علاج الخلل الوظيفي الخلقي في قشرة الغدة الكظرية

يتكون علاج متلازمة الغدة الكظرية التناسلية الخلقية من القضاء على نقص الجلوكوكورتيكويدات وفرط إنتاج الكورتيكوستيرويدات، والتي لها تأثير ابتنائي وذكوري.

العلاج بالجلوكوكورتيكويد لمتلازمة الغدة الكظرية التناسلية الخلقية هو العلاج التعويضي. يُعاد تنشيط نظام الغدة النخامية-القشرية الكظرية، وبالتالي يُثبط إفراز هرمون ACTH المتزايد من الغدة النخامية، مما يؤدي بدوره إلى تثبيط إفراز الأندروجينات من قشرة الغدة الكظرية. نتيجةً لذلك، ينخفض تكوين النواتج الوسيطة للتخليق الحيوي - 17-هيدروكسي بروجسترون والبروجسترون - وبالتالي ينخفض كلٌ من التخليق الحيوي وإفراز الأندروجينات. مع الاستخدام المطول للجلوكوكورتيكويدات (بريدنيزولون، إلخ)، ينخفض تذكير الجسم. نتيجةً لإزالة "مثبط الأندروجين" من الأعضاء "المستهدفة"، يحدث التأنيث لدى الفتيات والنساء، وتنمو الغدد الثديية تحت تأثير هرمونات المبيض الخاصة بها، وتعود الدورة الشهرية. عادةً لا تكون هناك حاجة إلى إعطاء هرمونات جنسية إضافية. عند الأولاد يحدث التطور الجنسي الحقيقي، وتظهر عملية تكوين الحيوانات المنوية، وفي بعض الأحيان تختفي التكوينات الشبيهة بالورم في الخصيتين.

لكبح نشاط قشر الكظر وفرط نشاط الأندروجين في قشرة الكظر بسرعة، يُنصح ببدء العلاج بجرعات عالية من ديكساميثازون، المستخدم لإجراء اختبارات التشخيص التفريقي: تُعطى 4 أقراص (2 ملغ) من ديكساميثازون كل 6 ساعات لمدة يومين، ثم تُخفض الجرعة إلى 0.5-1 ملغ (قرص أو قرصان). بعد ذلك، يُنقل المرضى عادةً إلى بريدنيزولون. إذا لم يكن تشخيص متلازمة الغدة الكظرية التناسلية الخلقية موضع شك، يُوصف بريدنيزولون بجرعة 10 ملغ/يوم لمدة 7-10 أيام، وبعد ذلك يُعاد تحديد إفراز 17-KS في البول أو مستوى 17-هيدروكسي بروجسترون في الدم. بناءً على النتائج، تُزاد جرعة بريدنيزولون أو تُنقص. في بعض الحالات، يلزم الجمع بين أدوية ستيرويدية مختلفة. على سبيل المثال، إذا ظهرت على المريض علامات قصور الغدة الكظرية، فمن الضروري استخدام الجلوكوكورتيكويدات التي تُشبه في تأثيرها هرمون الكورتيزول الطبيعي. وفي الوقت نفسه، يُعطى أسيتات ديوكسي كورتيكوستيرون (DOXA)، ويُضاف ملح الطعام إلى الطعام حسب الرغبة، عادةً بمقدار 6-10 غرامات يوميًا. ويُوصف العلاج نفسه للنوع المُسبب لهدر الملح من المرض.

يوضح الجدول نصف عمر بعض نظائر الستيرويدات الاصطناعية، أي فترة نصف التأثير، مقارنةً بنشاطها الجلوكوكورتيكويدي والمعدني. وتُعطى بيانات هذا النشاط مقارنةً بالكورتيكوزول، الذي يُعتبر مؤشره واحدًا منها.

نشاط مختلف أدوية الجلوكوكورتيكويد

تحضير	نصف العمر البيولوجي، دقيقة	ارتباط البروتين، %	نشاط
			الجلوكوكورتيكويد	الكورتيكوستيرويد المعدني
كورتيزول كورتيزون بريدنيزولون بريدنيزون ديكساميثازون ألدوستيرون	80 30 200 60 240 50	79 75 73.5 72 61.5 67	1 0.8 4.0 3.5 30 0.3	1 0.6 0.4 0.4 0 500-1000

أظهر تحليل مقارن لمختلف الأدوية التي نستخدمها لعلاج متلازمة الغدة الكظرية التناسلية الخلقية أن أنسب الأدوية هي ديكساميثازون وبريدنيزولون. بالإضافة إلى ذلك، يتميز بريدنيزولون بخصائص احتباس الصوديوم، وهو أمر إيجابي في علاج المرضى الذين يعانون من نقص نسبي في القشرانيات المعدنية. في بعض الحالات، يلزم الجمع بين الأدوية. لذلك، إذا لم يُقلل بريدنيزولون بجرعة 15 ملغ من إفراز 17-KS إلى القيم الطبيعية، فيجب وصف دواء يُثبط إفراز ACTH بشكل أقوى، على سبيل المثال، ديكساميثازون بجرعة 0.25-0.5-1 ملغ/يوم، وغالبًا ما يُعطى مع 5-10 ملغ من بريدنيزولون. تُحدد جرعة الدواء بناءً على حالة المريض، وضغط دمه، وإخراج 17-KS و17-OCS في البول، ومستوى 17-هيدروكسي بروجسترون في الدم.

نظراً لصعوبة اختيار الجرعة المثلى من الدواء، يُنصح ببدء العلاج في المستشفى مع مراقبة إفراز 17-KS في البول ومستوى 17-هيدروكسي بروجسترون في الدم. بعد ذلك، يُواصل العلاج في العيادات الخارجية تحت المراقبة المستمرة في الصيدلية.

يجب أن يكون علاج مرضى متلازمة الغدة الكظرية التناسلية الخلقية مستمرًا ومستمرًا مدى الحياة. تتراوح جرعات بريدنيزولون المتوسطة عادةً بين 5 و15 ملغ يوميًا. في حال إصابة المريض بمرض متزامن، تُزاد الجرعة تبعًا لمسار المرض، عادةً بمقدار 5-10 ملغ. الآثار الجانبية للكورتيكوستيرويدات نادرة للغاية، وتُلاحظ فقط في حالات تجاوز الجرعات الفسيولوجية للدواء، وقد تتجلى كمجموعة من أعراض داء إيتسنكو-كوشينغ (زيادة الوزن، ظهور علامات تمدد باهتة على الجسم، فرط التصبغ، ارتفاع ضغط الدم). قد تؤدي الجرعات الزائدة من الكورتيكوستيرويدات أحيانًا إلى هشاشة العظام، وانخفاض المناعة، وقرحة المعدة والاثني عشر. للتخلص من هذه الظواهر، من الضروري تقليل الجرعات تدريجيًا مع التحكم في إفراز 17-KS في البول أو مستوى 17-هيدروكسي بروجسترون في الدم. لا ينبغي بأي حال من الأحوال إلغاء العلاج أو إيقافه.

في بعض الأحيان، يُعالج مرضى متلازمة الغدة الكظرية التناسلية الخلقية بشكل غير صحيح، وذلك بوصف جرعات كبيرة من الجلوكوكورتيكويدات، واستخدام العلاج المتقطع، والتوقف عن تناول الجلوكوكورتيكويدات في الأمراض المتداخلة (بدلاً من زيادة الجرعة). يؤدي رفض الدواء، حتى لفترة قصيرة، إلى انتكاس المرض، والذي يتجلى في زيادة إفراز 17-KS في البول. بالإضافة إلى ذلك، مع انقطاع طويل عن العلاج وفي المرضى غير المعالجين، قد يتطور ورم غدي أو ورم في قشرة الغدة الكظرية، وتنكس مجهري الكيسات في المبايض لدى الفتيات والنساء، وتكوينات شبيهة بالورم في الخصيتين لدى الذكور. في بعض الحالات، وفي غياب العلاج، يعاني المرضى تدريجيًا من استنزاف قشرة الغدة الكظرية مع ظهور قصور كظري مزمن نتيجة فرط تحفيز ACTH لفترات طويلة.

في علاج الشكل المرتفع لارتفاع ضغط الدم، تُستخدم أدوية خافضة للضغط مع الجلوكوكورتيكويدات. استخدام هذه الأدوية وحدها غير فعال. في هذا الشكل، يُعدّ العلاج المتقطع بالجلوكوكورتيكويدات خطيرًا للغاية، إذ يُساهم في حدوث مضاعفات في الجهاز القلبي الوعائي والكلى، مما يؤدي بدوره إلى ارتفاع ضغط الدم المستمر.

بخلاف الشكل الذكوري (غير المعقد) من المرض، عند علاج مرضى متلازمة الغدة الكظرية التناسلية الخلقية المصابين بارتفاع ضغط الدم، ينبغي التركيز ليس فقط على بيانات إفراز 17-CS في البول، والذي قد لا يكون مرتفعًا جدًا في بعض الأحيان حتى مع ارتفاع ضغط الدم. بالإضافة إلى البيانات السريرية، تُحدد صحة العلاج المناسب من خلال نتائج دراسة جزئية لإفراز 17-OCS في البول، وخاصةً ديوكسي كورتيزول. بخلاف الأشكال الأخرى، تعتمد نتيجة علاج مرضى متلازمة الغدة الكظرية التناسلية الخلقية المصابين بارتفاع ضغط الدم على بدء العلاج في الوقت المناسب وشدة ارتفاع ضغط الدم عند ظهوره.

يموت مرضى متلازمة الغدة الكظرية التناسلية الخلقية المُهدرة للملح في مرحلة الطفولة المبكرة دون علاج. تُختار جرعات أدوية الجلوكوكورتيكويد بنفس طريقة اختيار جرعات النوع الذكوري (غير المُعقد) من المرض. يبدأ العلاج بالحقن (بسبب القيء والإسهال المتكرر) باستخدام أدوية الجلوكوكورتيكويد. إلى جانب الجلوكوكورتيكويدات، تُوصف مواد معدنية قشرية: يُضاف ملح الطعام إلى الطعام (للأطفال - 3-5 غرامات، وللبالغين - 6-10 غرامات يوميًا).

في الأشهر الأولى من العلاج، يوصى بإعطاء محلول زيتي 0.5٪ من أسيتات ديوكسي كورتيكوستيرون (DOXA) 1-2 مل في العضل يوميًا، اعتمادًا على حالة المريض، لمدة 10-15 يومًا مع انخفاض تدريجي في الجرعة اليومية (ولكن ليس أقل من 1 مل) أو زيادة الفواصل بين الحقن (كل 1-2 يوم، 1 مل).

حاليًا، بدلًا من محلول زيت دوكسا، يُستخدم مستحضر أقراص كورتينيف (فلورينيف)، الذي يتميز بتأثير معدني قشراني في الغالب. يحتوي القرص الواحد على 0.0001 أو 0.001 غرام من المستحضر. يجب بدء العلاج بقرص واحد في الصباح مع زيادة تدريجية في الجرعة وفقًا للبيانات السريرية والكيميائية الحيوية. الجرعة اليومية القصوى التقريبية للمستحضر هي 0.2 ملغ. من الآثار الجانبية لكورتينيف احتباس السوائل (الوذمة). إذا كانت الحاجة اليومية للمستحضر أكثر من 0.05 ملغ، فمن الضروري تقليل جرعة أدوية الجلوكوكورتيكويد (بريدنيزولون) لتجنب الجرعة الزائدة. يتم تحديد الجرعة لكل مريض على حدة. يُعد اختفاء أعراض عسر الهضم وزيادة الوزن والتخلص من الجفاف وتطبيع توازن الكهارل مؤشرات على التأثير الإيجابي للمستحضر.

يُستخدم العلاج الجراحي لمرضى متلازمة الغدة الكظرية التناسلية الخلقية للقضاء على الذكورة الواضحة للأعضاء التناسلية الخارجية لدى الأفراد ذوي الجنس الأنثوي الوراثي والغدد التناسلية. ولا يقتصر هذا على الضرورة التجميلية فحسب، بل قد يؤدي التركيب غير الطبيعي للأعضاء التناسلية الخارجية أحيانًا إلى تكوين شخصية غير طبيعية، وقد يكون سببًا للانتحار. كما أن التركيب غير الطبيعي للأعضاء التناسلية الخارجية يتعارض مع الحياة الجنسية الطبيعية.

يؤدي العلاج بالجلوكوكورتيكويدات بعد البلوغ إلى تأنيث سريع لجسم المريضات ذوات الجنس الأنثوي والتناسلي، ونمو الغدد الثديية والرحم والمهبل، وبدء الدورة الشهرية. لذلك، يُنصح بإجراء عملية إعادة بناء تجميلية للأعضاء التناسلية الخارجية في أسرع وقت ممكن بعد بدء العلاج (ليس قبل عام واحد). تحت تأثير العلاج بالجلوكوكورتيكويدات، يتسع مدخل المهبل بشكل ملحوظ، وينخفض توتر البظر، مما يُسهّل العملية من الناحية التقنية. عند إجراء جراحات إعادة بناء الأعضاء التناسلية الخارجية للفتيات والنساء المصابات بمتلازمة الغدة الكظرية التناسلية الخلقية، من الضروري الالتزام بمبدأ التقريب الأقصى للتكوين الطبيعي للأعضاء التناسلية الخارجية الأنثوية، مما يضمن التأثير التجميلي المناسب وإمكانية النشاط الجنسي، وبالتالي أداء الوظيفة الإنجابية. حتى مع التذكير الشديد للأعضاء التناسلية الخارجية (البظر على شكل القضيب مع مجرى البول القضيبي) مع العلاج التعويضي بالجلوكوكورتيكويدات، فإن مسألة تكوين المهبل الاصطناعي لا تنشأ أبدًا؛ فهو يتطور أثناء العلاج إلى حجمه الطبيعي.

علاج المرضى المصابين بمتلازمة الغدة الكظرية التناسلية الخلقية أثناء الحمل

مع العلاج المناسب، حتى عند البدء به في مرحلة البلوغ، يُمكن تحقيق النمو الجنسي الطبيعي والحمل والولادة. خلال فترة الحمل، من الضروري مراعاة أن هؤلاء المرضى يعانون من قصور في إنتاج الجلوكوكورتيكويد في قشرة الغدة الكظرية. وبالتالي، في أي حالة إجهاد، يحتاجون إلى جرعات إضافية من الجلوكوكورتيكويد. في معظم الحالات، يؤدي التعرض المطول للأندروجينات إلى نقص نمو بطانة الرحم وعضلة الرحم. ارتفاع طفيف في مستويات الأندروجين مع جرعة غير كافية من بريدنيزولون يمنع سير الحمل الطبيعي، وغالبًا ما يؤدي إلى إنهائه تلقائيًا.

أثبت بعض الباحثين أن مرضى متلازمة الغدة الكظرية التناسلية الخلقية يعانون من نقص في هرمون الإستريول أثناء الحمل. وهذا يزيد أيضًا من خطر الإجهاض. مع ارتفاع مستوى الأندروجينات في جسم المرأة الحامل نتيجةً لجرعة غير كافية من بريدنيزولون، من الممكن أن يحدث تذكير داخل الرحم للأعضاء التناسلية الخارجية للجنين الأنثوي. ونظرًا لهذه الخصائص، يجب أن يخضع علاج مرضى متلازمة الغدة الكظرية التناسلية الخلقية أثناء الحمل لرقابة صارمة على إفراز هرمون 17-KS في البول أو مستويات هرمون 17-هيدروكسي بروجسترون في الدم، والتي يجب أن تبقى ضمن الحدود الطبيعية. في الشهر الأخير من الحمل أو في حالة وجود خطر الإجهاض، يجب وضع المريضة في مستشفى للولادة، وإذا لزم الأمر، يجب زيادة جرعة بريدنيزولون أو إعطاء هرموني الإستروجين والبروجيستوجينات بشكل إضافي. في حالة وجود خطر الإجهاض بسبب قصور عنق الرحم البرزخي، من الضروري أحيانًا وضع غرز جراحية في عنق الرحم. يؤدي التعظم المبكر للهيكل العظمي إلى ضيق الحوض، والذي يتطلب عادة الولادة بعملية قيصرية.

اختيار الجنس لدى المرضى المصابين بمتلازمة الغدة الكظرية التناسلية الخلقية

أحيانًا، يُصنّف الطفل ذو الجنس الجيني والغدد التناسلية عند الولادة خطأً على أنه ذكر بسبب ذكورة واضحة في الأعضاء التناسلية الخارجية. في حالة الذكورة البلوغية الواضحة، يُعرض على المراهقين ذوي الجنس الأنثوي الحقيقي تغيير جنسهم إلى ذكر. يؤدي العلاج بالجلوكوكورتيكويدات بسرعة إلى تأنيث، ونمو الغدد الثديية، وظهور الدورة الشهرية، وصولًا إلى استعادة الوظيفة الإنجابية. في حالة متلازمة الغدة الكظرية التناسلية الخلقية لدى الأفراد ذوي الجنس الأنثوي الجيني والغدد التناسلية، فإن الخيار الوحيد المناسب هو الجنس الأنثوي المدني.

تغيير الجنس في حال التحديد الخاطئ له مسألة معقدة للغاية. يجب حلها في أقرب وقت ممكن بعد فحص شامل في مستشفى متخصص، واستشارة طبيب مختص في أمراض الجنس، وطبيب نفسي، وطبيب مسالك بولية، وطبيب أمراض نسائية. بالإضافة إلى العوامل الهرمونية والجسدية، يجب على الطبيب مراعاة عمر المريض، وقوة اتجاهاته النفسية والاجتماعية والنفسية الجنسية، ونوع جهازه العصبي. يُعدّ التحضير النفسي المستمر والهادف ضروريًا عند تغيير الجنس. يستغرق التحضير الأولي والتكيف اللاحق أحيانًا من سنتين إلى ثلاث سنوات. يُصبح المرضى الذين يحتفظون بالجنس الذكري المُحدد خطأً محكومًا عليهم بالعقم، وغالبًا ما يُصبحون عاجزين تمامًا عن الحياة بسبب عيب خلقي في "القضيب"، والاستخدام المستمر للأندروجينات مع العلاج بالجلوكوكورتيكويد. في بعض الحالات، قد يلجأ الطبيب إلى استئصال الأعضاء التناسلية الداخلية (الرحم مع الزوائد)، مما يؤدي غالبًا إلى ظهور متلازمة ما بعد الإخصاء الشديدة. يمكن اعتبار الحفاظ على الجنس الذكري عند المرضى الذين يعانون من الجنس الأنثوي الوراثي والغدد التناسلية خطأً طبياً أو نتيجة لعدم التحضير النفسي الكافي للمريض.

إن تشخيص الحياة والنشاط المهني مع العلاج في الوقت المناسب مُرضٍ. مع عدم انتظام العلاج، وخاصةً أشكال متلازمة الغدة الكظرية التناسلية الخلقية المُسببة لارتفاع ضغط الدم وإهدار الأملاح، قد يُصاب المرضى بمضاعفات (مثل ارتفاع ضغط الدم المُستمر)، مما قد يُؤدي إلى الإعاقة.

الفحص السريري للمرضى المصابين بمتلازمة الغدة الكظرية التناسلية الخلقية

للحفاظ على التأثير العلاجي المُتحقق في جميع أشكال متلازمة الغدة الكظرية التناسلية الخلقية، يُنصح باستخدام الجلوكوكورتيكويدات مدى الحياة، مما يتطلب مراقبة مستمرة للمرضى في الصيدليات من قِبل طبيب الغدد الصماء. يقوم الطبيب بفحصهم مرتين سنويًا على الأقل، وينظم فحوصات من قِبل طبيب أمراض النساء وطبيب المسالك البولية. كما يجب إجراء دراسة لطرح 17-KS في البول أو مستوى 17-هيدروكسي بروجسترون في الدم مرتين سنويًا على الأقل.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]