احتمالات جديدة في علاج الأورام الوعائية الطفلي مع بروبرانولول

الورم الوعائي الطفلي (IG) هو ورم وعائي حميد شائع يحدث بشكل رئيسي عند الخدج والرضع الإناث ، مع التوطين بشكل رئيسي على الرأس والرقبة. نسبة الإصابة بين الرضع في مرحلة ما هي ، بحسب مؤلفين مختلفين ، من 1.1-2.6٪ إلى 10-12٪. يتم تحديد ورم وعائي الطفلي عند الولادة أو بعده بقليل. إحدى سمات ورم وعائي الطفلي هي إمكانية النمو السريع خلال الأسابيع والأشهر الأولى من الحياة مع تكوين عيب تجميلي إجمالي وانتهاك للوظائف الحيوية.

Hemangiomas هي جزء من مجموعة كبيرة من الشذوذ الأوعية الدموية. خلال دراسة هذا المرض ، تم تطوير العديد من التصنيفات المختلفة. ويستند هذا العمل على الممارسة المقبولة دوليا للتصنيف من قبل الجمعية الدولية المقترحة لدراسة التشوهات الوعائية (ISSVA)، التي تنص على أن يتم تقسيم كل التشوهات الوعائية إلى أورام الأوعية الدموية والتشوهات الوعائية (العيوب الخلقية).

ورم وعائي الطفلي هو الورم الوعائي الأكثر شيوعا. أورام وعائية خلقية (HH) تشبه الأورام الوعائية الطفلية. ميزتها هي أقصى نمو داخل الرحم للورم ، والذي غالبا ما يصل إلى أحجام كبيرة عند الولادة ويمكن أن يكون بؤر النخر كتعبير عن الانحدار التلقائي الذي بدأ بالفعل.

بواسطة الأورام الوعائية نادرا ما يشاهد ينبغي أن تشمل «معنقدة» ورم وعائي وkaposhiformnye ورم بطاني وعائي، فإنها يمكن أن تكون جنبا إلى جنب مع استهلاك الصفيحات (كازا متلازمة - باخ - ميريت).

لا تشوه عادة تشوهات الأوعية الدموية عند الولادة أو ملثمين لأورام وعائية. بالنسبة لهم ، لا يعتبر التراجع التلقائي أو النمو السريع سمة مميزة. زيادة الآفة ممكن خلال فترات التمدد الفسيولوجي.

في تطورها ، يخضع ورم وعائي الطفلي لأربع مراحل. تتميز المرحلة الأولى (الانتشار السريع) بالنمو السريع ، ثم يتباطأ نمو الورم وتبدأ مرحلة الانتشار البطيء. خلال مرحلة التثبيت ، لا ينمو الورم ، ولكن خلال مرحلة الانبثاق يخضع لعملية تطوير عكسية.

في معظم المرضى ، تستمر مرحلة الانتشار السريع من 1 إلى 4 أشهر ، مرحلة الانتشار البطيء - حتى 6 أشهر ، حتى عام - مرحلة الاستقرار وبعد عام - مرحلة الانبثاق.

يلعب النمو الباثولوجي للخلايا البطانية دوراً رئيسياً في التسبب في ورم وعائي الطفلي. في عملية التطور الجنيني ، تتشكل الأوعية الدموية وخلايا الدم من الأديم المتوسط. تحت تأثير المنشطات محددة من hemangioblasts الأوعية الدموية تفرق في الأديم المتوسط وتكاثف متفاوتة، تشكل مجموعة عائية: خلايا بطانة الأوعية الدموية تشكل خلايا الشريط الخارجي عائية، وخلايا الدم الحمراء - من الداخل.

تشتق ورم وعائي الطفلي من الأوعية الدموية. خلايا من علامات وعائية صريحة من الخلايا المكونة للدم ، والخلايا البطانية. يتم تحويل مجموعة عائية متباينة في وقت لاحق في أنبوب الأوعية الدموية الأساسي (تكون الأوعية)، ويأخذ المزيد من النمو مكان شكلت بالفعل الأوعية الدموية أنابيب ارتباطهم في شبكة الأوعية الدموية المغلقة (الأوعية الدموية). الأوعية الدموية العادي إنهاء تماما ولادة واستؤنفت فقط خلال فترات النمو السريع، في بعض الأمراض والحالات (نقص التروية، والصدمات النفسية) كرد فعل تعويضية، وكذلك في مختلف الظروف المرضية (على سبيل المثال، في الأورام).

تنظيم الأوعية الدموية - هو عملية متعددة العوامل المعقدة، ولكن كما المنظمين الرئيسية لاثنين من العوامل يمكن تحديدها: VEGF - عامل النمو البطاني الوعائي، والذي يعتمد على مرحلة وFRF - عامل نمو الخلايا الليفية، والتي ترتفع في مرحلة الانتشار السريع وخفض ثم يختفي تماما مراحل الاستقرار والدمج.

في 85-90 ٪ من الحالات ، الأورام الوعائية الطفليّة تخضع لانحدار تلقائيّ قبل بداية سنّ المدرسة ، بينما في مرحلة الإنذار يتم تحديد علامات الورم من خلال علامات الاستماتة. آلية بداية الحد من ورم وعائي الطفلي ليست واضحة. ومن المعروف أن تخفيضها يرتبط بزيادة في عدد الخلايا البدينة وزيادة خمسة أضعاف في عدد الخلايا الاستماتة ، وثلثها الخلايا البطانية.

في 10-15٪ من حالات أورام وعائية الرضع تتطلب تدخل في مرحلة التكاثري تهدد الحياة بسبب التعريب (الجهاز التنفسي)، ومضاعفات المحلية (تقرحات ونزيف)، عيب مستحضرات التجميل الخشنة والصدمات النفسية.

حتى الآن ، كان علاج ورم وعائي الطفلي موحدًا بما فيه الكفاية - تم استخدام طويل جدًا وفي جرعات عالية من الجلايكورتيكويد (بريدنيزولون أو ميثيل بريدنيزولون). مع عدم فعالية العلاج بالهرمونات ، تم وصف عقار الخط الثاني ، مضاد للفيروسات ، ومع عدم فعاليته ، vincristine.

تكون جلايكورتيكويدز فعالة بشكل خاص في مرحلة الانتشار المبكر عند مستوى عال من VEGF ، وهو الهدف الرئيسي للستيرويدات. أنها تمنع نمو الورم وتقليل حجمه. وتيرة التثبيت ومغفرة غير كاملة تصل إلى 30-60 ٪ مع علامات التحسن الأولى فقط في الأسبوع 2-3. يعطى بريدنيزولون في نظام التشغيل عادة بجرعة 5 ملغم / كغم لمدة 6-9 أسابيع ، ثم بجرعة تتراوح بين 2-3 ملغ / كغ لمدة 4 أسابيع أخرى ، بالتناوب في استقبال لمدة 6 أسابيع القادمة. يجب إلغاء الستيرويدات مع هذا النظام الجرعات تدريجيا من أجل تجنب أزمة الكظرية وتجديد نمو ورم وعائي.

انترفيرون ألفا-2A أو 2B (1X10 ⁶ - Zh10 ⁶ وحدات / M2) يدفع ارتداد المبكر للأورام وعائية كبيرة، ومنع الهجرة من البطانية وخلايا العضلات الملساء، والخلايا الليفية عن طريق الحد من إنتاج الكولاجين وعامل نمو الخلايا الليفية الأساسية مع أولى بوادر التراجع بعد 12/2 الأسبوع. العلاج.

فعالية فاينكريستين قريبة من 100٪ مع نظام جرعة من 0.05-1 مغ / م ² التسريب مرة واحدة في الأسبوع مع إشارات أولية من بعد 3 أسابيع من العلاج.

ومع ذلك ، عند استخدام العقاقير القياسية ، غالبا ما تحدث آثار جانبية خطيرة. في علاج بريدنيزولون - الساد ، اعتلال عضلة القلب الضخامي الانسدادي ، السكري ، تنكس الكبد. الانترفيرون - الحمى ، ألم عضلي ، نقص الكريات البيض ، فقر الدم الانحلالي ، التهاب الرئة ، التهاب الكلية الخلالي. Vincristine - الإمساك ، ألم في الفك السفلي ، الاعتلال العصبي المحيطي ، نَزْمٌ نَخِوِيّ.

الطرق البديلة لعلاج أورام وعائية الأطفال هي الجراحة بالليزر ، المتصلبات والمواد الانصمامية ، cryodestruction ، الجراحة أو تركيباتها المختلفة. ومع ذلك ، في هذه الحالات ، ليس من الممكن دائمًا تحقيق النتيجة المرجوة.

لذلك ، كانت معلومات جديدة عن وكيل واعدة للعلاج الدوائي من تضخم الأوعية الدموية ، بروبرانولول ، والذي يعرف منذ فترة طويلة كعقار antihypertensive ، ذات أهمية كبيرة.

بروبرانولول هو حاصرات بيتا غير انتقائية مع تأثير مضاد للذبحة الصدرية ، انخفاض ضغط الدم وعدم انتظام ضربات القلب. غير انتقائي بيتا الأدرينية الحجب، أن لديها ميقاتية سلبي، dromo-، BATM والآثار تقلصية القلب (تباطؤ معدل ضربات القلب، يمنع التوصيل واستثارة ويقلل من انقباض عضلة القلب).

لسنوات عديدة ، كان يستخدم بروبرانولول ليس فقط في البالغين لعلاج ارتفاع ضغط الدم ، ولكن أيضا في الأطفال الذين يعانون من أمراض القلب لتصحيح أمراض القلب الخلقية وعدم انتظام ضربات القلب. في علاج أمراض القلب في مستشفى الأطفال العاملين من بوردو (فرنسا) برئاسة الدكتور S. Leaute-Labreze وجدت أن بروبرانولول يمكن أن تمنع نمو وتحفز تراجع أورام وعائية. ولوحظ HCM الانسداد مع ورم وعائي الأنف المستمر في اليوم بعد بدء بروبانول العلاج أن الورم قد أصبحت أكثر ليونة وأكثر قتامة - طفل يعانون من أمراض مجتمعة.

تم تخفيض جرعة من الكورتيزون ، والتي استخدمت لعلاج ورم وعائي مع قليل من النجاح ، ولكن الورم استمر في الانخفاض. بعد توقف العلاج بالكورتيكوستيرويدات ، لم يستأنف نمو ورم وعائي ، وأصبح سطحه ثابتًا تمامًا بحلول الشهر الرابع عشر. حياة الطفل.

تم إجراء الملاحظة الثانية في نفس المستشفى في طفل مصاب بالورم الوعائي الشعري للأطفال في منطقة البطن على الجانب الأيمن من الرأس ، والذي لم يسمح بفتح العين اليمنى. على الرغم من العلاج بالكورتيكوستيرويدات ، استمر الورم في الزيادة. بالإضافة إلى ذلك ، كشف التصوير بالرنين المغناطيسي وجود هياكل داخل المفصل تسبب ضغط القصبة الهوائية والمريء. وأظهرت الموجات فوق الصوتية التي أجريت للمريض زيادة في النتاج القلبي ، فيما يتعلق ببدء العلاج بالبروبرانولول بجرعة 2 مغ / كغ / يوم. بعد سبعة أيام ، كان الطفل قادرا على فتح عينه اليمنى ، وتقلص التكوين بالقرب من الغدة النكفية بشكل كبير في الحجم. وقد توقف العلاج مع بريدنيزولون بحلول الشهر الرابع. حياة الطفل ، لم يحدث تكرار النمو. بحلول الشهر التاسع. تم فتح العين اليمنى بشكل مرضٍ ولم يكن هناك ضعف بصري خطير.

بعد الحصول على موافقة خطية مستنيرة من الوالدين ، تم إعطاء بروبرانولول إلى تسعة أطفال آخرين يعانون من أورام وعائية خاصة بالأطفال شديدة أو مشوهة. في جميع المرضى ، بعد 24 ساعة من بدء العلاج ، لوحظ تغير في اللون مع أورام وعائية من أحمر شديد إلى بنفسجي وتليين ملحوظ للآفة. بعد ذلك ، استمرت الأورام الوعائية في التراجع حتى أصبحت مسطحة تقريباً ، مع توسع الشعيرات المتبقية في الجلد. لم يتم الإبلاغ عن أي آثار جانبية جهازية.

أجرى العاملين في مستشفى الأطفال السريري من زيورخ (سويسرا) تحليل بأثر رجعي من البيانات من ديسمبر 2008 إلى ديسمبر 2009 بشأن فعالية بروبرانولول كعلاج الخط الأول لتضخم الأوعية الدموية، فضلا عن تأثيرها على ديناميكا الدم. وأجري التقييم في مجموعة متجانسة من الأطفال الذين يعانون من أورام وعائية المتكاثرة مشاكل خلال فترة العلاج مع بروبرانولول (2 ملغ / كغ / يوم). تم تعريف الورم الوعائي مشكلة والأورام الوعائية ، والتي لا مناص من أنها تنطوي على عيوب وظيفية أو تجميلية في غياب العلاج. وشملت الدراسة المرضى لا أقدم من 9 أشهر، والماضي التام فحص المستشفوي 2 يوما، في غياب العلاج كورتيكوستيرويد مسبق. كان على آباء المرضى الموافقة على استخدام الدواء لأغراض غير مباشرة. بالإضافة إلى العلاج مع بروبرانولول، لم ينفذ العلاج البديل أو مساعد من (رضيعين سابقا تنفيذ دون جدوى العلاج بالليزر - واصلت الأورام على زيادة في الحجم).

تم تقييم النتيجة على الصور باستخدام مقياس التناظرية البصرية (VAS)، على البيانات الموجات فوق الصوتية، وإذا لزم الأمر، وفحص العيون. تم رصد قابلية للعلاج ومعلمات الدورة الدموية من بداية العلاج لفترة طويلة في أوقات ثابتة. أدرج 25 طفلاً في الدراسة (متوسط العمر 3.6 (1.5-9.1) شهر). كان متوسط وقت المتابعة 14 (9-20) شهرًا. وأتم 14 مريضًا العلاج بمتوسط عمر يبلغ 14.3 (11.4-22.1) شهرًا. بمتوسط مدة العلاج 10.5 (7.5-16) شهر. في جميع المرضى بعد 7 أشهر. لاحظنا انخفاضا كبيرا في أورام وعائية اللون كثافة (إلى - 9 VAS) وانخفاض كبير في تضخم مبلغ (تصل إلى - 10 في VAS). سمك الآفات الكشف عن الموجات فوق الصوتية، في بداية العلاج وفي 1 الشهر كان ما معدله 14 (28/7) و 10 ملم (5-23) ملم على التوالي. في الأطفال الذين يعانون من آفات في مواقع محددة ، تم القضاء على الاستجماتيزم والحول في غضون 8 أسابيع. كان التحمل العام للدواء جيد ، ولم يلاحظ أي تغييرات في الدورة الدموية. بشكل عام، والأحداث السلبية خلال العلاج مع بروبرانولول صغيرة جدا بالمقارنة مع آثار جانبية خطيرة من الكورتيزون ومضاد للفيروسات و(تطوير شلل مزدوج تشنجي مع وجود احتمال بنسبة 25٪). لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية في حساسية بين أورام وعائية عميقة وسطحية، ولكنه يخلق انطباعا المؤكد أن أورام وعائية سطحية تترك وراءها تغييرات teleangiektazicheskie في الجلد، في حين من المرجح أن تختفي تماما أورام وعائية عميقة.

في اثنين من 14 مريضا خضعوا للعلاج ، لوحظت إعادة نمو طفيفة وتغميق فرط التنسج بعد 8 أسابيع من وقف العلاج. تم إعادة تعيين هؤلاء المرضى العلاج مع بروبرانولول 11 و 8.5 أشهر. على التوالي مع نتيجة ناجحة. على ما يبدو ، حدثت الانتكاسات في حوالي 20-40 ٪ من الحالات. من الجدير بالذكر أن النمو المتكرر للأورام الوعائية بعد التوقف عن العلاج لوحظ أيضًا في الأطفال الذين تزيد أعمارهم عن 12-14 شهرًا ، أي في الوقت الذي يُعتقد فيه أن انتشار فرط التنسج قد اكتمل. قد تشير هذه الظاهرة غير المتوقعة إلى أن بروبرانولول يثبط النمو الطبيعي للأورام الوعائية. علامات تشير إلى إمكانية استئناف النمو بعد التوقف عن العلاج ليست معروفة بعد. ومع ذلك ، عادة ما تحدث تكرار الأورام الوعائية بسهولة ، ويستجيب المرضى بشكل جيد لتكرار العلاج.

اختلفت معايير صارمة للاختيار في أبحاث الأطباء السويسريين ، والتي وصفت مجموعات من المرضى من مختلف الأعمار الذين لديهم مراحل وتيارات مختلفة من ورم وعائي وتلقوا العلاج البديل جنبا إلى جنب مع بروبرانولول. تم تأكيد التأثير الممتاز والتحمل الجيد للبروبرانولول واقترح استخدامه كدواء الخط الأول لعلاج ورم وعائي الأطفال.

J. Goswamy et al. أبلغ عن استخدام بروبرانولول (2 مغ / كغ / يوم ، مقسم إلى 3 جرعات) في 12 طفلاً (9 فتيات) بمتوسط عمر 4.5 أشهر لمدة 1-9 أسابيع. (في المتوسط - 4 أسابيع) ، الذين عولجوا في السابق بالكورتيكوستيرويدات كعلاج للخط الأول. لم تكن هناك آثار جانبية في علاج بروبرانولول ، باستثناء بطء القلب العابر في مريض واحد ، والذي اختفى من تلقاء نفسه. ويعتقد المؤلفون أن بروبرانولول قد يكون الخيار المفضل لعلاج ورم وعائي الطفلي كدواء الخط الأول.

تم الحصول على نتائج مماثلة من قبل YBJin وآخرون. في دراسة استطلاعية لاستخدام بروبرانولول كدواء الخط الأول لعلاج ورم وعائي الطفلي في 78 طفلاً بمتوسط عمر 3.7 أشهر (1.1-9.2 شهرًا). استمر العلاج بمعدل 7.6 أشهر (2.1-18 شهرًا). بعد أسبوع من العلاج ، لوحظ تراجع الورم الوعائي في 88.5 ٪ من الحالات ، وبعد شهر واحد. - في 98.7 ٪. قبل العلاج ، وقعت تقرح أورام وعائية في 14 مريضا ، استغرق بعد 2 أشهر. العلاج مع بروبرانولول. كانت الآثار الجانبية الضعيفة لبروبرانول في 15.4 ٪ من الحالات ، والنمو المتكرر لأورام وعائية بعد التوقف عن العلاج - في 35.9 ٪.

A. Zvulunov وآخرون. أفادت نتائج propronololom العلاج (2.1 ملغ / كغ / يوم، ومجموعة 1،5-3 ملغ / كغ / يوميا لمدة 1-8 أشهر، بمتوسط 3.6 أشهر.) 42 طفلا مريضا (الأعمار 7 إلى 12 شهرا) مع ورم وعائي في مرحلة ما بعد التكاثر. انخفض مؤشر مقياس الرؤية من أورام وعائية نتيجة للعلاج من 6.8 إلى 2.6 (P <0.001). قبل العلاج ، انخفضت قيمة هذا المؤشر للشهر بنسبة 0.4 ٪ ، وفي العلاج مع بروبرانولول - بنسبة 0.9 ٪ (P <0.001). وكانت الآثار الجانبية خفيفة وقعت في 4 مرضى: كان 2 الأرق عابرة، من 1 - ضيق التنفس عابرة و1 - النعاس. في أي حال من الأحوال كان من الضروري مقاطعة العلاج مع بروبرانولول. وبناء على هذه النتائج، والكتاب جعل الاستنتاج المعقول أن بروبرانولول فعال فريد في أورام وعائية علاج ويمكن التوصية كدواء السطر الأول لعلاج أورام وعائية الطفلي ليس فقط الانتشار ولكن أيضا في مرحلة postproliferativnoy.

وهكذا ، وفقا للأدبيات ، تشير نتائج استخدام بروبرانولول في ورم وعائي الطفلي لمدة 3 سنوات إلى المزايا الواضحة لهذا الدواء على بريدنيزولون سابق الاستخدام ، الإنترفيرون ، فينكريستين:

• تعليق ليس فقط النمو ، ولكن أيضا انخفاض في حجم الورم مع نتيجة 100 ٪.
• علامات التحسن الأولى (التغيرات في لون وكثافة الورم) في وقت مبكر من اليوم الأول للعلاج ؛
• انخفاض كبير في المسار الزمني للمسار الطبيعي للورم وعائي الطفلي ؛
• إمكانية إلغاء الجلوكوكورتيكويد ؛
• أقل مدة العلاج.
• الانتكاس النادر والمتكرر.
• أقل عدد وسهولة الآثار الجانبية ؛
• رخص الدواء.
• آلية متعددة الاتجاهات للعمل.

دعونا ننظر في مزيد من التفاصيل آلية عمل بروبرانولول. بروبرانولول يسبب تضيق في الأوعية الدموية من ورم وعائي. كما هو معروف، وينظم من قبل عوامل داخلية مختلفة، من بينها دور الرئيسي الذي تقوم به اللاإرادي العصبي الأدرينالين النظام العصبي التي يمكن أن تسبب تضيق الأوعية عن طريق تنشيط مستقبلات هرمون التوتر beta1، أو توسع الأوعية من خلال تفعيل مستقبلات هرمون التوتر beta2. اعتمادا على الضغط الجزئي للأكسجين وثاني أكسيد الكربون لهجة الأوعية الدموية وزيادة أو نقصان وفقا لذلك. وعلاوة على ذلك، يتم تنظيم لهجة وسطاء الأخرى التي إما انقباض الأوعية (endothelin-1، أنجيوتنسين II، فاسوبريسين) أو توسيعها (بروستاسيكلين، وأكسيد النتريك والدوبامين).

Vasodilating تأثير الأدرينالين الناجمة عن تفعيل beta2-الأدرينية بوساطة سلسلة من إشارة الإرسال البيوكيميائية. تنشيط مستقبلات الأدرينالين beta2 تتفاعل مع GS-البروتين في الخلايا البطانية. هذا مثلوثي بروتين ملزمة GTP في التفاعل مع مستقبلات تتحلل في-فرعية، وهي تنشيط تبادل الناتج المحلي الإجمالي لGTP، وبيتا غاما فرعية (قد تمتلك النشاط الجوهري)، وعلى بعد فرعية تتفاعل مع محلقة انزيم غشاء أدينيلات. محلقة الأدينيلات يحفز تحويل ATP إلى AMP الحلقي (المخيم)، والتي هي بمثابة رسول الثاني وينشط بروتين كيناز ألف (التي تعتمد على المخيم كيناز A). الوحيدات الحفاز تنشيط A كيناز phosphorylates مختلف البروتينات التي هي ركائز لها. وبالتالي هناك نقل مجموعة الفوسفات من ATP إلى بقايا الأحماض الأمينية معينة (أو السيرين ثريونين). في الخلايا البطانية، تنشيط A-كيناز يحفز NO-سينسيز، الأمر الذي يؤدي إلى زيادة إنتاج NO والافراج عنهم. NO ينشر في خلايا العضلات الملساء، بدوره، وينشط للذوبان محلقة guanylate الذي يحفز تشكيل الأدينوزين فسفات دوري (المركب). هذا الأخير ينشط البروتين كيناز G ، الذي يدفع استرخاء الأوعية الدموية عن طريق الفسفرة من الميوسين.

بروبرانولول يثبط عمل الأوعية الدموية للأدرينالين عن طريق منع مستقبلات الأدرينالين بيتا 2. نتيجة لتضيق الأوعية الدموية ، ينخفض تدفق الدم في الورم ، يتغير لون الورم وتصبح شدته (أكثر اعتدالا) 1-3 أيام بعد بدء العلاج.

1. توسع الأوعية. السيطرة على نغمة الأوعية الدموية ، ناهض بيتا الأدرينالية يسبب توسع الأوعية من خلال الافراج عن NO. في المقابل ، تسبب مضادات بيتا الأدرينالية ، مثل بروبرانولول ، تضيق الأوعية (عن طريق تثبيط التخليق وإطلاق NO).
2. الأوعية الدموية. منبهات بيتا الأدرينالية تحفز تخليق العوامل المؤيدة للعائية (عوامل النمو (VEGF وbFGF) ومصفوفة metalloproteinases (MMP-2 و MMP-9)) وتفعيل أجهزة الطرد المركزي الموالية للعائية (ERK / MAPK)، الذي يرافقه زيادة الأوعية الدموية. بروبرانولول يقلل من مستوى البروتين المؤيدة للعائية وتمنع سلسلة من ERK / MAPK، الذي يكون مصحوبا بانخفاض قدره الأوعية الدموية.
3. موت الخلايا المبرمج. المثبطات بيتا الأدرينالية تمنع موت الخلايا المبرمج مع src. في المقابل ، تشير حاصرات بيتا إلى موت الخلايا المبرمج.

بروبرانولول يقلل أيضا من التعبير عن VEGF. في المرحلة التكاثري تشكيل ورم وعائي يزيد كولاجيناز الرابع، والعوامل proangiogenic، عامل النمو البطاني الوعائي (VEGF)، وإلى حد أقل، عامل نمو الخلايا الليفية. مع انبثاق الورم الوعائي ، يقل تكوينها. وأعرب المانع أنسجة الفلزي (TIMP) فقط في مرحلة ارتداد من أورام وعائية. عندما يزيد نقص الأكسجة التعبير VEGF بسبب زيادة عامل النسخ، ونقص الأكسجين محرض-مؤسسة الحرمين لوس انجليس: نقص الأوكسجين يؤدي إلى زيادة تركيز الخلايا من مؤسسة الحرمين-لا في شكل نشط. مؤسسة الحرمين، لا يدفع نسخ من الجين VEGF، مما أدى إلى زيادة انتشار الخلايا البطانية والمحيطة البروتياز يفرز (metalloproteases)، والتي هي ضرورية لإعادة تنظيم مصفوفة التمايز الخلايا خارج الخلية الأوعية الدموية التنسيق (الخلايا البطانية، وخلايا العضلات الملساء، pericytes) والأوعية الدموية. السفن التي شكلت حديثا تزيد من إيصال الأوكسجين، الأمر الذي يؤدي إلى انخفاض في شكل نشط من مستويات مؤسسة الحرمين لوس انجليس ولاحق تعبير عن VEGF. وبالتالي ، هناك آليات فسيولوجية لتنظيم الأوعية الدموية عندما يتغير الضغط الجزئي للأكسجين.

الأهم من ذلك، يتم التحكم VEGF التعبير ليس فقط الضغط الجزئي الأوكسجين (بمساعدة مؤسسة الحرمين-لا)، ولكن أيضا من خلال تحفيز هرمون التوتر. وقد ثبت أن ادرينالين ونورادرينالين يمكن أن يحفز تعبير VEGF. SRC - وسيط من البروتين كيناز A، الذي ينتمي إلى عائلة من التيروزين كيناز هيولي المشاركة في سلسلة نقل الإشارة من تحركات الخلية التي تعتمد على إشارة (إرك) / تحركات البروتينات mitogenstimuliruemyh (MAPK). ERK، وMAPK وسيرين / ثريونين تحركات الفوسفات عوامل النسخ النووية التي تنظم التعبير عن العديد من الجينات التي تتحكم في تكاثر. VEGF نفسه له تأثيرات المؤيدة لتكوّن الأوعية ، على الأقل جزئيًا ، بسبب تفعيل سلسلة ERK / MAPK. لذلك، عندما تحفيز انتشار beta2-الأدرينية من الخلايا البطانية يمكن تفعيلها من خلال آليتين مختلفتين: زيادة نشاط مسار الإشارات ERK / MAPK (ربما عن طريق الهلال الأحمر السوداني، مستقبلات غير الخلوي) وتحريض إطلاق سراح VEGF، والتي يمكن نفسها تفعيل سلسلة من ERK / MAPK . لذلك حاصرات بيتا مثل بروبرانولول، والحد من التعبير عن VEGF، تمنع تكوين الأوعية الدموية. مع الأخذ في الاعتبار أن الخلايا البطانية اضطراب التكاثري أمر بالغ الأهمية في التسبب في أورام وعائية، والقدرة على منع حاصرات بيتا النشاط VEGF يمكن تفسير تأثير واضح على انتشار أورام وعائية. ومن المثير للاهتمام أن نلاحظ أن تأثير مماثل كان ينظر لالقشرية لا تزال تستخدم لعلاج أورام وعائية.

ميزة أخرى من حاصرات بيتا هي تأثيرها على نشاط مصفوفة metalloproteinases (MMP)، المتعلقة البروتياز القابلة للذوبان ومحددة غشاء تحفيز التدهور والتحول من البروتينات المصفوفة خارج الخلية. وهي تلعب دورًا رئيسيًا في العمليات الفيزيولوجية والفيزيولوجية ، مثل تكاثر الخلايا ، وهجرتها ، والالتصاق ، وتطور الجنين ، وشفاء الجروح ، وعمليات تولد الأوعية التي تشارك في نمو الورم ورم خبيث. في ظل الظروف الفسيولوجية، وينظم نشاط MMP على مختلف المستويات: النسخ، وتفعيل السلائف الخاملة (tsimogenov)، والتفاعل مع مكونات المصفوفة خارج الخلية، وتثبيط مثبطات الذاتية مثل TIMP.

في الأطفال الذين يعانون من أورام وعائية في المرحلة التكاثريّة ، تمّ الكشف عن زيادة مستويات الإنزيمات الأمينية MMP-2 و MMP-9 في عينات الدم والأنسجة. تشارك MMP-9 في هجرة الخلايا البطانية وتكوُّر الوريد (المرحلة الأولية لتكوُّن الأوعية الدموية). وقد تبين أن تثبيط MMP-9 يؤدي إلى إبطاء تكوين الأوعية الدموية للخلايا البطانية من microvessels الإنسان.

هناك أدلة على أن التعبير عن MMP-9 و MMP-2 ينظمه مستقبلات بيتا الأدرينالية. يتم منع زيادة التعبير عن MMP-2 و MMP-9 ، والناجمة عن المنشطات (ادرينالين ونورادرينالين) ، من قبل بروبرانولول. انخفاض في تعبير propranolol من MMP-9 يؤدي إلى تثبيط tubulogenesis من الخلايا البطانية ، والتي هي آلية التأثير antiangiogenic بروبرانولول.

يتم تنظيم عمليات الاستموات بواسطة عدد من الكبسولات وبروكابساسيز وبروتينات عائلة الخلايا البائية من الليمفوما 2 (بي سي إل 2). لوحظ انخفاض مستوى موت الخلايا المبرمج في المرحلة التكاثري في الأورام الوعائية. ومع ذلك ، في مرحلة الذوبان ، يزداد تواتر موت الخلايا المبرمج بمقدار 5 أضعاف ، ويقل تعبير البروتين البروتيني bcl-2 الذي يمنع تثبيط الخلايا. حصار مستقبلات بيتا الأدرينالية مع بروبرانولول يمكن أن يحفز الاستموات في الخلايا المختلفة: في الخلايا البطانية أو في خلايا سرطان البنكرياس. ومن المثير للاهتمام أن حاصرات ميتوبرولول الانتقائية للمستحضر beta1 لها تأثير أبكتوزي أقل وضوحًا ، وحاصرات بيتا 2 الانتقائية البوتوكسامين تحفز بقوة الخلايا المبرمجة مقارنة مع البروبرانولول. وبالتالي ، قد يكون استحثاث موت الخلايا المبرمج آلية محتملة أخرى للعمل العلاجي للبروبرانولول ضد ورم وعائي الأطفال.

مع جميع مزايا propranolol ، فإنه ، مثل أي علاج ، لا يخلو من أوجه القصور - الآثار الجانبية. هذا هو بطء القلب المعروف ، انخفاض ضغط الدم ، الحصار AV ، التشنج القصبي (عادة في الأطفال الاستشرائية) ، متلازمة رينود ، ونادرا - تفاعلات الجلد والحساسية.

إذا كانت هذه الانتهاكات موجودة في البداية ، فهذا هو موانع لتعيين بروبرانولول. ومن ثم الاختيار الدقيق للمرضى قبل البدء في العلاج مع هذا الدواء. يجب تجنب استخدام حاصرات بيتا خلال الأسبوع الأول من الحياة ، عندما يصل المواليد الجدد تدريجياً إلى المستوى الأمثل من تناول الحليب ، وتكون فرص تطوير نقص سكر الدم العفوي عالية. معظم الأطفال الذين يعانون من ورم وعائي يتلقون العلاج هم من كبار السن ولديهم حالة غذائية كافية.

يستخدم بروبرانولول في الأطفال الصغار لمختلف المؤشرات (ارتفاع ضغط الدم، وعيوب خلقية في القلب، عدم انتظام دقات القلب فوق البطيني، QT متلازمة الفاصلة ممدود، فرط نشاط الغدة الدرقية) بجرعة 8 ملغ / كغ / يوم. في علاج أورام وعائية بروبرانولول احظ مضاعفات مثل انخفاض ضغط الدم، بطء القلب ونقص السكر في الدم الجيوب الأنفية، والذي لا أهمية سريرية خطيرة، لكنه أشار إلى الحاجة إلى رصد دقيق ورصد جميع الاطفال الذين يعانون من بروبرانولول في علاج أورام وعائية. الآثار المحتملة لالبانجى بروبرانولول هي الكثير من الأهمية السريرية ضئيلة بالمقارنة مع آثار جانبية خطيرة (شلل مزدوج تشنجي) المستخدمة من قبل العقاقير المضادة للعائية مثل الإنترفيرون واحد. الآثار غير المرغوب فيها للعلاج كورتيكوستيرويد هي أيضا معروفة.

نظام الجرعة المقترحة من بروبرانولول - 2-3 ملغم / كغم في 2-3 جرعات - لا يأخذ في الاعتبار الخصائص الفردية للمرضى. تختلف درجة التحول الأحيائي للبروبرانولول بشكل كبير في المرضى المختلفين ، وفيما يتعلق بهذا ، عندما يتم إعطاء نفس جرعة الدواء ، يمكن الحصول على التركيزات التي تختلف عن بعضها البعض بعامل 10-20. ويرجع ذلك إلى حقيقة أن بروبرانولول يتم استقلابه بمشاركة سيتوكروم B-450 إيزوينزيم CYP2D6 ، الذي يحتوي على تعدد أشكال جيني. ينقسم كامل السكان إلى مستقلبات بطيئة وسريعة وعادية. قد تكون نتيجة تحور جين CYP2D6 هو نقص تركيب هذا الإنزيم ، أو تخليق البروتين المعيب الذي يفتقر إلى النشاط أو مع انخفاض النشاط. يختلف انتشار الأيض البطيء بين المجموعات العرقية المختلفة بشكل كبير. من المعروف أن عدد السكان الأوروبيين ، بما في ذلك بين الروس ، يتراوح بين 5 و 10٪ منهم.

الأهمية السريرية لبطء عملية التمثيل الغذائي - في تعزيز تأثير المخصصة للجرعات العلاجية المعتادة للبروبرانولول وأكثر تواترا وفي وقت مبكر (ويرجع ذلك إلى انخفاض في التخليص) تطوير آثار جانبية مثل انخفاض ضغط الدم، بطء القلب، AV-كتلة وتشنج قصبي من ذلك بكثير.

الأيض السريع ل CYP2D6 هي ناقلات الأليل متحولة ، والتي هي مضاعفة (الازدواجية) من الجين CYP2D6.

في مثل هؤلاء المرضى ، ينبغي للمرء أن يتوقع حدوث انخفاض في التأثير العلاجي بسبب التحول الأحيائي المعجل والقضاء على الدواء ، لذلك ينبغي إعطاء بروبرانولول بجرعة مرتفعة 3 مغ / كغ أو أكثر 4 مرات في اليوم.

ومع ذلك، وحتى على مستوى طبيعي لفترة طويلة من عملية الأيض بروبرانولول تطبيقه يؤدي إلى انخفاض في التحول الأحيائي من المخدرات، والذي يكون مصحوبا بزيادة في نصف الفترة القضاء عليه. وفقا لذلك ، ينبغي خفض وتيرة إدارة الدواء أو تخفيض الجرعة إلى 1 / 4-1 / 2 من الجرعة الأولية. ولذلك سيكون من المناسب في المرضى الذين يعانون من ورم وعائي الطفولي قبل وصف بروبرانولول تحديد النشاط الأولي من CYP2D6 والتي سوف تتعرف على مجموعة من الأشخاص الذين يعانون من بطء وسريعة وعادية استقلاب بروبرانولول لتحديد نظام الجرعات المناسبة تعطى للمريض من أجل تحسين جرعة من بروبرانولول وتأثيره العلاجي. في الوقت نفسه استحالة تحديد متشابهات الانزيم P450 السيتوكروم يمكن أن يبدأ العلاج مع بروبرانولول مع جرعة البداية من 1 مغ / كغ، مع استقبال تردد 2 مرات في اليوم، وفي حالة عدم وجود تغييرات وضوحا في معدل ضربات القلب وضغط الدم أو أي آثار جانبية أخرى تثير ل المستوى الموصى به من 2 مغ / كغ 3 مرات في اليوم.

بالنظر إلى ما سبق ، يقترح المؤلفون التكتيكات التالية لمراقبة المرضى الذين يتم وصفهم بروبرانولول.

في أول 6 ساعات بعد وصف بروبرانولول ، يتم مراقبة ضغط الدم والنبض كل ساعة. في غياب الآثار الجانبية ، يتم إطلاق سراح الطفل للعلاج في المنزل ثم يتم تفتيشه بعد 10 أيام ، ثم مرة واحدة في الشهر - لتقييم التحمل من المخدرات. في هذه الحالة ، يتم قياس ضغط الدم والنبض والوزن (لتعديل الجرعة). إذا أمكن ، يتم إجراء قياس الموجات فوق الصوتية للورم في اليوم الستين من العلاج. في كل زيارة ، يتم تصوير الورم. يمكن استخدام شريط سنتيمتر منتظم لقياس الورم.

أجريت الدراسات السريرية لاستخدام بروبرانولول لعلاج ورم وعائي الطفلي في RCCH (موسكو).

كان الهدف من الدراسة لتحديد المؤشرات ، للعمل على نظم العلاج ، لمراقبة العلاج بالعقاقير ومعايير فعالية لعلاج حاصرات تولد الأوعية الدموية عن طريق ورم وعائي الطفلي.

تم اختيار المرضى الذين يعانون من ورم وعائي الطفلي في مرحلة الانتشار (45 مريض من شهرين إلى 1.5 سنة). لم تتضمن الدراسة المرضى الذين يعانون من موانع في تعيين حاصرات بيتا.

تم وصف جميع المرضى المشمولين في الدراسة بروبرانولول لمدة 6 أشهر. جرعة البدء هي 1 مغ / كغ / يوم. عندما تم إجراء غير مظهر الانحدار الورم إلى زيادة الجرعة من 3 ملغ / كغ / يوم أو إدارتها بالإضافة إلى بريدنيزولون، وقام المرضى أكثر من 1 سنة انسداد الأوعية الدموية من الداخل.

قبل بدء العلاج ، تم إجراء وصف تفصيلي للوضع والتصوير المحلي. بعد تعيين العلاج لمدة 7 أيام ، تم تقييم الوضع المحلي يوميا ، ثم مرة واحدة في الشهر.

لتحديد سلامة العلاج في المرضى قبل تعيين العلاج ، تم إجراء تخطيط القلب مع تقييم معدل ضربات القلب والتوصيل الأذيني البطيني. خلال السبعة أيام الأولى. تم قياس معدل ضربات القلب يوميا ، وفي اليوم السابع تم إجراء تخطيط القلب الكهربائي (من الآن فصاعدا - شهريا). تم رصد المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 10 سنوات لضغط الدم الشرياني ووظيفة التنفس الخارجي.

مع تطور بطء القلب ، والحصار الأذيني البطيني من الدرجة II-III ، انخفاض ضغط الدم الشرياني وانسداد الشعب الهوائية ، توقف العلاج.

تم تقييم النتائج من خلال وقف النمو والحد من حجم ورم وعائي ، والحد من الكثافة والسطوع ، فضلا عن شفاء الاضطرابات الغذائية على سطح الورم وعدم وجود ديناميكية سريرية سلبية.

تم الانتهاء من العلاج لمدة ستة أشهر في 10 مرضى ، في 6 مرضى توقف العلاج بسبب الآثار الجانبية ، في 29 كان العلاج مستمر. كان جميع المرضى الذين أكملوا العلاج الانحدار الكامل للورم الوعائي ، ولكن ثلاثة مرضى بحاجة إلى زيادة في جرعة بروبرانولول ، وكان واحد الانسداد الداخلي. في العلاج المستمر ، الأورام الوعائية في مراحل مختلفة من الانحدار ، ولكن معدل الانحدار يختلف. في 11 مريضا فإنه لا يكفي أن التصحيحات المطلوبة العلاج: جرعة التصعيد propronalola (10 مريضا)، مضيفا العلاجات الأخرى، بما في ذلك kortikosterioidov الوجهة (3 مرضى) وانسداد الأوعية الدموية من الداخل (5 مرضى).

نتيجة لدراساتنا ، يمكننا أن نستنتج أن بروبرانولول فعال وآمن بما فيه الكفاية في علاج ورم وعائي الطفلي ويمكن استخدامه كتحضير للخط الأول. التأثير العلاجي الواضح للبروبرانولول ضد نمو الأورام الوعائية يمكن أن يكون بسبب ثلاث آليات جزيئية: تضيق الأوعية ، تثبيط تولد الأوعية ، وتحريض الاستموات. كل ما يمكن المشاركة في جميع مراحل العلاج: في وقت مبكر (تغيير في لون سطح أورام وعائية) والمتوسطة (وقف نمو ورم وعائي) وأواخر (انحسار الورم). إن موت الخلايا المبرمج لا يؤدي دائمًا إلى تراجع كامل في ورم وعائي ، وبعد توقف العلاج مع بروبرانولول ، يمكن أن يستأنف نموه. يجب أن يستمر العلاج حتى الانتهاء من المرحلة التكاثري من ورم وعائي. لتطوير بروتوكول للجرعات الأمثل لكل مريض ، هناك حاجة إلى مزيد من البحث.

البروفيسور يو. بولاييف ، أ. S. S. Postnikov ، كاند. العسل. العلوم AA Mylnikov ، كاندي. العسل. RV Garbuzov، A. G. Narbutov. الاحتمالات الجديدة في علاج الأورام الوعائية الطفلية بمساعدة بروبرانولول // الطب العملي. 8 (64) كانون الأول / ديسمبر 2012 / المجلد 1

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],