؛ إذ تتطلب الدرجات العالية تحفيزًا مكثفًا ومراقبة دقيقة. أي علامات تشير إلى إصابة قلبية (ألم في الصدر، ضيق في التنفس "يختلف عن الربو"، عدم انتظام ضربات القلب، وذمة) تُعد سببًا للتقييم العاجل (تروبونين، تخطيط كهربية القلب، تخطيط صدى القلب ± CMR-T). يمكن أن يمنع الانتقال المبكر إلى "العلاج المكثف" (سيكلوفوسفاميد/ريتوكسيماب + جرعات عالية من الكورتيكوستيرويدات، مع تنشيط سريع لمضاد IL-5 لتوفير الستيرويدات) التليف. [29]

على المدى الطويل، يكمن الحل في تقليل جرعة الستيرويد (الهدف أقل من 5 ملغ من مكافئ بريدنيزولون يوميًا بعد 4-5 أشهر، إن أمكن)، ومنع مضاعفات متلازمة جلوكوكورتيكويد، وتصحيح عوامل خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية، والتدخل السريع في حال الانتكاس. يستفيد مرضى الاعتلال العصبي من إعادة التأهيل والتحكم في الألم. [30]

تشمل "العلامات الحمراء": ضعف مفاجئ في القدم/اليد (التهاب العصب الواحد الحاد)، البول الدموي/ارتفاع سريع في الكرياتينين، آلام في البطن مع القيء/الدم (نقص تروية الجهاز الهضمي)، علامات التهاب عضلة القلب/قصور القلب، ضيق التنفس التدريجي "ليس مثل الربو" - تتطلب جميعها تقييمًا عاجلاً وإمكانية بدء العلاج "الرئيسي".[31]