التسبب في التهاب الكلية الخلالي

إن تنوع العوامل المسببة يجعل آلية تطور التهاب الكلية الأنبوبي الخلالي غامضة.

يرتبط تطور التهاب الكلية الأنبوبي الخلالي التالي للعدوى بتأثير سموم الكائنات الدقيقة ومستضداتها على بطانة الشعيرات الدموية الخلالية والغشاء القاعدي للأنابيب. يؤدي هذا إلى تلف خلوي مباشر، وزيادة نفاذية الشعيرات الدموية، وظهور عوامل التهابية غير محددة. بالإضافة إلى التأثيرات السامة المباشرة، يتطور تلف مناعي في بطانة الشعيرات الدموية والأنابيب.

يمكن للمواد الكيميائية وأملاح المعادن الثقيلة والأدوية، عند التخلص منها عن طريق الكلى، أن تُلحق ضررًا مباشرًا بالظهارة الأنبوبية. ومع ذلك، فإن تطور التفاعلات المناعية، التي تعمل فيها الأدوية كمسببات للحساسية أو مُنشِّطات، له أهمية بالغة في تطور الالتهاب واستمراره، وخاصةً في التهاب الكلية الأنبوبي الخلالي الناتج عن الأدوية.

في اعتلالات الكلى الأيضية الأولية والثانوية، وخاصةً في حالات اضطرابات أيض البيورين وحمض الأكساليك، تتراكم البلورات في خلايا الأنابيب والنسيج الخلالي، وتتضرر بفعل التأثير الميكانيكي المباشر للأملاح، وتنشيط البلعمة، وإطلاق الخلايا البلعمية والعدلات للوسطاء الالتهابيين. ويتطور بعد ذلك تحسس خلوي لمستضدات الحافة الفرشاة للظهارة الأنبوبية والنسيج الخلالي، وكذلك لمستضدات الغشاء القاعدي الكبيبي.

يرتبط تطور التهاب الكلية الأنبوبي الخلالي في خلل تكوين أجنة أنسجة الكلى بعدم النضج واختلال بنية الأنابيب، واضطرابات الدورة الدموية، واضطراب محتمل في خصوصية البروتينات البنيوية للخلايا الأنبوبية وغشائها القاعدي، من ناحية، واضطرابات المناعة الجزئية، من ناحية أخرى.

الاضطرابات الشديدة في الدورة الدموية واللمفاوية، والتي تتطور بشكل حاد (صدمة، انهيار، متلازمة DIC، وما إلى ذلك) ومزمنة (مع تشوهات تنموية مختلفة)، اضطرابات ديناميكا البول تساهم في تطور ضمور نقص الأكسجين وضمور الخلايا الأنبوبية والبطانة الوعائية، وتنشيط الخلايا البلعمية والأرومات الليفية، مما يؤدي إلى تطور العمليات المناعية الذاتية.

وهكذا، وعلى الرغم من تنوع الأسباب الكامنة وراء التهاب الكلية الأنبوبي الخلالي، فإن التسبب في هذا المرض ينطوي بلا شك على آليات مناعية، واضطرابات الدورة الدموية، وعمليات غشائية مرضية.

في تطور الاستجابات المناعية في التهاب الكلية الأنبوبي الخلالي، يمكن التمييز بين أربع آليات:

1. آلية السمية الخلوية. يؤدي تلف الغشاء القاعدي الأنبوبي نتيجةً لعوامل مختلفة (عوامل مُعدية، سموم، مركبات كيميائية، إلخ) إلى إطلاق مستضدات ذاتية، ودخولها إلى الدم، مؤديةً إلى إنتاج أجسام مضادة ذاتية (آلية مناعية ذاتية). بالإضافة إلى ذلك، يمكن للعديد من الأدوية والسموم والمركبات الكيميائية الأخرى أن تعمل كـ "ناشبات"، وبتثبيتها على الغشاء القاعدي الأنبوبي، تُضفي عليه خصائص مستضدية جديدة، مما يُسبب إنتاج وترسيب الأجسام المضادة (سمية خلوية بوساطة مناعية). بالإضافة إلى ذلك، من الممكن تكوين أجسام مضادة لمستضدات متصالبة للكائنات الدقيقة والغشاء القاعدي الأنبوبي. تترسب الأجسام المضادة (IgG) المُتكونة خطيًا على طول الغشاء القاعدي الأنبوبي وفي النسيج الخلالي، مما يُؤدي إلى تنشيط نظام المُتممة وتلف الخلايا، مع تطور تسلل خلوي ووذمة خلالية.
2. آلية تكوين المعقدات المناعية. يمكن أن تتشكل المعقدات المناعية في كلٍّ من الطبقة الدورانية والطبقة الموضعية. في هذه الحالة، غالبًا ما تحتوي المعقدات المناعية الدورانية على مستضدات خارج كلوية (مثل مستضدات ميكروبية)، بينما تتشكل المعقدات المناعية الموضعية بمشاركة مستضدات أنبوبية. وبالتالي، يمكن أن تترسب المعقدات المناعية ليس فقط على طول الغشاء القاعدي الأنبوبي، بل أيضًا حول الأوعية الدموية وفي النسيج الخلالي. يؤدي ترسب المعقدات المناعية إلى تنشيط نظام المتممة، وتدمير خلوي للأنابيب والبطانة الوعائية، وتسلل لمفاوي نسيجي، وتغيرات في الغشاء القاعدي الأنبوبي، وتطور التليف.
3. آلية ريجينية. ينشأ الالتهاب بهذه الآلية نتيجة زيادة إنتاج IgE نتيجةً للحساسية. في هذه الحالة، تعمل الكلى كـ"عضو صدمة". وكقاعدة عامة، تحدث مع هذه الآلية أعراض أخرى للحساسية (طفح جلدي، كثرة الحمضات). وينشأ الارتشاح الخلالي بشكل رئيسي بسبب الحمضات.
4. الآلية الخلوية. تعتمد هذه الآلية على تراكم مجموعة من الخلايا القاتلة للخلايا التائية الحساسة للمستضدات في الأنابيب، وتسللها إلى النسيج الخلالي، وتطور تفاعل فرط الحساسية المتأخر. غالبًا ما يُكتشف خلل في نسبة الخلايا التائية المساعدة/الخلايا الكابتة.

المواد المسببة لتطور التهاب الكلية الأنبوبي الخلالي التحسسي (بوساطة IgE)

البنسلينات شبه الاصطناعية السلفوناميدات ريفامبيسين مدرات البول (خاصة الثيازيدات والفوروسيميد) ألوبيورينول

أزاثيوبرين مضاد البيرين مضادات الاختلاج (خاصة الفينيتوين) ذهب فينيل بوتازون

يؤدي الالتهاب المناعي إلى زيادة نفاذية الأوعية الدموية، وركود الدم، وتطور الوذمة الخلالية، مما يؤدي إلى ضغط الأنابيب الكلوية والأوعية الدموية. ونتيجة لذلك، يرتفع الضغط داخل الأنابيب، وتتفاقم اضطرابات الدورة الدموية. في حالة الاضطرابات الدموية الشديدة، ينخفض معدل الترشيح الكبيبي، ويرتفع مستوى الكرياتينين واليوريا في الدم. يؤدي ضغط الأنابيب واضطرابات الدورة الدموية إلى ضمور الظهارة وخلل في وظائف الأنابيب، ويؤدي في المقام الأول إلى انخفاض امتصاص الماء مع ظهور كثرة التبول ونقص البول، ثم إلى اضطرابات الإلكتروليت، والحماض الأنبوبي، وما إلى ذلك. في حالة نقص التروية الشديد، قد يتطور نخر حليمي مع وجود كمية كبيرة من الدم في البول.

من الناحية الشكلية، يتميز التهاب الكلية الأنبوبي الخلالي الحاد بأبرز علامات الالتهاب النضحي: الوذمة الخلالية، والتسلل اللمفاوي النسيجي البؤري أو المنتشر، أو التسلل البلازماوي أو اليوزيني. يخترق التسلل الخلوي، الذي يكون في البداية حول الأوعية الدموية، الفراغات بين الأنابيب ويدمر خلايا الكلية. بالإضافة إلى النخر، تُلاحظ علامات ضمور الأنابيب: تسطيح الظهارة حتى ضمور كامل، وزيادة سماكة الغشاء القاعدي، وأحيانًا ازدواج شكله، وتمزقه. عادةً ما تكون الكبيبات في التهاب الكلية الأنبوبي الخلالي الحاد سليمة.

في التهاب الكلية الأنبوبي الخلالي المزمن، تهيمن على الصورة المورفولوجية علامات تكاثر النسيج الضام، على خلفية ضمور الأنابيب مع تطور التليف حول الأنابيب وزيادة سماكة الأغشية القاعدية للأنابيب، والتصلب حول الأوعية الدموية، وتصلب الحليمات الكلوية، وتزجيج الكبيبات. ويتمثل التسلل الخلوي بشكل رئيسي في الخلايا الليمفاوية النشطة والبلعميات.

ديناميكيات التغيرات المورفولوجية في التهاب الكلية الخلالي

أيام المرض	التغيرات المورفولوجية
اليوم الأول	الوذمة الخلالية، تسلل خلوي مع خلايا البلازما والخلايا الحمضية التي تلتهم المجمعات المناعية التي تحتوي على IgE
اليوم الثاني	توجد حول أنابيب المنطقة القشرية تسللاتٌ تحتوي على خلايا وحيدة النواة كبيرة وخلايا حمضية. تحتوي الخلايا الظهارية للأنابيب على العديد من الفجوات.
اليوم الخامس	زيادة الوذمة وانتشار التسللات في النسيج الخلالي. تغيرات ضمورية ملحوظة في الأنابيب، وخاصةً في الجزء البعيد.
اليوم العاشر	تُكتشف أقصى التغيرات المورفولوجية بحلول اليوم العاشر. تكثر الارتشاحات الخلوية ليس فقط في النسيج الخلالي، بل أيضًا في القشرة. توجد كريات بيضاء في الكبيبات. تتوسع الأنابيب الكلوية، مع شوائب بروتينية وبلورات أكسالات. يتميز الغشاء القاعدي بملامح غير واضحة وهو متضرر.
الأيام 11-120	عكس التغيرات المورفولوجية

يكشف فحص المناعة الفلورية عن رواسب خطية (أجسام مضادة) أو حبيبية (مجمع مناعي) من الغلوبولينات المناعية (IgG، IgE، في التهاب الكلية الأنبوبي الخلالي الحاد - IgM) والمكون C3 للمكمل على الغشاء القاعدي للأنابيب.

تظهر ظواهر عدم استقرار الأغشية الخلوية وتنشيط عمليات أكسدة الدهون في الأغشية الخلوية بدرجات متفاوتة في التهاب الكلية الأنبوبي الخلالي من أي أصل. ومع ذلك، فإنها تكتسب أهمية أكبر في التهاب الكلية الأنبوبي الخلالي الذي يتطور نتيجة لاضطرابات التمثيل الغذائي. في معظم الحالات، يكون عدم الاستقرار الأساسي لأغشية الظهارة الأنبوبية أحد أسباب بيلة البلورات. بسبب الاستعداد الوراثي أو التأثيرات السامة ونقص الأكسجين، تتعطل عمليات أكسدة الدهون مع تكوين الجذور الحرة، وهي أشكال سامة من الأكسجين، مما يؤدي إلى تراكم المنتجات السامة الثانوية لأكسدة الدهون، وخاصة ثنائي ألدهيد المالونيك. بالتوازي مع تنشيط عمليات أكسدة الدهون في التهاب الكلية الأنبوبي الخلالي، يُلاحظ انخفاض في نشاط إنزيمات نظام الدفاع المضاد للأكسدة، بما في ذلك إنزيم سوبر أكسيد ديسميوتاز، الذي يمكن أن ينخفض نشاطه أربعة أضعاف. يؤدي المسار النشط لتفاعلات الجذور الحرة على الأغشية الخلوية في ظل ظروف انخفاض الحماية المضادة للأكسدة إلى اعتلال الغشاء الأنبوبي، وتدمير الخلايا، والبيلة البلورية الثانوية.

يتطلب انخراط النسيج الخلالي الأنبوبي في العملية المرضية في اعتلالات الكلى الأخرى اهتمامًا خاصًا، وخاصةً المكون الخلالي الأنبوبي (TIC) في التهاب كبيبات الكلى. تُظهر أبحاث العديد من الباحثين أن تشخيص التهاب كبيبات الكلى (اضطرابات وظيفية في الكلى، ومقاومة للعلاجات المسببة للأمراض) يعتمد بدرجة أكبر على التليف الخلالي منه على شدة التغيرات المورفولوجية في الكبيبات.

تشمل آليات تأثر الجهاز الأنبوبي الخلالي في العملية المرضية في التهاب كبيبات الكلى الأولي ما يلي: ضعف إمداد الأنابيب والستروما بالدم؛ وهجرة الخلايا الالتهابية، ودخول وسطاء التهابيين. قد يكون تلف الظهارة الأنبوبية نتيجة لعملية مناعية. يُعد المكون الأنبوبي الخلالي ممكنًا في جميع أنواع التهاب كبيبات الكلى الشكلية. ووفقًا لموقعه وانتشاره، يمكن تمييز ثلاثة أنواع من هذه التغيرات: تغيرات في الظهارة الأنبوبية (ضمور أنبوبي)، والتي تحدث لدى جميع المرضى؛ وتغيرات في الظهارة الأنبوبية مصحوبة بتغيرات بؤرية في النسيج الخلالي؛ وتغيرات في الظهارة الأنبوبية مصحوبة بتغيرات منتشرة في النسيج الخلالي. لا تحدث تغيرات النسيج الخلالي دون تغيرات في الجهاز الأنبوبي. تُمثل التغيرات المذكورة أعلاه بنوعين:

1. تسلل خلوي مع وذمة سترومية؛
2. التسلل الخلوي مع التصلب.

في أغلب الأحيان، يتزامن التسلل الالتهابي والتصلب. وبالتالي، فإن طبيعة التغيرات الأنبوبية الخلالية في تطور الأشكال المورفولوجية المختلفة لالتهاب كبيبات الكلى تتمثل في ضمور الأنبوب؛ والتغيرات البؤرية والمنتشرة في الأنبوبية الخلالية.

في المراحل الأولى من تطور التهاب كبيبات الكلى الأنبوبي الخلالي في أنواع مختلفة من التهاب كبيبات الكلى، لا تُكتشف هذه التغيرات بشكل واضح، ومع ذلك، مع ازدياد شدة اعتلال الكبيبات، يزداد تلفها. يكون التهاب كبيبات الكلى الأنبوبي الخلالي، على شكل تغيرات منتشرة، أكثر وضوحًا لدى مرضى التهاب كبيبات الكلى الغشائي، والتهاب كبيبات الكلى التكاثري الميسانجيوي (MPGN)، والتهاب كبيبات الكلى الشعري الميسانجيوي (MCGN)، وتصلب كبيبات الكلى القطعي البؤري (FSGS)، والنوع الليفي من التهاب كبيبات الكلى.

في التهاب كبيبات الكلى المصحوب بالتهاب الكلية الأنبوبي الخلالي، تُكتشف اضطرابات محددة في وظائف الأنابيب، أو انخفاض مشترك في وظائف الأنابيب والترشيح الكبيبي. مع انتشار التهاب الكلية الأنبوبي الخلالي، تنخفض وظيفة التركيز التناضحي، ويزداد إفراز الفيبرونيكتين في البول.

يُحدَّد تصلب الأنسجة الكلوية بتراكم الفيبرونيكتين، والكولاجين من النوعين 1 و3، في النسيج الخلالي الكلوي. وإلى جانب الفيبرونيكتين النسيجي، لا يُستبعد إسهام الفيبرونيكتين البلازمي في تصلب الأنسجة الكلوية. إضافةً إلى ذلك، تُنتج الخلايا المسانية للكبيبات الكولاجين الخلالي من النوع 3 في الأشكال المتقدمة من التهاب كبيبات الكلى. في الكلى السليمة، يوجد الكولاجين من النوعين 1 و3 فقط في النسيج الخلالي، بينما يوجد أيضًا في النسيج المساني لدى بعض المرضى المصابين بـ MsPGN وMCHN مع TIC. يؤدي الترسب المنتشر للكولاجين الخلالي من النوعين 1 و3 في النسيج الخلالي حول الكبيبة، والكبسولة الكبيبية، والنسيج المساني إلى تطور التصلب.

في الغالبية العظمى من المرضى، يتجاوز عدد الخلايا الليمفاوية الكابتة السامة للخلايا (CD8+) عدد الخلايا المساعدة المحرضة (CD4+). ويُحدَّد تطور التهاب الغدة الدرقية اللمفاوي الحاد (TIC) في التهاب الغدة النخامية بشكل رئيسي من خلال التفاعلات المناعية الخلوية، وهو ما يُؤكَّد بوجود الخلايا الليمفاوية التائية في النسيج الخلالي الكلوي.

وهكذا، فإن TIC بدرجات متفاوتة من الشدة يصاحب جميع الأنواع المورفولوجية من التهاب كبيبات الكلى ويؤثر بشكل كبير على تشخيص التهاب كبيبات الكلى.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]