النظرة الحالية حول الآليات الإمراضية لفرط حمض يوريكا الدم

النقرس مرضٌ جهازيٌّ تَوَفُّيٌّ، يتميز بترسب بلورات أحادي يورات الصوديوم في مختلف الأعضاء والأنسجة، وينتج عنه التهابٌ لدى المصابين بفرط حمض يوريك الدم الناتج عن عوامل بيئية و/أو وراثية. تعتمد آلية الإصابة بالنقرس على اضطراب في استقلاب حمض اليوريك (البيورين) وزيادة محتواه في الدم. ويعتمد استقلاب حمض اليوريك على فرط إنتاجه وانخفاض إفرازه عن طريق الكلى. في الوقت نفسه، يعاني 10% فقط من مرضى النقرس الأولي من اضطراباتٍ في تكوين حمض اليوريك ذاتي المنشأ فقط. أما لدى مرضى آخرين، فيكون العامل الرئيسي في تكوين فرط حمض يوريك الدم هو اضطراب إفراز حمض اليوريك عن طريق الكلى.

بالإضافة إلى تلف الجهاز العضلي الهيكلي، يتميز النقرس بوجود أعراض أحشائية، منها اعتلال الكلية اليوراتي. يُعد اعتلال الكلية اليوراتي أحد أشكال التهاب الكلية الأنبوبي الخلالي المزمن، ويتميز بتراكم بلورات حمض اليوريك في النسيج الخلالي مع تطور عملية التهابية ثانوية فيه، وتلف ظهارة الجهاز الأنبوبي مع اختلال وظيفته وعمليات إعادة الامتصاص.

يتم نقل حمض البوليك عبر الكلى عبر أربع مراحل متتالية: الترشيح الكبيبي، وإعادة الامتصاص شبه الكامل لحمض البوليك المفلتر، والإفراز، وإعادة الامتصاص بعد الإفراز في الأنبوب القريب. لا يرتبط حمض البوليك بالبروتين، وبالتالي يتم ترشيحه بحرية في الكبيبات. معدل الإفراز الأنبوبي أقل بكثير من معدل إعادة الامتصاص الأنبوبي، وبالتالي تكون مساهمة حمض البوليك المفروز في إجمالي كمية حمض البوليك المفرز ضئيلة. يُعاد امتصاص ما يقرب من 98-100% من حمض البوليك المفلتر في الأنبوب القريب، وبعد ذلك يُعاد إفراز 50% من حمض البوليك المفلتر، ثم يُعاد امتصاص ما يقرب من 80% من حمض البوليك المفرز، وفي النهاية يُفرز حوالي 7-10% من حمض البوليك المفلتر. تحدث مراحل إعادة الامتصاص، والإفراز، وإعادة الامتصاص بعد الإفراز في الأنبوب القريب. تتم عمليات إعادة الامتصاص والإفراز بواسطة جزيئات محددة (ناقلات) تقع على الحافة الفرشاة لظهارة الأنابيب القريبة.

تنتمي معظم ناقلات حمض اليوريك إلى عائلة ناقلات حمض اليوريك (OAT). تتم إعادة الامتصاص الأنبوبي لحمض اليوريك بواسطة ناقل أنيون عضوي (مُبادِل أنيونات حمض اليوريك) يُعرف باسم URAT1 (مُرمَّز بواسطة جين SLC22A12). يوجد هذا الناقل لدى البشر فقط. تشير العديد من الدراسات، بما في ذلك دراسات أجريت على أفراد يعانون من نقص حمض اليوريك العائلي، إلى وجود طفرة في جين SLC22A12 المُرمِّز لناقل URAT1. وقد وُجِد أن هؤلاء المرضى لا يُلاحظ عليهم أي تأثير يُذكر للبروبينسيد والبيريديناميد (دواء مضاد للسل ذو تأثير مُضاد لحمض اليوريك) على إفراز حمض اليوريك.

بالإضافة إلى URAT1، توجد ناقلات أخرى: URATv1، وناقل مضاد معتمد على الصوديوم مُرمَّز بـ SLC5A8، وناقلات أنيونية عضوية من عائلة OAT (OAT1 وOAT3، OAT2 وOAT4)، وABCG2 (ناقل حمض اليوريك في الأنابيب الجامعة)، وSLC2A3 (ناقل مضاد للصوديوم/الفوسفات في الأنابيب القريبة). يقع OAT2 وOAT4 على الغشاء القمي للأنابيب القريبة OAT1 وOAT3 في جزئه القاعدي الجانبي، وتتمثل وظيفتهما الرئيسية في تبادل الأنيونات العضوية والبيكربوكسيلات، ولكن في الوقت نفسه، توجد بيانات حول تأثيرهما على نقل حمض اليوريك.

URATv1 (OATv1)، والذي تم تسميته لاحقًا باسم GLUT9، والذي يتم ترميزه بواسطة جين SLC2A9، هو ناقل يعتمد على الجهد للأيونات العضوية، وخاصة الجلوكوز والفركتوز، بالإضافة إلى كونه ناقلًا لحمض اليوريك، ويرتبط تعدد أشكال هذا الجين بنقص حمض البوليك، وهو ما تم تأكيده في الدراسات الجينية.

لم تُدرس آليات إفراز حمض اليوريك بشكل كافٍ. يرتبط ضعف الإفراز بتغيرات في المضخة المعتمدة على ATP، وحدوث طفرات في جين MRP4 المسؤول عن تكوين اليورومودولين (بروتين تام-هورسفال، جين ABSG2). لا تزال الآلية الدقيقة التي يؤثر بها اليورومودولين على إفراز حمض اليوريك غير معروفة، وربما ترتبط بزيادة إعادة امتصاص الصوديوم في الأنابيب القريبة وحمض اليوريك في الوقت نفسه.

قد يؤدي ضعف ناقلات الكلى مع زيادة إعادة امتصاص حمض اليوريك إلى فرط حمض يوريك الدم، وفي النهاية إلى النقرس. وقد حددت العديد من الدراسات حول خلل ناقل حمض اليوريك طفرات جينية، بينما ركزت معظم هذه الدراسات على وجود طفرات جينية في ناقلات حمض اليوريك لدى مرضى نقص حمض اليوريك، بينما لا تزال مسألة وجود الطفرات لدى مرضى فرط حمض اليوريك أقل دراسة. تجدر الإشارة إلى البيانات المتعلقة بتنشيط ناقلي URAT1 وGLUT9 مع اتباع نظام غذائي غني بالبيورين، وارتفاع ضغط الدم الشرياني، ونقص التروية الموضعي، مما يؤدي بدوره إلى زيادة إعادة امتصاص حمض اليوريك. هناك أدلة على ضعف إعادة الامتصاص الأنبوبي القمي لليورات والصوديوم عبر URAT1، مع تطور لاحق لفرط حمض يوريك الدم تحت تأثير الحماض الكيتوني السكري، والتسمم بالإيثانولامين، وعلاج البيرازيناميد، وفرط الأنسولين، ومتلازمة التمثيل الغذائي. وبالتالي، فإن ضعف إفراز حمض البوليك الكلوي قد يكون عملية ثانوية بسبب تلف الجهاز الأنبوبي الكلوي.

يمكن تقييم عمل الجهاز الأنبوبي لدى مرضى النقرس من خلال الإخراج اليومي، والتصفية، والجزء المُفرَز (EF)، وإعادة امتصاص حمض اليوريك، والكالسيوم (Ca)، والفوسفور (P)، وطرح الأمونيا. علاوة على ذلك، لا يُمكّن الفحص "القياسي" للمريض من تحديد علامات خلل وظائف الكلى. تتمثل الطريقة الأبسط والأكثر سهولة في تقييم تصفية حمض اليوريك، ثم إعادة حسابه على مساحة سطح الجسم. أظهرت دراساتنا على مرضى النقرس محتوى معلوماتيًا عاليًا نسبيًا لهذا الاختبار لتحديد علامات اعتلال الكلية اليوريكي، لذا فإن قيمة تصفية حمض اليوريك التي تقل عن 7 مل/دقيقة/1.73 متر مربع تتمتع بحساسية 90% وخصوصية 66%.

طالبة الدراسات العليا في قسم العلاج بالمستشفى، خالفينا تاميلا نيلوفنا. نظرة حديثة على الآليات المسببة لفرط حمض يوريك الدم // الطب العملي. 8 (64) ديسمبر 2012 / المجلد 1

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]