الداء النشواني وتلف الكلى - العلاج

وفقًا للمفاهيم الحديثة، يتمثل علاج داء النشواني في تقليل كمية البروتينات السلفية (أو إزالتها إن أمكن) لإبطاء أو إيقاف تطوره. وتُبرر النتائج غير المواتية في المسار الطبيعي لداء النشواني استخدام بعض الأنظمة الدوائية المكثفة أو إجراءات جذرية أخرى (مثل العلاج الكيميائي بجرعات عالية، يليه زراعة الخلايا الجذعية الذاتية لدى مرضى داء النشواني AL). ويتمثل التحسن السريري الذي يمكن تحقيقه من خلال هذه الأنواع من العلاج في استقرار وظائف الأعضاء الحيوية أو استعادتها، بالإضافة إلى منع تفاقم الحالة، مما يزيد من متوسط العمر المتوقع للمرضى. ويُعتبر انخفاض ترسبات الأميلويد في الأنسجة المعيار المورفولوجي لفعالية العلاج، والذي يُمكن تقييمه حاليًا باستخدام التصوير الومضاني بالنظائر المشعة مع مكون بيتا في المصل. بالإضافة إلى الأنظمة العلاجية الرئيسية، يجب أن يشمل علاج داء النشواني طرقًا عرضية تهدف إلى تقليل شدة فشل الدورة الدموية الاحتقاني، وعدم انتظام ضربات القلب، ومتلازمة الوذمة، وتصحيح انخفاض ضغط الدم الشرياني أو ارتفاع ضغط الدم.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]

علاج داء النشواني AA

يهدف علاج داء النشواني الثانوي إلى تثبيط إنتاج بروتين سلف SAA، ويتحقق ذلك من خلال علاج الالتهابات المزمنة، بما في ذلك الجراحة (استئصال الفص الصدغي في حالة التهاب العظم والنقي، وإزالة فص رئوي في حالة توسع القصبات)، والأورام، والسل. ويكتسب علاج التهاب المفاصل الروماتويدي أهمية خاصة في الوقت الحالي، نظرًا لمكانته الرائدة بين أسباب داء النشواني الثانوي. مع العلاج الأساسي لالتهاب المفاصل الروماتويدي بالأدوية المثبطة للخلايا: الميثوتريكسات، السيكلوفوسفاميد، الكلورامبوسيل، الموصوفة لفترة طويلة (أكثر من 12 شهرًا)، يقل حدوث داء النشواني. في المرضى الذين يعانون من داء النشواني المتطور بالفعل، يسمح العلاج بالأدوية المثبطة للخلايا في معظم الحالات بتقليل المظاهر السريرية لاعتلال الكلية النشواني. ونتيجة لعلاج داء النشواني، يُلاحظ انخفاض في البول البروتيني، وتخفيف أعراض متلازمة الكلى، واستقرار وظائف الكلى. لدى بعض المرضى، يُمكن الوقاية من تطور الفشل الكلوي المزمن أو إبطاء تفاقمه، مما يُحسّن بشكل ملحوظ من التشخيص. وتتمثل مراقبة فعالية علاج داء النشواني باستخدام مُثبطات الخلايا في تطبيع تركيز البروتين التفاعلي-سي في الدم. ومن طرق العلاج الواعدة التي يُمكن أن تُحل محل مُثبطات الخلايا التقليدية استخدام مُثبطات عامل نخر الورم ألفا (TNF-a).

الكولشيسين هو الدواء الأمثل لعلاج داء النشواني AA في الحالات الدورية. مع الاستخدام المستمر، يُمكن إيقاف تكرار النوبات تمامًا لدى معظم المرضى وضمان الوقاية من تطور داء النشواني. في حالة تطور داء النشواني، يؤدي الاستخدام طويل الأمد (ربما مدى الحياة) للكولشيسين بجرعة 1.8-2 ملغ/يوم إلى هدأة، تتمثل في القضاء على المتلازمة الكلوية، وانخفاض أو اختفاء بروتينية البول لدى المرضى ذوي وظائف الكلى الطبيعية. في حالة الفشل الكلوي المزمن، تُخفض الجرعة الأولية من الكولشيسين اعتمادًا على قيمة الترشيح الكبيبي، مع إمكانية زيادة الجرعة إلى المستوى الطبيعي في حالة انخفاض تركيز الكرياتينين في الدم. كما يمنع الكولشيسين تكرار داء النشواني في الكلى المزروعة. يتحمل المرضى هذا الدواء جيدًا. في حالة عسر الهضم (وهو الأثر الجانبي الأكثر شيوعًا للكولشيسين)، لا داعي لإيقاف الدواء: فهو عادةً ما يختفي من تلقاء نفسه أو مع وصف مستحضرات إنزيمية. يُعدّ تناول الكولشيسين مدى الحياة آمنًا. يعتمد تأثير الكولشيسين المضاد للأميلويد على قدرته على تثبيط تخليق البروتين السلفي SAA تجريبيًا في المرحلة الحادة، ومنع تكوين عامل تسريع الأميلويد، الذي يثبط تكوين ألياف الأميلويد. في حين أن فعالية الكولشيسين في علاج داء النشواني في سياق المرض الدوري لا شك فيها، إلا أن هناك دراسات قليلة تشير إلى نجاح استخدامه لدى مرضى داء النشواني الثانوي. لم يثبت بعد افتراض فعالية الدواء في علاج داء النشواني من النوع AA بشكل عام. بالإضافة إلى الكولشيسين، يُستخدم ثنائي ميثيل سلفوكسيد لعلاج داء النشواني من النوع AA، مما يؤدي إلى امتصاص رواسب الأميلويد. ومع ذلك، فإن استخدامه بجرعات عالية (10 غرامات على الأقل يوميًا)، وهو أمر ضروري لنجاح العلاج، محدود بسبب الرائحة الكريهة للغاية التي يُصدرها المرضى عند تناوله. يُعد فيبريليكس دواءً حديثًا يُستهدف امتصاص الأميلويد، ويُبرر استخدامه كإضافة إلى العلاج الرئيسي للمرض المُهيئ أو العلاج بالكولشيسين.

علاج داء النشواني من النوع AL

في داء النشواني من النوع AL، كما هو الحال في المايلوما، يهدف العلاج إلى تثبيط تكاثر الخلايا البلازمية أو القضاء عليها تمامًا لتقليل إنتاج سلاسل الغلوبولين المناعي الخفيفة. ويتحقق ذلك من خلال وصف ميلفالان مع بريدنيزولون. يستمر العلاج لمدة 12-24 شهرًا على شكل دورات علاجية تتراوح مدتها بين 4 و7 أيام، بفاصل زمني يتراوح بين 4 و6 أسابيع. تتراوح جرعة ميلفالان بين 0.15 و0.25 ملغم/كغم من وزن الجسم يوميًا، وبريدنيزولون - 0.8 ملغم/كغم من وزن الجسم يوميًا. في المرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي المزمن (SCF أقل من 40 مل/دقيقة)، تُخفض جرعة ميلفالان بنسبة 50%. في حال ظهور علامات تطور داء النشواني بعد 3 أشهر من العلاج، يجب إيقاف العلاج. يُعدّ انخفاض نسبة البروتين في البول بنسبة 50% دون اختلال وظائف الكلى، وعودة تركيز الكرياتينين المرتفع في الدم إلى مستواه الطبيعي قبل بدء العلاج، واختفاء أعراض قصور الدورة الدموية، وانخفاض نسبة الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة في الدم والبول بنسبة 50% مؤشرًا قاطعًا على فعالية العلاج بعد 12-24 شهرًا. ومع ذلك، لا يُمكن تطبيق العلاج طويل الأمد (12 شهرًا على الأقل) على جميع المرضى، نظرًا لأن تطور المرض قد يتجاوز التأثير الإيجابي للميلفالان: فهو يمتلك خصائص سامة للنخاع، مما قد يؤدي إلى الإصابة بسرطان الدم أو خلل التنسج النقوي. يسمح علاج الداء النشواني بالميلفالان والبريدنيزولون وفقًا للمخطط المُحدد بتجنب السمية النخاعية للميلفالان: حيث يُحقق تأثيرًا إيجابيًا لدى 18% من المرضى، وتُلاحظ أفضل النتائج لدى مرضى NS دون اختلال وظائف الكلى أو قصور الدورة الدموية. ويبلغ متوسط العمر المتوقع للمرضى الذين أظهروا استجابة إيجابية للعلاج 89 شهرًا.

في الآونة الأخيرة، ازداد استخدام أنظمة العلاج الكيميائي المتعدد الأكثر فعالية، والتي تتضمن فينكريستين، ودوكسوروبيسين، وسيكلوفوسفاميد، وميلفالان، وديكساميثازون في تركيبات مختلفة، لعلاج داء النشواني AL (ليس فقط في سياق مرض المايلوما، ولكن أيضًا في داء النشواني الأولي). تشير الدراسات الحديثة إلى فعالية أكبر للعلاج الكيميائي بجرعات عالية. وهكذا، نشر آر إل كومينزو وآخرون في عام 1996 النتائج الأولية لعلاج 5 مرضى مصابين بداء النشواني AL عن طريق التسريب الوريدي من ميلفالان بجرعة 200 ملغم/م2 ^من مساحة الجسم، متبوعًا بإدخال الخلايا الجذعية الذاتية (CD34 ⁺ ) في الدم. يتم الحصول على الخلايا الجذعية الذاتية عن طريق فصل كريات الدم البيضاء من دم المريض بعد تعبئتها الأولية من نخاع العظم تحت تأثير عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة المُدخل من الخارج. مع ذلك، فإن ندرة المحببات الشديدة والمضاعفات الأخرى لهذا العلاج تحد بشكل كبير من استخدام جرعات عالية جدًا من علاج ميلفالان، وخاصةً لدى المرضى الذين يعانون من قصور في الدورة الدموية. ولا تسمح معدلات البقاء المنخفضة لدى مرضى داء النشوانيات اللمفاوي الحاد بإجراء تقييم نهائي لفعالية هذه الأنظمة العلاجية. وقد ثبت عدم فعالية استخدام الكولشيسين لعلاج داء النشوانيات اللمفاوي الحاد.

علاج داء النشواني الكلوي

يهدف العلاج إلى تقليل كمية البروتين السليف عن طريق زيادة تصفية بيتا _2- ميكروغلوبولين باستخدام طرق تنقية الدم الحديثة: غسيل الكلى عالي التدفق على أغشية اصطناعية، مما يحسن امتصاص بيتا 2-ميكروغلوبولين، وترشيح الدم، والامتصاص المناعي. يمكن لهذه الطرق أن تقلل تركيز البروتين السليف بنحو 33%، مما قد يؤخر أو يبطئ تطور داء النشواني الكلوي. ومع ذلك، فإن العلاج الوحيد الفعال حقًا هو زراعة الكلى. بعد الزرع، ينخفض محتوى بيتا ₂ -ميكروغلوبولين إلى القيم الطبيعية، ويصاحب ذلك اختفاء سريع للعلامات السريرية لداء النشواني، على الرغم من أن رواسب الأميلويد في العظام تستمر لسنوات عديدة. ويبدو أن انخفاض أعراض المرض يرتبط بالتأثير المضاد للالتهابات للعلاج المثبط للمناعة بعد الزرع، وبدرجة أقل، بتوقف إجراءات غسيل الكلى.

علاج اعتلال الأعصاب النشواني الوراثي

العلاج الأمثل لداء النشواني من النوع ATTR هو زراعة الكبد، التي تُزيل مصدر تخليق المادة الأولية المُكوّنة للنشواني. بعد هذه العملية، إذا لم تظهر أي علامات اعتلال عصبي متقدم، يُمكن اعتبار المريض مُتعافيًا عمليًا.

العلاج التعويضي الكلوي

نظرًا لأن الفشل الكلوي المزمن هو أحد الأسباب الرئيسية للوفاة لدى مرضى الداء النشواني الجهازي، فإن غسيل الكلى أو غسيل الكلى البريتوني المستمر يحسن تشخيص هؤلاء المرضى. إن بقاء مرضى الداء النشواني أثناء غسيل الكلى، بغض النظر عن نوعه، مماثل لبقاء المرضى الذين يعانون من أمراض جهازية أخرى ومرض السكري. في الوقت نفسه، لوحظت إعادة تأهيل جيدة ومرضية لدى 60٪ من المرضى الذين يعانون من أنواع AA وAL من المرض. يعد تلف القلب والأوعية الدموية السبب الرئيسي للوفاة لدى مرضى الداء النشواني أثناء غسيل الكلى. يتميز غسيل الكلى البريتوني المستمر المتنقل ببعض المزايا على غسيل الكلى، حيث لا توجد حاجة إلى وصول دائم للأوعية الدموية، ولا يحدث انخفاض ضغط الدم الشرياني أثناء إجراء غسيل الكلى، وفي المرضى الذين يعانون من الداء النشواني من النوع AL، يمكن إزالة سلاسل الغلوبولين المناعي الخفيفة أثناء الإجراء. زراعة الكلى فعالة بنفس القدر في كلا النوعين من الداء النشواني الجهازي. وتبلغ معدلات البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات للمرضى وعمليات زرع الأعضاء 65 و62% على التوالي، وهي قابلة للمقارنة مع المؤشرات المقابلة في مجموعات أخرى من المرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي المزمن.

يُنصح بزراعة الكلى للمرضى الذين يعانون من داء النشواني (الأميلويد) البطيء التطور دون تأثير على القلب أو الجهاز الهضمي. ووفقًا لبيانات مختلفة، يحدث داء النشواني في الكلى المزروعة لدى حوالي 30% من المرضى، ولكنه يُسبب فقدان الزرع لدى 2-3% فقط منهم.