التسبب في الاعتلال العضلي الالتهابي

يشير وجود ارتشاحات التهابية في التهاب الجلد والعضلات، والتهاب العضلات المتعدد، والتهاب العضلات المتضمن، في المقام الأول، إلى أهمية آليات المناعة الذاتية في التسبب بهذه الأمراض. وقد أظهرت دراسات مستضدات HLA أن مرضى التهاب الجلد والعضلات والتهاب العضلات المتعدد غالبًا ما يكون لديهم اختلال في التوازن الارتباطي بين مستضد HLA-DR3 ومستضد HLA-B8. ومع ذلك، لم يُعثر في أيٍّ من هذه الأمراض على مستضد ذي نوعية كافية لتلبية معايير مرض المناعة الذاتية.

في التهاب الجلد والعضلات، يُلاحظ اعتلال وعائي حاد في الأوعية العضلية مع تسلل واضح للخلايا الليمفاوية البائية، وفي جدار الأوعية المحيط بالعضلة، توجد رواسب من الغلوبولينات المناعية ومكون المتمم C3. يمكن الكشف عن مكونات معقد هجوم الغشاء (MAC) للمتمم C5b-9 مناعيًا نسيجيًا باستخدام المجهر الضوئي والإلكتروني. كما توجد الخلايا البلعمية والخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا، ولكن بدرجة أقل. تشير هذه البيانات إلى أن تلف الشعيرات الدموية العضلية المرتبط بالمتمم يتوسطه الغلوبولينات المناعية أو المعقدات المناعية، وربما يؤدي إلى انخفاض كثافة الشعيرات الدموية مع تطور نقص التروية، والاحتشاءات المجهرية، وتلف العضلات الالتهابي اللاحق. في التهاب الجلد والعضلات (ولكن ليس في التهاب العضلات المتعدد)، تُكتشف اختلافات موضعية في نشاط السيتوكين عند دراسة التعبير عن مُحوِّل الإشارة ومُنشِّط النسخ 1 (STAT 1). تركيز هذا المركب مرتفع بشكل خاص في ألياف العضلات المحيطة بالحزم الضامرة. ولأن إنترفيرون غاما معروف بتنشيطه لبروتين STAT 1 في المختبر، فمن المحتمل أن يُسبب، إلى جانب نقص التروية، حدوث تغيرات مرضية في ألياف العضلات المحيطة بالحزم في التهاب الجلد والعضلات.

في التهاب العضلات المتعدد، وعلى عكس التهاب الجلد والعضلات، تكون آليات المناعة الخلطية أقل أهمية من الآليات الخلوية، والهدف الرئيسي للهجوم المناعي هو بطانة العضلة، وليس محيطها. تُحاط ألياف العضلات غير المتنخرّة بالخلايا الليمفاوية السامة للخلايا CD8 ⁺ وتتسلل إليها ، والتي يُكشف عن قلة نسائلها من خلال تحديد نمط مستقبلات الخلايا التائية. تكون الخلايا الليمفاوية البائية، والخلايا الليمفاوية CD ⁺ ، والبلعميات أقل شيوعًا في المناطق المصابة من بطانة العضلة. تشير هذه البيانات إلى أن تلف ألياف العضلات في التهاب العضلات المتعدد يحدث بواسطة الخلايا الليمفاوية السامة للخلايا CD8 ⁺ ، التي تتعرف على الببتيدات المستضدية المرتبطة بجزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) I على سطح ألياف العضلات. إحدى آليات تلف ألياف العضلات بواسطة الخلايا السامة للخلايا هي إطلاق الوسيط بيرفورين. في دراسة خزعات العضلات المأخوذة من مرضى التهاب الجلد والعضلات والتهاب العضلات المتعدد، باستخدام تفاعل البوليميراز المتسلسل شبه الكمي، والكيمياء المناعية النسيجية، والمجهر الليزري البؤري، وُجد أنه في حوالي 50% من الخلايا الليمفاوية CD8 ⁺ ، يتجه ناقل اتجاه البيرفورين نحو الألياف العضلية التي تلامسها هذه الخلايا الليمفاوية. في التهاب الجلد والعضلات، يكون اتجاه البيرفورين في سيتوبلازم الخلايا التائية الالتهابية أكثر عشوائية. وبالتالي، فإن التفاعل بين المستضد على سطح الألياف العضلية ومستقبل الخلايا التائية يمكن أن يبدأ إفراز البيرفورين، مما يسبب تلف الألياف العضلية في التهاب العضلات المتعدد.

آلية أخرى محتملة لتلف ألياف العضلات تتضمن تنشيط بروتين Fas، الذي يبدأ سلسلة من موت الخلايا المبرمج (الموت الخلوي المبرمج). دُرست هذه العملية لدى ثلاثة مرضى مصابين بالتهاب الجلد والعضلات، وخمسة مرضى مصابين بالتهاب العضلات المتعدد، وأربعة مرضى مصابين بالتليف الكيسي، وثلاثة مرضى مصابين بضمور دوشين العضلي (DMD). لم يُكتشف بروتين Fas في العضلات الضابطة، ولكنه وُجد في ألياف العضلات والخلايا الالتهابية في جميع الأمراض الأربعة. في التهاب العضلات المتعدد والتليف الكيسي، وُجد بروتين Fas في نسبة أعلى من ألياف العضلات مقارنةً بالتهاب الجلد والعضلات وDMD. ومع ذلك، وُجد فيتامين B12، الذي يحمي الخلايا من الموت الخلوي المبرمج، أيضًا في نسبة أعلى من الألياف في التهاب العضلات المتعدد والتهاب العضلات الناتج عن الأجسام المتضمنة. وبالتالي، قد يُوازن التأثير الوقائي المُعزز لفيتامين B12 الحساسية المحتملة لموت الخلايا المُحفز بواسطة Fas. تجدر الإشارة إلى أنه لا يوجد حاليًا أي دليل على تطور سلسلة من موت الخلايا المبرمج في ألياف العضلات أو الخلايا الالتهابية في التهاب العضلات المتعدد، أو التهاب الجلد والعضلات، أو التهاب العضلات الناتج عن الجسم المتضمن.

يحدث نخر ألياف العضلات أيضًا في التهاب العضلات المتعدد، ولكنه أقل خطورة من تلف الألياف غير النخرية. قد تسود الخلايا البلعمية في المناطق النخرية، بينما تكون الخلايا الليمفاوية CD8+ أقل شيوعًا بكثير. وبالتالي، قد تحدث عملية مناعية خلطية أيضًا في التهاب العضلات المتعدد، حيث يتوسط تلف ألياف العضلات الأجسام المضادة، وربما الخلايا التائية المتممة، وليس الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا.

لا يزال المستضد المُحفِّز للاستجابة المناعية في التهاب العضلات المتعدد مجهولًا حتى الآن. وقد أُشير إلى أن الفيروسات قد تلعب دورًا مُحفِّزًا، إلا أن جميع محاولات عزل مستضدات فيروسية مُحددة من العضلات في التهاب العضلات المتعدد قد باءت بالفشل. ومع ذلك، هناك اقتراحات بأن الفيروسات قد لا تزال تُشارك في بدء رد فعل مناعي ذاتي ضد مستضدات العضلات لدى الأفراد المُعرَّضين للإصابة. حُدِّدت الأجسام المُتضمنة في التهاب العضلات متعدد الأجسام في البداية على أنها "هياكل شبيهة بالفيروس المخاطي"، ولكن لم يُعثَر على أي دليل إضافي على أصل فيروسي للأجسام المُتضمنة أو الخيوط في مسترونغ. ومع ذلك، في التهاب العضلات متعدد الأجسام، كما هو الحال في التهاب العضلات المتعدد، قد تكون الفيروسات مسؤولة عن بدء استجابة المُضيف التي تُؤدِّي إلى تلف العضلات.

يُعتبر السبب المناعي الذاتي لالتهاب العضلات الناتج عن الأجسام المُتضمنة الفرضية السائدة، نظرًا لطبيعته الالتهابية وتشابهه السريري مع التهاب العضلات المتعدد. ومع ذلك، فإن المقاومة النسبية للعلاج المثبط للمناعة، والوجود غير المتوقع لبيتا أميلويد، والخيوط الملتوية المزدوجة، وبروتين تاو مفرط الفسفرة في ألياف العضلات، تشير إلى أن آلية التهاب العضلات الناتج عن الأجسام المُتضمنة قد تكون مشابهة لآلية مرض الزهايمر، وأن اختلال أيض الأميلويد قد يكون عاملًا رئيسيًا في آلية المرض. ومع ذلك، على الرغم من أن التهاب العضلات الناتج عن الأجسام المُتضمنة هو أكثر اعتلالات العضلات شيوعًا لدى كبار السن، إلا أن اقتران مرض الزهايمر والتهاب العضلات الناتج عن الأجسام المُتضمنة نادر. علاوة على ذلك، في التهاب العضلات الناتج عن الأجسام المُتضمنة، تكون الألياف غير الميتة التي تتسلل إليها الخلايا التائية السامة للخلايا أكثر شيوعًا بعدة مرات من الألياف ذات رواسب الأميلويد المُحببة للكونغو. علاوة على ذلك، فإن التغيرات العضلية في التهاب العضلات الناتج عن الأجسام المُتضمنة ليست محددة تمامًا - فقد وُصفت حويصلات غشائية وضمورات خيطية في ضمور العين والبلعوم. وبالتالي، يبدو أن رد الفعل المناعي الذاتي لا يزال عاملًا مُسببًا لتلف العضلات أكثر احتمالًا من الاضطرابات النوعية في أيض الأميلويد المسؤولة عن تلف الخلايا العصبية في مرض الزهايمر.

يدعم تقريرٌ السبب المناعي الذاتي، حيث حُددت أليافٌ غير نخرية تُعبّر عن MHC-1 ومُرشَّحة بخلايا CD8+، لدى سبعة مرضى مصابين بالتليف الكيسي. وحُدد أليل DR3 لدى جميع المرضى السبعة. وأشارت دراسةٌ أخرى إلى استخدامٍ محدودٍ لعائلتي Va وVb من مستقبلات الخلايا التائية في العضلات مقارنةً بخلايا الدم الليمفاوية المحيطية، مما يُشير إلى توجيهٍ انتقائيٍّ وانتشارٍ موضعيٍّ للخلايا التائية في مناطق الالتهاب في التهاب العضلات ذي الجسم المُشْتَمِل. كما لوحظت زيادةٌ في معدل الإصابة بداء بارابروتين الدم (22.8%) لدى مرضى التهاب العضلات ذي الجسم المُشْتَمِل. ومع ذلك، توجد العديد من مكونات لويحات الأميلويد المميزة لمرض الزهايمر في ألياف العضلات في التهاب العضلات ذي الجسم المُشْتَمِل، وهو أمرٌ يتطلب تفسيرًا. يمكن أن يؤدي النقل المباشر لجين بروتين بيتا أميلويد السلفي إلى مزارع ألياف العضلات البشرية الطبيعية إلى ظهور داء الكونغوفيليا، وخيوط بيتا أميلويد موجبة، وشوائب أنبوبية خيطية نووية، مما يشير إلى أن زيادة التعبير عن الأميلويد قد تُسبب سلسلة من الأعراض المرضية. علاوة على ذلك، فقد ثبت أن معظم البروتينات التي تتراكم في التليف الكيسي (بما في ذلك بيتا أميلويد وتاو) موجودة عند الوصلة العصبية العضلية البشرية.

الفرضيات التي تربط تطور التهاب العضلات بالأجسام المُشتَمِلة بعملية مناعية ذاتية واضطراب استقلاب الأميلويد ليست متنافية. فمن الممكن أن يُطلق رد فعل مناعي ذاتي عملية مرضية، والتي تتعزز لاحقًا بفرط التعبير عن الأميلويد. إن مقاومة معظم مرضى التهاب العضلات بالأجسام المُشتَمِلة للعلاج المثبط للمناعة لا تستبعد فرضية المناعة الذاتية، ويمكن تفسيرها بأن رد الفعل المناعي الذاتي لا يُطلق سوى سلسلة من الأمراض، بما في ذلك اضطراب استقلاب الأميلويد، ثم يستمر بشكل مستقل عن العمليات المناعية. على سبيل المثال، تحتوي 75% من ألياف العضلات المُتجوِّفة لدى مرضى التهاب العضلات بالأجسام المُشتَمِلة على شوائب مُصبوغة لإنزيم أكسيد النيتريك المُستحث والنيتروتيروسين العصبي. وهذا يُشير إلى احتمال زيادة إنتاج الجذور الحرة، التي قد تلعب دورًا مُعينًا في التسبب في المرض، ولكنها مقاومة للعلاج المثبط للمناعة. قد يُسهم الإجهاد التأكسدي في تكوّن حذوفات متعددة في الحمض النووي للميتوكوندريا، وهو ما يُلاحظ في التهاب العضلات الناتج عن الأجسام المُتضمنة. وحتى مع افتراض أن العملية المرضية تُحفّز استجابةً لمستضد، فإن الطبيعة المجهولة للمستضد الذي يُنشّط الخلايا التائية السامة، وعدم وضوح مسألة ترسب الأميلويد، يُشيران إلى أن لا العملية المناعية الذاتية ولا فرضية فرط التعبير عن الأميلويد وحدها تُفسّر بشكلٍ مُرضٍ آلية التهاب العضلات الناتج عن الأجسام المُتضمنة. وبالتالي، لا يُمكن لهذه الفرضيات أن تُشكّل أساسًا لاختيار علاجٍ عقلانيٍّ لهذا المرض.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]