العلاج الكيميائي المساعد والعلاج المناعي لسرطان المثانة

علاج سرطان المثانة (المراحل Ta، T1، Cis)

العلاج الكيميائي المساعد والعلاج المناعي

على الرغم من أن عملية TUR الجذرية تسمح عادة بإزالة أورام المثانة السطحية بالكامل، إلا أنها غالبًا ما تتكرر (في 30-80% من الحالات)، وفي بعض المرضى يتطور المرض.

استنادًا إلى نتائج 24 دراسة عشوائية شملت 4863 مريضًا مصابًا بأورام المثانة السطحية، طورت المنظمة الأوروبية لأبحاث وعلاج سرطان المثانة عام 2007 منهجيةً للتقييم الاستباقي لخطر تكرار الورم وتطوره. تعتمد المنهجية على نظام من ست نقاط لتقييم عدة عوامل خطر: عدد الأورام، وأقصى حجم للورم، وتاريخ التكرار، ومرحلة المرض، ووجود سرطان المثانة الخبيث، ودرجة تمايز الورم. يُحدد مجموع هذه النقاط خطر تكرار المرض أو تطوره بنسبة مئوية.

نظام لحساب عوامل الخطر لتكرار وتطور أورام المثانة السطحية

عامل الخطر	تكرار	التقدم
عدد الأورام
الوحيد	0	0
من 2 إلى 7	3	3
28	ب	3
قطر الورم
<3 سم	0	0
23 سم	3	3
تكرار تم ملاحظته سابقًا
الانتكاس الأولي	0	0
أقل من انتكاسة واحدة في السنة	2	2
أكثر من انتكاسة واحدة في السنة	4	2
مرحلة المرض
نعم	0	0
ت1	1	4
رابطة الدول المستقلة
لا	0	0
يأكل	1	6
درجة التمايز
جي1	0	0
جي 2	1	0
جي 3	2	5
مجموع النقاط	0-17	0-23

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]

مجموعات أورام المثانة السطحية حسب عوامل الخطر

• الأورام منخفضة الخطورة:
  • الوحيدين؛
  • الذي - التي؛
  • متباينة للغاية؛
  • الحجم <3 سم.
• الأورام عالية الخطورة:
  • ت1؛
  • متباينة بشكل سيء؛
  • عديد؛
  • متكرر للغاية؛
  • رابطة الدول المستقلة.
• الأورام متوسطة الخطورة:
  • تا-تي1؛
  • متباينة بشكل معتدل؛
  • عديد؛
  • الحجم >3 سم.

ومن البيانات المذكورة أعلاه، أصبح من الواضح أن العلاج الكيميائي المساعد أو العلاج المناعي ضروري بعد استئصال البروستاتا عبر الإحليل في المثانة في جميع المرضى الذين يعانون من سرطان سطحي تقريبًا.

الأهداف والآليات الافتراضية للعلاج الكيميائي والمناعي الموضعي هي منع زرع الخلايا السرطانية في وقت مبكر بعد TUR، وتقليل احتمالية تكرار أو تقدم المرض، واستئصال أنسجة الورم المتبقية إذا لم يتم إزالتها بالكامل ("انتصاب نصفي").

العلاج الكيميائي داخل المثانة

هناك طريقتان للعلاج الكيميائي داخل المثانة بعد استئصال البروستاتا عبر الإحليل في حالة السرطان السطحي: حقنة واحدة في المراحل المبكرة بعد الجراحة (خلال أول 24 ساعة) أو إعطاء جرعة مساعدة متعددة من دواء العلاج الكيميائي.

غرس واحد في المراحل المبكرة بعد الجراحة

تُستخدم ميتوميسين، وإيبيروبيسين، ودوكسوروبيسين بنفس القدر من النجاح في العلاج الكيميائي داخل المثانة. يُعطى العلاج الكيميائي داخل المثانة باستخدام قسطرة مجرى البول. يُخفف الدواء في 30-50 مل من محلول كلوريد الصوديوم 0.9% (أو ماء مقطر) ويُحقن في المثانة لمدة ساعة إلى ساعتين. الجرعات المعتادة لميتوميسين هي 20-40 ملغ، وإيبيروبيسين 50-80 ملغ، ودوكسوروبيسين 50 ملغ. لمنع تخفيف الدواء في البول، يُقلل المرضى بشدة من تناول السوائل يوم الحقن. لتحسين ملامسة دواء العلاج الكيميائي للغشاء المخاطي للمثانة، يُنصح بتغيير وضعية الجسم بشكل متكرر قبل التبول.

عند استخدام ميتوميسين، يجب مراعاة احتمالية حدوث رد فعل تحسسي مصحوب باحمرار في جلد راحتي اليدين والأعضاء التناسلية (لدى 6% من المرضى)، والذي يمكن الوقاية منه بسهولة بغسل اليدين والأعضاء التناسلية جيدًا فورًا بعد أول تبول بعد حقن الدواء. عادةً ما تحدث مضاعفات موضعية خطيرة، بل وحتى جهازية، مع تسرب الدواء، لذا يُمنع الحقن المبكر (خلال 24 ساعة بعد جراحة استئصال البروستاتا عبر الإحليل) في حال الاشتباه في ثقب المثانة داخل الصفاق أو خارجه، والذي قد يحدث عادةً مع جراحة استئصال البروستاتا عبر الإحليل الشديدة.

نظرًا لخطر الانتشار الجهازي (الدموي)، يُمنع أيضًا استخدام العلاج الكيميائي الموضعي والعلاج المناعي في حالات زيادة حجم الدم في البول. يُقلل حقن دواء كيميائي مرة واحدة من خطر تكرار الحالة بنسبة 40-50%، ولذلك يُجرى هذا العلاج لدى جميع المرضى تقريبًا. أما إعطاء دواء كيميائي مرة واحدة في وقت لاحق، فيُقلل من فعالية الطريقة بمقدار الضعف.

يحدث انخفاض في معدل التكرار خلال عامين، وهو أمر بالغ الأهمية لدى المرضى ذوي مخاطر الأورام المنخفضة، والذين أصبح العلاج الإشعاعي المفرد هو الوسيلة الرئيسية للعلاج الإشعاعي. ومع ذلك، فإن العلاج الإشعاعي المفرد لا يكفي للمرضى ذوي مخاطر الأورام المتوسطة، وخاصةً العالية، وهؤلاء المرضى، نظرًا لارتفاع احتمالية تكرار المرض وتطوره، يحتاجون إلى علاج كيميائي أو مناعي إضافي.

إعطاء العلاج الكيميائي المساعد المتعدد

يتضمن علاج سرطان المثانة إعطاءً متكررًا لنفس أدوية العلاج الكيميائي داخل المثانة. يُعد العلاج الكيميائي فعالًا في تقليل خطر تكرار المرض، ولكنه ليس فعالًا بما يكفي لمنع تطور الورم. البيانات المتعلقة بالمدة والوتيرة الأمثل للعلاج الكيميائي داخل المثانة مثيرة للجدل. وفقًا لتجربة عشوائية

وفقًا للمنظمة الأوروبية لأبحاث وعلاج سرطان المثانة، لم يُحسّن العلاج الشهري لمدة 12 شهرًا نتائج العلاج مقارنةً بفترة 6 أشهر، شريطة أن يكون العلاج الأول قد أُجري مباشرةً بعد استئصال البروستاتا عبر الإحليل. ووفقًا لتجارب عشوائية أخرى، كان معدل تكرار الإصابة أقل مع دورة علاج لمدة عام واحد (19 جرعة) مقارنةً بدورة علاج لمدة 3 أشهر (9 جرعات) من الإيبيروبيسين.

[ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]

العلاج المناعي داخل المثانة

بالنسبة لمرضى سرطان المثانة السطحي المعرضين لخطر كبير للانتكاس والتقدم، فإن الطريقة الأكثر فعالية للتعويض المناعي هي العلاج المناعي داخل المثانة بلقاح BCG، والذي يؤدي إعطاؤه إلى استجابة مناعية قوية: يتم التعبير عن السيتوكينات (الإنترفيرون Y، الإنترلوكين-2، إلخ) في جدار البول والمثانة. تحفيز عوامل المناعة الخلوية. تُنشّط هذه الاستجابة المناعية آليات سامة للخلايا، والتي تُشكل أساس فعالية لقاح BCG في منع تكرار المرض وتطوره.

يتكون لقاح BCG من بكتيريا مُضعَّفة. طُوِّر كلقاح ضد السل، وله أيضًا نشاط مضاد للأورام. لقاح BCG عبارة عن مسحوق مُجفَّف بالتجميد يُخزَّن مجمدًا. تُنتِجه شركات مُختلفة، لكن جميع المُصنِّعين يستخدمون مزرعة بكتيريا مُحصَّلة في معهد باستور في فرنسا.

يُخفف لقاح BCG في 50 مل من محلول كلوريد الصوديوم 0.9%، ويُحقن مباشرةً في المثانة عبر قسطرة مجرى البول تحت تأثير جاذبية المحلول. يبدأ العلاج المساعد لسرطان المثانة بعد 2-4 أسابيع من إجراء استئصال البروستاتا عبر الإحليل (الوقت اللازم لإعادة التئام الظهارة) للحد من خطر انتشار البكتيريا الحية عبر الدم. في حالة القسطرة الرضية، يُؤجل إجراء الحقن لعدة أيام. بعد الحقن، يجب على المريض الامتناع عن التبول لمدة ساعتين، ومن الضروري تغيير وضعية الجسم بشكل متكرر لضمان تفاعل الدواء بشكل كامل مع الغشاء المخاطي للمثانة (بالتناوب من جانب إلى آخر). في يوم الحقن، يجب التوقف عن تناول السوائل ومدرات البول لتقليل تخفيف الدواء في البول.

يجب تحذير المرضى من ضرورة غسل المرحاض بعد التبول، مع أن خطر التلوث المنزلي يُعتبر افتراضيًا. على الرغم من مزايا لقاح BCG مقارنةً بالعلاج الكيميائي المساعد، إلا أنه من المسلّم به عمومًا أن العلاج المناعي يُنصح به فقط للمرضى ذوي خطر الإصابة بالسرطان المرتفع. ويعود ذلك إلى احتمالية حدوث مضاعفات مختلفة، بما في ذلك الخطيرة، (مثل التهاب المثانة، والحمى، والتهاب البروستاتا، والتهاب الخصية، والتهاب الكبد، وتسمم الدم، وحتى الوفاة). وبسبب حدوث المضاعفات، غالبًا ما يتعين إيقاف العلاج المساعد. ولذلك، فإن إعطائه للمرضى ذوي خطر الإصابة بالسرطان المنخفض غير مبرر.

المؤشرات الرئيسية لوصف لقاح BCG:

• رابطة الدول المستقلة؛
• وجود أنسجة الورم المتبقية بعد TUR؛
• العلاج الكيميائي لتكرار الورم في المرضى المعرضين لخطر الأورام المرتفع.

يتم إعطاء أهمية كبيرة لاستخدام لقاح BCG لدى المرضى المعرضين لخطر كبير لتطور المرض، حيث ثبت أن هذا الدواء فقط يمكنه تقليل الخطر أو تأخير تطور الورم.

موانع مطلقة لعلاج BCG:

• نقص المناعة (على سبيل المثال، بسبب تناول الأدوية المضادة للخلايا)؛
• مباشرة بعد TUR؛
• تضخم الدم في البول (خطر انتشار العدوى الدموية والإنتان والوفاة)؛
• القسطرة الرضحية.

[ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]

موانع الاستعمال النسبية لعلاج BCG:

• عدوى المسالك البولية؛
• أمراض الكبد التي تمنع استخدام الإيزونيازيد في حالة الإصابة بالتسمم السلي؛
• تاريخ مرض السل؛
• الأمراض المصاحبة الشديدة.

طوّر موراليس نظام العلاج التقليدي بلقاح BCG المساعد تجريبيًا قبل أكثر من 30 عامًا (باستخدام جرعات أسبوعية لمدة 6 أسابيع). ومع ذلك، ثبت لاحقًا أن دورة العلاج لمدة 6 أسابيع غير كافية. هناك عدة أشكال لهذا النظام: من 10 جرعات لمدة 18 أسبوعًا إلى 30 جرعة لمدة 3 سنوات. على الرغم من عدم تطوير نظام علاجي مثالي ومقبول بشكل عام للقاح BCG حتى الآن، إلا أن معظم الخبراء يتفقون على أنه في حال تحمّل الجسم للقاح جيدًا، يجب أن
تكون مدة العلاج عامًا واحدًا على الأقل (بعد أول دورة علاجية لمدة 6 أسابيع، تُكرر الدورات العلاجية لمدة 3 أسابيع بعد 3 أشهر، و6 أشهر، و12 شهرًا).

توصيات للعلاج الكيميائي داخل المثانة أو علاج BCG

• في حالات انخفاض خطر تكرار المرض أو انخفاضه بشكل كبير وانخفاض خطر تطور المرض، من الضروري إجراء حقنة واحدة من المستحضر الكيميائي.
• في حالة انخفاض خطر التقدم أو اعتداله، بغض النظر عن درجة خطر الانتكاس، بعد جرعة واحدة من دواء العلاج الكيميائي، يكون العلاج الكيميائي المساعد داخل المثانة (6-12 شهرًا) أو العلاج المناعي (BCG لمدة عام واحد) ضروريًا.
• في حالة وجود خطر كبير للتقدم، يوصى بالعلاج المناعي داخل المثانة (BCG لمدة سنة على الأقل) أو استئصال المثانة الجذري الفوري.
• عند اختيار علاج معين، من الضروري تقييم المضاعفات المحتملة.

علاج سرطان المثانة (المراحل T2، T3، T4)

علاج سرطان المثانة (المراحل T2، T3، T4) - العلاج الكيميائي الجهازي لسرطان المثانة.

يُصاب حوالي 15% من مرضى سرطان المثانة بنقائل موضعية أو بعيدة، ويُصاب ما يقرب من نصف المرضى بنقائل بعد استئصال المثانة الجذري أو العلاج الإشعاعي. وبدون علاج إضافي، تكون معدلات نجاة هؤلاء المرضى ضئيلة.

الدواء الرئيسي للعلاج الكيميائي الجهازي هو السيسبلاتين، ولكن عند استخدامه منفردًا، تكون نتائج العلاج أقل بكثير من نتائج العلاج المشترك مع الميثوتريكسات والفينولاستين والدوكسوروبيسين (MVAC). ومع ذلك، فإن علاج سرطان المثانة باستخدام MVAC مصحوب بسمية شديدة (معدل الوفيات أثناء العلاج يتراوح بين 3 و4%).

في السنوات الأخيرة، تم اقتراح استخدام عقار جديد للعلاج الكيميائي، جيمسيتابين، بالاشتراك مع سيسبلاتين، مما جعل من الممكن تحقيق نتائج مماثلة لـ MVAC مع سمية أقل بكثير.

يعد العلاج الكيميائي المركب فعالاً جزئيًا أو كليًا في 40-70% من المرضى، وهو ما شكل الأساس لاستخدامه مع استئصال الكيس أو العلاج الإشعاعي في العلاج المساعد أو العلاج قبل العلاج.

يُنصح باستخدام العلاج الكيميائي المساعد المركب قبل الجراحة للمرضى في المراحل T2-T4a قبل استئصال المثانة الجذري أو العلاج الإشعاعي، ويهدف إلى علاج سرطان المثانة واحتمالية ظهور النقائل المجهرية، مما يقلل من احتمالية تكرار المرض. كما يُستخدم في بعض المرضى للحفاظ على المثانة. يتحمل المرضى هذا العلاج بشكل أفضل قبل العلاج الرئيسي (استئصال المثانة أو العلاج الإشعاعي)، إلا أن الدراسات العشوائية أظهرت فعاليته الضئيلة أو انعدامها. في بعض المرضى (الورم صغير الحجم، عدم وجود استسقاء الكلية، بنية الورم الحليمي، إمكانية الإزالة البصرية الكاملة للورم عن طريق استئصال المثانة عبر الإحليل)، مكّن العلاج الكيميائي المساعد مع الإشعاع في 40% من الحالات من تجنب استئصال المثانة، إلا أن هذه التوصية تتطلب دراسات عشوائية.

العلاج الكيميائي الجهازي المساعد

وتجري حالياً دراسة أنظمتها العلاجية المختلفة (نظام MVAC القياسي، نفس الأدوية بجرعات عالية، جيمسيتابين بالاشتراك مع سيسبلاتين) في تجربة عشوائية تجريها المنظمة الأوروبية لأبحاث وعلاج سرطان المثانة، والتي لا تسمح لنا حتى الآن بالتوصية بأحد خياراتها.

كان نظام العلاج MVAC فعالاً في حالات النقائل بنسبة تزيد عن 15-20% فقط من المرضى (مما أدى إلى إطالة العمر بمقدار 13 شهرًا فقط). وكانت النتائج أفضل لدى مرضى النقائل إلى العقد اللمفاوية الإقليمية مقارنةً بالنقائل إلى الأعضاء البعيدة. وعندما لم تكن تركيبة MVAC فعالة، وُجدت فعالية عالية في استبدال النظام بجيمسيتابين وباكليتاكسيل. وكعلاج أساسي، تم الحصول على نتائج جيدة باستخدام تركيبة من سيسبلاتين وجيمسيتابين وباكليتاكسيل.

في الختام، تجدر الإشارة إلى أن العلاج الكيميائي الجهازي غير مُناسب لسرطان المثانة الغازي دون نقائل. ولا يُمكن تحديد المؤشرات المثلى لاستخدامه إلا بعد إتمام التجارب السريرية العشوائية.

[ 20 ]، [ 21 ]، [ 22 ]، [ 23 ]، [ 24 ]، [ 25 ]