التهاب الكبد B المزمن: التسبب في الإصابة بالتهاب الكبد B المزمن

فيروس التهاب الكبد الوبائي ب ليس مُمْرِضًا للخلايا الكبدية. يعتمد تطور المرض على التغيرات التي تحدث في مرحلة تكاثر الفيروس، وطبيعة وشدة الاستجابة المناعية، وشدة آليات المناعة الذاتية، وتنشيط النسيج الضام في الكبد، وعمليات تنشيط بيروكسيد الدهون.

1. التغيرات في الخلايا الكبدية التي تحدث أثناء مرحلة التكاثر الفيروسي

بعد دخول فيروس التهاب الكبد B إلى مجرى الدم، فإنه يخترق الخلايا الكبدية بمساعدة بروتينات Pre-Sl وS2، حيث تحدث مرحلة التكاثر الفيروسي، أي يتم إنتاج عدد كبير من الجسيمات الفيروسية الجديدة في الخلايا الكبدية.

خلال مرحلة تكاثر الفيروس، تخضع الخلايا الكبدية للتغيرات، وفي بعض الحالات تظهر "خلايا الكبد المتحولة"، أي تظهر المستضدات الجديدة المستحثة بواسطة الفيروسات والفيروسات على سطح الخلايا الكبدية.

وردًا على ذلك، تتطور الاستجابة المناعية للجسم مع تلف الخلايا الكبدية، مما يحدد شكل التهاب الكبد المزمن.

2. طبيعة وشدة الاستجابة المناعية للجسم

في التهاب الكبد المزمن الناجم عن مسببات فيروسية، تتطور ردود الفعل المناعية، وتعتمد درجة التعبير عنها إلى حد كبير على الخصائص الجينية للاستجابة المناعية، وكذلك على خصائص نظام HLA؛ وعلى وجه الخصوص، فإن وجود HLA B ₈ يهيئ لاستجابة مناعية أكثر وضوحا.

في طب الكبد، لطالما ثار جدل حول المستضد الفيروسي الرئيسي المُعبَّر عنه على غشاء الخلية الكبدية، والذي يعمل كهدف للخلايا الليمفاوية التائية السامة. قد يكون أي مستضد لفيروس التهاب الكبد الوبائي ب مرشحًا لهذا الدور. ولفترة طويلة، اعتُبر المستضد السطحي لالتهاب الكبد ب (HBsAg) أحد هذه المستضدات.

حاليًا، يُعتبر المستضد HBcAg الهدف الرئيسي للعدوان المناعي في التهاب الكبد الفيروسي المزمن، والذي تُوجَّه إليه سمية الخلايا اللمفاوية التائية والسمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة. إلى جانب ذلك، يلعب المستضد الثاني HBeAg دورًا هامًا، وهو في الواقع مُكوِّن فرعي من HBcAg.

النوع الرئيسي من التفاعلات المناعية المرضية التي تتطور فيما يتعلق بالخلايا الكبدية هو فرط الحساسية المتأخر (DTH) لـ HBeAg، HBcAg.

يعتمد تطور أحد أشكال التهاب الكبد المزمن على شدة DTH، وكذلك على نسبة مجموعات الخلايا الليمفاوية التائية المشاركة في هذا التفاعل.

يتميز التهاب الكبد المزمن المستمر (CPH) بضعف استجابة الجسم المناعية لمستضدات فيروس التهاب الكبد B. في هذا المرض، يحدث انخفاض طفيف في وظيفة الخلايا التائية المساعدة، مع الحفاظ على وظيفة مثبطات T، وانخفاض حساسية الخلايا المناعية للمستضدات الفيروسية والبروتين الدهني الكبدي، وقصور في وظيفة الخلايا التائية القاتلة، ووظيفة طبيعية للخلايا القاتلة الطبيعية (NK). في هذه الحالة، تُهيأ الظروف لاستمرار فيروس التهاب الكبد B (نقص في تكوين الأجسام المضادة للفيروسات)، ولا توجد عمليات مناعية ذاتية واضحة (حساسية منخفضة ومؤقتة لبروتين دهني كبدي محدد، والحفاظ على وظيفة مثبطات T)، ولا تحدث متلازمة انحلال خلوي واضحة (لا تزداد وظيفة الخلايا التائية القاتلة والخلايا القاتلة الطبيعية).

في التهاب الكبد الوبائي المزمن النشط (CAH)، يحدث انخفاض في وظيفة مثبطات الخلايا التائية، وزيادة حساسية الخلايا اللمفاوية التائية للمستضدات الفيروسية والبروتين الدهني الخاص بالكبد، وزيادة إنتاج الأجسام المضادة لها، وزيادة في وظيفة الخلايا القاتلة التائية والخلايا القاتلة الطبيعية. تُهيئ هذه الظروف ظروفًا لتطور عملية التهابية مناعية نشطة في الكبد، تُعرف بمتلازمة انحلال الخلايا. في التهاب الكبد الوبائي المزمن النشط (CAH)، تكون الاستجابة المناعية متوترة، ويكون ارتفاع ضغط الدم الرئوي (RHT) واضحًا للغاية، ويتطور نخر كبير في أنسجة الكبد.

في هذه الحالة، يُلاحظ تفاعل خلوي واضح في الخلايا البلعمية، يهدف إلى زيادة امتصاص الخلايا الكبدية الميتة. مع ذلك، لا يحدث القضاء التام على الفيروس.

مع ارتفاع نشاط تضخم الكبد الخلقي (CAH)، تتطور أيضًا تفاعلات مناعية شاملة: التهاب الأوعية الدموية (التهاب الأوردة، التهاب الشعيرات الدموية، التهاب الشرايين، التهاب الشرايين). يتطور هذا الالتهاب الوعائي في مختلف الأعضاء والأنسجة نتيجةً لتكاثر فيروس التهاب الكبد الوبائي (ب) خارج الكبد وتلف الأوعية الدموية بالمجمع المناعي. ومن انعكاسات هذه التفاعلات تطور التهاب المفاصل، والتهاب العضلات، ومتلازمة شوغرن، والتهاب عضلة القلب، والتهاب الأسناخ الليفي في تضخم الكبد الخلقي.

وهكذا، في CAH-B، تسبب الاستجابة المناعية المرضية تلف الخلايا الكبدية (متلازمة التحلل الخلوي الواضحة)، وتؤدي إلى طفرة فيروس التهاب الكبد B (أي ظهور فيروس متحور لا يمكن القضاء عليه وبالتالي يدعم تدمير الخلايا الكبدية) وتطور أمراض المجمع المناعي، مما يسبب مظاهر خارج الكبد لـ CAH-B.

3. التعبير عن آليات المناعة الذاتية

تتمتع التفاعلات المناعية الذاتية بأكبر أهمية مرضية في التهاب الكبد المناعي الذاتي المزمن، ولكنها تلعب أيضًا دورًا رئيسيًا في التهاب الكبد الفيروسي المزمن من النوع B.

إن المحفز لتطور آليات المناعة الذاتية هو نقص وظيفة مثبطات التستوستيرون، والذي قد يكون عيبًا خلقيًا (وهو الأكثر شيوعًا) أو مكتسبًا. يُعد نقص نشاط مثبطات التستوستيرون شائعًا بشكل خاص لدى مرضى HIABg.

في CAH-B، يتمثل أهمها في تطور ردود الفعل المناعية الذاتية تجاه البروتين الدهني الكبدي النوعي (LSP) ومستضدات غشاء الكبد. تم عزل البروتين الدهني الكبدي النوعي لأول مرة بواسطة ماير وبوشنفيلد عام ١٩٧١.

LSP مادة غير متجانسة من أغشية الخلايا الكبدية تحتوي على 7-8 مُحددات مستضدية، بعضها خاص بالكبد، والبعض الآخر غير خاص. عادةً، لا تصل LSP إلى الخلايا الليمفاوية، ولكنها تصبح متاحة أثناء التحلل الخلوي. تُسبب الأجسام المضادة لـ LSP تفاعلًا مناعيًا ذاتيًا، مما يؤدي إلى تطور التحلل الخلوي المعتمد على الأجسام المضادة في الخلايا الكبدية.

في أمراض الكبد الفيروسية المزمنة، يتراوح معدل التحسس لـ LSP في نطاق 48-97%.

تعتبر الأجسام المضادة الأخرى (المضادة للنواة، والعضلات الملساء، والميتوكوندريا) أقل شيوعًا في CAH-B؛ حيث تلعب دورًا رئيسيًا في CAH ذات الطبيعة المناعية الذاتية.

وهكذا، في CAH-B، تستقبل الخلايا الليمفاوية التائية المُحسَّسة للمستضدات الفيروسية خلايا الكبد المُعَدَّلة بالفيروس بمُحدِّدات LSP مُستضدية مُحدَّدة كأجسام غريبة. إلى جانب انحلال الخلايا التائية المناعية لخلايا الكبد، يتطور التحسُّس الذاتي لمستضد LSP، مما يُحافظ على استمرار العملية الالتهابية في الكبد.

4. تنشيط النسيج الضام في الكبد

في التهاب الكبد المزمن، ينشط النسيج الضام في الكبد. سبب هذا التنشيط غير واضح، ولكن يُفترض أنه ناتج عن موت الخلايا الكبدية (نسيج الكبد).

يؤثر النسيج الضام النشط سلبًا على الخلايا الكبدية السليمة، مما يساهم في تطور النخر التدريجي والتقدم الذاتي لالتهاب الكبد النشط.

5. تنشيط عمليات بيروكسيد الدهون

يتم تنشيط بيروكسيد الدهون (LPO) بشكل كبير في التهاب الكبد المزمن B، وخاصة في التهاب الكبد المناعي الذاتي المزمن.

نتيجة لتنشيط LPO، يتم تكوين الجذور الحرة والبيروكسيدات، والتي تحفز عمليات تكوين التليف في الكبد وتعزز تحلل الخلايا الكبدية.

تتمثل آلية تطور المظاهر خارج الكبد لالتهاب الكبد المزمن ب فيما يلي:

• تكاثر فيروس التهاب الكبد B ليس فقط في الخلايا الكبدية، بل أيضًا في الخلايا أحادية النواة الطرفية، وخلايا البنكرياس، والبطانة الغشائية، وكريات الدم البيضاء، والأنسجة الأخرى؛
• تجلط الدم الدقيق في مواقع مختلفة، والذي يتطور نتيجة لتداول المجمعات المناعية؛
• يُعدّ المركب المناعي HBsAg-anti-HBs ذا أهمية بالغة، إذ إنه الأكبر حجمًا. أما المركب المناعي HBeAg-anti-HBe وغيره، فيكون أصغر حجمًا، وبالتالي يكون تأثيره أقل ضررًا.
• التأثير المثبط المباشر لفيروس التهاب الكبد B على وظيفة بعض الأعضاء والأجهزة.

آليات التأريخ

يعتمد تطور المرض على استمرار تكاثر الفيروس في الكبد وحالة المريض (وخاصةً الجهاز المناعي). لا يُحدث الفيروس أي تأثير خلوي مباشر، ويعتمد انحلال الخلايا الكبدية المصابة على الاستجابة المناعية للمضيف. قد يكون استمرار الفيروس ناتجًا عن خلل محدد في الخلايا التائية يمنع التعرف على مستضدات فيروس التهاب الكبد ب.

يعاني مرضى التهاب الكبد المزمن من استجابة مناعية خلوية ضعيفة للفيروس. إذا كانت الاستجابة ضعيفة جدًا، يكون تلف الكبد ضئيلًا أو معدومًا، ويستمر الفيروس في التكاثر رغم وظائف الكبد الطبيعية. غالبًا ما يكون هؤلاء المرضى حاملين سليمين للفيروس. لديهم كميات كبيرة من المستضد السطحي لسطح الكبد (HBsAg) في أكبادهم دون نخر خلايا الكبد. أما المرضى الذين لديهم استجابة مناعية خلوية أكثر وضوحًا، فيصابون بنخر خلايا الكبد، لكن هذه الاستجابة غير كافية للقضاء على الفيروس، مما يؤدي إلى التهاب الكبد المزمن.

وبالتالي، يُحدد ضعف المناعة الخلطية والخلوية نتيجة التهاب الكبد الوبائي ب. عند وجود خلل في خلفية التكاثر الفيروسي المستمر، تتطور حالة حامل مزمن للفيروس، سواءً كان مصابًا بالتهاب الكبد المزمن أم لا. وهذا مهم بشكل خاص لمرضى سرطان الدم، أو الفشل الكلوي، أو متلقي زراعة الأعضاء، وكذلك للمرضى الذين يتلقون علاجًا مثبطًا للمناعة، والمثليين جنسيًا المصابين بالإيدز، والمواليد الجدد.

يُفسَّر فشل تحلل خلايا الكبد المصابة بالفيروس بآليات مختلفة. قد يكون ذلك نتيجةً لزيادة وظيفة الخلايا التائية الكابتة (التنظيمية)، أو خلل في الخلايا الليمفاوية السامة (القاتلة)، أو وجود أجسام مضادة مانعة على غشاء الخلية. في حديثي الولادة، قد تكون العدوى ناتجة عن وجود مستضد HBc داخل الرحم من الأم، والذي يُحصَل عليه في الرحم، والذي يمنع التعبير عن المستضد النووي الفيروسي على غشاء الخلية الكبدية.

يعاني بعض المرضى الذين يصابون بالتهاب الكبد الوبائي المزمن B في مرحلة البلوغ من انخفاض القدرة على إنتاج الإنترفيرونات (IFN)، مما يعطل التعبير عن مستضدات HLA من الفئة الأولى على غشاء الخلايا الكبدية.

مع ذلك، لم يُثبت نقص الإنترفيرون ألفا. قد يكون المستضد الفيروسي على غشاء الخلايا الكبدية HBc أو HBe أو HBs.

من المحتمل أن يكون هناك تأثر بالسيتوكينات. يتم إنتاج إنترفيرون ألفا (IFN-a)، وإنترلوكين-1 (IL-1)، وعامل نخر الورم ألفا (TNF-a) موضعيًا في الكبد أثناء الإصابة النشطة بفيروس التهاب الكبد ب. ومع ذلك، قد يكون هذا مجرد انعكاس غير محدد للالتهاب.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]