الاعتلال العضلي الالتهابي - العلاج

علاج الاعتلالات العضلية الالتهابية

يُعد استخدام الأدوية في علاج الاعتلالات العضلية الالتهابية تجريبيًا. لم تُثبت فعاليتها في تجارب سريرية واسعة النطاق مزدوجة التعمية، مُحكمة باستخدام دواء وهمي. علاوة على ذلك، لم تُحدد العديد من التجارب السريرية فئات فرعية من مرضى التهاب الجلد والعضلات والتهاب العضلات المتعدد. لذلك، لا يزال مسار بعض العلاجات وفعاليتها الحقيقية لكلٍّ من هذه الأمراض المختلفة غير واضحين. ولذلك، غالبًا ما تعتمد أنظمة العلاج الحالية على تقارير حالات معزولة. ورغم نقص المعلومات الشاملة، يتفق معظم الخبراء على فعالية العلاج المثبط للمناعة لدى العديد من مرضى الاعتلالات العضلية الالتهابية. وهذا سيُشكل صعوبات أخلاقية في إجراء تجارب سريرية واسعة النطاق مُحكمة على هذه الأدوية في المستقبل. ومع ذلك، تُعد هذه الدراسات ذات أهمية كبيرة لتقييم فعالية مناهج جديدة وأكثر تحديدًا لعلاج الاعتلالات العضلية الالتهابية، والتي تستهدف "أهدافًا" مناعية لم تُعالج حاليًا (مثل "الهجوم" الخلطي بوساطة المُتمم على الأوعية المحيطة بالعضلات في التهاب الجلد والعضلات، أو هجوم الخلايا اللمفاوية التائية السامة قليلة النسيلة على ألياف العضلات في التهاب العضلات المتعدد).

يبدأ علاج كلٍّ من التهاب الجلد والعضلات والتهاب العضلات عادةً بالكورتيكوستيرويدات. تتراوح الجرعات الأولية من بريدنيزولون الفموي بين 30 و100 ملغ يوميًا، ولكن يُفضّل اتباع نهج أكثر فعالية، فكلما زادت الجرعة الإجمالية، زادت الفائدة السريرية في الأشهر القليلة الأولى من العلاج. بالإضافة إلى ذلك، كلما بدأ العلاج مبكرًا، كانت النتائج أفضل. يُقلّل البدء المتأخر في العلاج من فعاليته. يُعطى بريدنيزولون عادةً مرة واحدة يوميًا في الصباح (80 إلى 100 ملغ، أو 1 ملغ/كغ) لمدة 4 إلى 6 أسابيع حتى تتحسن قوة العضلات و/أو تبدأ مستويات إنزيم كرياتين فوسفوكيناز في الانخفاض. على الرغم من الإبلاغ عن أن انخفاض مستويات إنزيم كرياتين فوسفوكيناز عادةً ما يسبق زيادة قوة العضلات، فقد لاحظنا عددًا من المرضى الذين حدث لديهم انخفاض في نشاط إنزيم كرياتين فوسفوكيناز بعد فترة من تحسن ضعف العضلات. لذلك، عند تحديد جرعة الكورتيكوستيرويد، يمكن الاعتماد على كلا المؤشرين، ولكن تُعتبر الاستجابة السريرية أكثر موثوقية، بدلًا من تغيير في أحد المؤشرات المختبرية أو الأخرى.

إذا كانت الاستجابة إيجابية ولم تظهر أي آثار جانبية غير مرغوب فيها، يُمكن تقليل جرعة بريدنيزولون تدريجيًا بمقدار 20 ملغ كل 3-4 أسابيع حتى الوصول إلى جرعة صيانة تتراوح بين 15 و20 ملغ يوميًا أو 30 ملغ كل يومين (عادةً بعد 4-6 أشهر). تُخفّض الجرعات اللاحقة ببطء شديد - بمقدار 2.5 ملغ (للاستخدام اليومي) أو 5 ملغ (كل يومين) كل 4-6 أسابيع، شريطة الحفاظ على التأثير العلاجي أو زيادته. غالبًا ما يتطلب الحفاظ على التأثير تناول جرعة صيانة من بريدنيزولون (أقل من 10-20 ملغ كل يومين) لعدة أشهر، حتى لدى المرضى الذين استجابوا جيدًا للستيرويدات. أظهر تحليلٌ رجعيٌّ لفعالية الكورتيكوستيرويدات ومثبطات المناعة الفموية الأخرى لدى 113 مريضًا يعانون من اعتلالات عضلية التهابية أن التهاب الجلد والعضلات استجاب بشكل أفضل لعلاج بريدنيزولون: حيثُ تعافى 30% من المرضى تمامًا من الأعراض، وتحسن جزئي لدى 60% منهم، بينما قاوم 10% فقط منهم العلاج. ومن بين مرضى التهاب العضلات المتعدد، لوحظ تعافي كامل للأعراض لدى 10% منهم، وتحسن جزئي لدى 73%، وعدم وجود أي تأثير لدى 17%. أما في حالات التهاب العضلات المتضمنة، فقد بلغت هذه النسب 0%، و58%، و42% على التوالي.

في الحالات الشديدة، غالبًا ما يُستخدم ميثيل بريدنيزولون وريديًا بجرعة عالية (1 غرام/يوم). على الرغم من عدم إجراء دراسات مُحكمة تُقارن فعالية طرق الإعطاء الفموية والوريدية، إلا أن الفعالية العالية للستيرويدات الوريدية بجرعات عالية في الأمراض الالتهابية المرتبطة على الأرجح بآليات مناعية (مثل التهاب الأوعية الدموية وأمراض النسيج الضام) تُبرر استخدام هذه الطريقة في علاج التهاب الجلد والعضلات والتهاب العضلات. تُظهر التجربة أن الإعطاء اليومي لميثيل بريدنيزولون (1 غرام وريديًا صباحًا لمدة ساعتين) لمدة 3-5 أيام يُتيح تخفيفًا فعالًا ومبكرًا للعملية الالتهابية. يمكن إجراء هذه الطريقة العلاجية في بيئة مستشفى نهارية، شريطة مراقبة مستويات الإلكتروليت والجلوكوز والوظائف الحيوية وردود الفعل العاطفية السلبية بعناية. في بعض الحالات، يجب التوقف عن تناول جرعات عالية من الكورتيكوستيرويدات بسبب تطور فرط النشاط الشديد أو، على العكس، الاكتئاب الشديد. بعد انتهاء العلاج الوريدي، يُنقل المرضى إلى بريدنيزولون فموي. في البداية، تُوصف جرعة عالية نسبيًا - 80 ملغ/يوم، يتناولها المرضى لمدة أسبوعين. ثم تُخفّض الجرعة تدريجيًا، أولًا إلى 60 ملغ/يوم (لمدة 3-4 أسابيع)، ثم 50 ملغ/يوم (لمدة 3-4 أسابيع)، و40 ملغ/يوم (لمدة 3-4 أسابيع). كبديل لهذه الطريقة، يُعطى ميثيل بريدنيزولون وريديًا مرة واحدة ("جرعة معززة") متكررة كل 3-4 أسابيع، إلا أن هذه الطريقة أكثر تكلفة وأقل ملاءمة عمليًا.

في حالة عدم وجود علامات موضوعية للتحسن (زيادة في قوة العضلات) بعد 3 أشهر من بدء العلاج بالكورتيكوستيرويد عن طريق الفم أو الوريد، يمكن تشخيص مقاومة الكورتيكوستيرويدات - في هذه الحالة، يجب تسريع سحب الدواء.

عند وصف الكورتيكوستيرويدات، يجب فحص المريض بعناية لاستبعاد الأمراض المصاحبة التي تزيد من خطر الآثار الجانبية. يُمنع استخدام الكورتيكوستيرويدات في حالة الإصابة بداء السكري، أو التهاب المعدة، أو قرحة المعدة، أو ارتفاع ضغط الدم، أو هشاشة العظام، أو العدوى، وذلك لخطر حدوث مضاعفات. ولكن حتى في غياب هذه الحالات، قد تظهر آثار جانبية مثل زيادة الوزن، وضعف تحمل الجلوكوز، ومتلازمة كوشينغ، وارتفاع ضغط الدم، والتهاب المعدة وقرحة المعدة، وهشاشة العظام، ونخر الورك اللاوعائي، وإعتام عدسة العين، والزرق، والتهيج، وتأخر النمو لدى الأطفال أثناء العلاج بالكورتيكوستيرويدات. يُقلل تناول الدواء كل يومين من احتمالية حدوث هذه الآثار الجانبية. على الرغم من عدم وجود دراسات تُثبت أن فعالية العلاج بتناول الكورتيكوستيرويد كل يومين أقل من العلاج اليومي، إلا أن معظم الأطباء يُفضلون وصف الكورتيكوستيرويد يوميًا لعدة أشهر حتى يظهر تأثيره العلاجي، ثم يُنقل المريض إلى نظام العلاج اليومي. للوقاية من الآثار الجانبية، تُوصف مضادات الحموضة ومضادات مستقبلات الهيستامين 2، ويُنصح باتباع نظام غذائي منخفض السعرات الحرارية وتقليل تناول الملح. يُعد احمرار الوجه والتهيج العام أمرًا شائعًا، لكن العديد من المرضى على استعداد لتحمل هذه الآثار الجانبية بمجرد علمهم بزوالها بتقليل جرعة الكورتيكوستيرويد. يمكن تقليل الأرق عن طريق وصف بريدنيزولون في الصباح الباكر. في حال حدوث آثار جانبية لا تُطاق، يجب تقليل جرعة بريدنيزولون أو إيقاف الدواء.

يُعد اعتلال العضلات الستيرويدي أحد أخطر الآثار الجانبية، ويصعب علاجه. مع الاستخدام طويل الأمد لجرعات عالية من بريدنيزولون، قد يحدث ضمور انتقائي في ألياف العضلات من النوع الثاني، مما يؤدي إلى زيادة ضعف العضلات. غالبًا ما يزداد الضعف بشكل خاص في العضلات القريبة من الأطراف السفلية، مثل عضلات ثني الورك. غالبًا ما تتأثر العضلات نفسها أثناء تفاقم التهاب الجلد والعضلات أو التهاب العضلات المتعدد. وبالتالي، قد يصعب التمييز بين اعتلال العضلات الستيرويدي وتطور اعتلال العضلات الالتهابي نفسه. يشير استمرار الرجفان والموجات الحادة الإيجابية (كما هو محدد بواسطة تخطيط كهربية العضل) إلى اعتلال عضلي التهابي. من الناحية العملية، غالبًا ما يكون سبب ضعف العضلات المتزايد هو تطور المرض، وبالتالي يتطلب زيادة جرعة بريدنيزولون. ومع ذلك، في كل حالة من هذه الحالات، يجب تقييم حالة المريض بعناية - ما إذا كانت هناك علامات على مرض جهازي أو عدوى قد تُسبب تفاقمًا، وما إذا كان التدهور قد سبقه زيادة في جرعة بريدنيزولون، وفي أي مجموعات عضلية ازداد الضعف. على سبيل المثال، إذا كانت زيادة ضعف العضلات القريبة من الأطراف السفلية مصحوبة بزيادة في ضعف عضلات ثني الرقبة وزيادة في عسر البلع، فإن احتمالية الإصابة باعتلال عضلي ستيرويدي تكون أقل. من ناحية أخرى، من الممكن حدوث مزيج من اعتلال عضلي ستيرويدي وتفاقم اعتلال عضلي التهابي. في هذه الحالة، من الضروري تقليل جرعة الكورتيكوستيرويدات، وتعويض ذلك بوصف مثبط مناعي آخر ("بديل للستيرويد").

يُستخدم الآزاثيوبرين غالبًا مع الكورتيكوستيرويدات. يُوصف للمرضى المصابين بالتهاب الجلد والعضلات والتهاب العضلات المتعدد لتقليل جرعة بريدنيزولون في حالة ظهور آثار جانبية، أو كعلاج رئيسي في حالة مقاومة الكورتيكوستيرويدات. لا يُبرر وصف الآزاثيوبرين قبل استخدام الكورتيكوستيرويدات. تبلغ جرعة الآزاثيوبرين 2 ملغ/كغ/يوم، لكن بعض الأطباء يستخدمون جرعات أعلى - تصل إلى 3 ملغ/كغ/يوم. عادةً ما تعتمد الآثار الجانبية الرئيسية للآزاثيوبرين على الجرعة، وبالتالي يمكن التخلص منها بتقليل جرعة الدواء. عند تناول الآزاثيوبرين، من الممكن حدوث تثبيط لنخاع العظم مع ظهور نقص الكريات البيض ونقص الصفيحات الدموية وفقر الدم، بالإضافة إلى تلف الكبد السام. ومن عيوب الآزاثيوبرين المهمة أن تأثيره يظهر خلال 3-6 أشهر، مما يجعل استخدامه غير مناسب في الحالات التي تتطلب تأثيرًا سريعًا. لذلك، فمن المنطقي إضافة الآزاثيوبرين إلى نظام العلاج فقط إذا كانت الكورتيكوستيرويدات غير فعالة بشكل كافٍ.

أُفيدَ بفعاليّة الميثوتركسيت لدى مرضى الاعتلالات العضلية الالتهابية المقاومة للكورتيكوستيرويدات. يعمل الميثوتركسيت أسرع من الآزاثيوبرين، مع أنّ امتصاصه عند تناوله فمويًا متفاوت. قد يكون للميثوتركسيت تأثيرٌ سامٌّ للكبد، ويُسبّب التهاب الفم، وتثبيط نخاع العظم، والتهابًا رئويًا. يُوصف الميثوتركسيت، عند تناوله فمويًا، بجرعة تتراوح بين 5 و10 ملغ أسبوعيًا خلال الأسابيع الثلاثة الأولى (2.5 ملغ تُؤخذ بفاصل 12 ساعة)، ثم تُزاد الجرعة تدريجيًا بمقدار 2.5 ملغ أسبوعيًا إلى 20-25 ملغ أسبوعيًا. يُمكن أيضًا وصف الدواء عن طريق الوريد بجرعة تتراوح بين 0.4 و0.8 ملغ/كغ أسبوعيًا. بشكل عام، يُعالج أطباء الأعصاب الاعتلالات العضلية الالتهابية غالبًا باستخدام مثبطات مناعة أخرى، ونادرًا ما يلجأون إلى الميثوتركسيت.

يُستخدم الغلوبولين المناعي الوريدي غالبًا في حالات الاعتلال العضلي الالتهابي عندما يكون العلاج بالكورتيكوستيرويد غير فعال. يُعتبر الغلوبولين المناعي الوريدي الخيار الأمثل لدى الأطفال وكبار السن، وكذلك لدى فئات أخرى من المرضى المعرضين لخطر كبير من المضاعفات أثناء العلاج بالكورتيكوستيرويد. في الدراسات المشتركة، أدى الغلوبولين المناعي الوريدي إلى تحسن سريري ملحوظ لدى 20 من أصل 23 مريضًا مصابًا بالتهاب الجلد والعضلات، و11 من أصل 14 مريضًا مصابًا بالتهاب العضلات المتعدد. في مرضى التهاب الجلد والعضلات، قلل الغلوبولين المناعي الوريدي من شدة ضعف العضلات، وتغيرات الجلد، والتشوهات المناعية، كما زاد من كثافة الشعيرات الدموية، وقلل من اكتشاف مركب هجوم الغشاء في الأوعية، ودرجة تعبير MHC-1 على ألياف العضلات. لم تُنشر دراسات مُحكمة تُقارن بين أنظمة علاجية مختلفة، ولكن غالبًا ما يُعطى الغلوبولين المناعي تجريبيًا بجرعة إجمالية قدرها 2 غ/كغ تُعطى على مدى 2-5 أيام. عادةً لا يستمر تأثير الغلوبولين المناعي الوريدي لأكثر من 4-8 أسابيع. لذلك، وللحفاظ على تأثيره لعدة أشهر، يُستمر في إعطاء الدواء مرة واحدة شهريًا ("جرعات مُعززة"). إذا لم يُلاحظ أي تأثير خلال 3-4 أشهر، فلا يُنصح بإعطاء الدواء شهريًا مرة أخرى. قد يكون للكورتيكوستيرويدات الفموية منخفضة الجرعة والغلوبولين المناعي الوريدي تأثير تآزري، ولكن يلزم إجراء دراسات مُحكمة لتأكيد هذا التأثير.

من أهم عيوب الغلوبولين المناعي الوريدي ارتفاع تكلفته وقصر مدة مفعوله، مما يستلزم إعطاء جرعة صيانة شهرية. عادةً ما تكون الآثار الجانبية للغلوبولين المناعي الوريدي ضئيلة إذا لم يتجاوز معدل التسريب 200 مل/ساعة وكانت الجرعة 0.08 مل/كجم. تشمل الآثار الجانبية الصداع، والقشعريرة، والتوعك، وآلام العضلات، وعدم الراحة في الصدر، وارتفاع ضغط الدم، والتي غالبًا ما تُعالج بخفض معدل التسريب. تُعد التفاعلات التأقية نادرة، ولكنها قد تحدث إذا كان لدى المريض مستويات منخفضة من الغلوبولين المناعي A (ربما بسبب وجود أجسام مضادة له) وكان مستحضر الغلوبولين المناعي يحتوي على كمية صغيرة على الأقل من الغلوبولين المناعي A. كما أن السمية الكلوية محتملة، خاصةً لدى الأفراد الذين يعانون من خلل في وظائف الكلى. وقد وُصفت حالات التهاب السحايا العقيم، وغالبًا ما تكون لدى مرضى الصداع النصفي. كما يزداد خطر حدوث مضاعفات الانصمام الخثاري، لأن الغلوبولين المناعي الوريدي يزيد من لزوجة المصل.

لا تزال آلية عمل الغلوبولين المناعي الوريدي غير واضحة. تشير البيانات التجريبية إلى أن الجرعات العالية منه يمكن أن تُخفف الضرر المناعي المرتبط بالمتممة، مما قد يُفسر تأثيره العلاجي. بالإضافة إلى ذلك، قد يُثبط الغلوبولين المناعي الوريدي ترسب المتممة، ويُحيّد السيتوكينات، ويتداخل مع البلعمة التي تُتوسطها مستقبلات Fc، ويُقلل من إنتاج الأجسام المضادة الذاتية (عبر التغذية الراجعة السلبية)، أو يُمارس تأثيرات تعديلية أخرى مرتبطة بوجود أجسام مضادة للنمط الذاتي. لا تزال آلية عمل الغلوبولين المناعي الوريدي في الاعتلالات العضلية الالتهابية البشرية بحاجة إلى توضيح.

استُخدم السيكلوفوسفاميد والسيكلوسبورين أيضًا في علاج التهاب الجلد والعضلات والتهاب العضلات المتعدد، إلا أن آثارهما الجانبية، واحتمالية حدوث مضاعفات مستمرة مع فعالية متوسطة، تحد من استخدامهما في حالات معينة ذات مسار علاجي حاد، ومقاومة للكورتيكوستيرويدات، وتفاقم الأعراض الجهازية. كما أن نقص التجارب السريرية المُحكمة لهذه المركبات (بمفردها أو بالاشتراك مع أدوية أخرى) يحد من استخدامها. يُوصف السيكلوفوسفاميد عن طريق الفم بجرعة تتراوح بين 1 و2.5 ملغم/كغم/يوم، ويجب ألا يقل عدد الكريات البيضاء أثناء العلاج عن 2500/ميكرولتر. ونظرًا لآثاره الجانبية الخطيرة - التهاب المثانة النزفي، والثعلبة، والعقم، وكبت نخاع العظم، بالإضافة إلى زيادة خطر الإصابة بالأورام الخبيثة - لا يُستخدم الدواء إلا كملاذ أخير. في هذه الحالة يمكن استخدامه وفقًا للمخطط المستخدم في علاج التهاب الأوعية الدموية النخرية - 3 جم عن طريق الوريد لمدة 5-6 أيام تحت سيطرة عدد الكريات البيضاء والكريات الحبيبية، وبعد ذلك يكون العلاج الصيانة ضروريًا في شكل جرعات شهرية بجرعة 750-1000 مجم / ^{م 2}.

السيكلوسبورين، الذي يثبط تنشيط الخلايا التائية بواسطة الإنترلوكين-2 أو غيره من تفاعلات تنشيط الخلايا التائية، يعمل عن طريق الارتباط بنوع من الإيمونوفيلين، وقد يسبب سمية كلوية، وسمية كبدية، وارتفاع ضغط الدم. أظهرت العديد من الدراسات التي أُجريت على مجموعات صغيرة من مرضى التهاب الجلد والعضلات والتهاب العضلات المتعدد تأثيرًا إيجابيًا للسيكلوسبورين، إلا أن تكلفته العالية وآثاره الجانبية المحتملة تحد من استخدامه. يبدأ العلاج بجرعة 6 ملغ/كغ/يوم، ثم تُخفّض تدريجيًا إلى 4 ملغ/كغ/يوم لتقليل خطر السمية الكلوية. قد تزيد مراقبة تركيزات الدواء في المصل من أمان استخدامه. يتراوح المستوى الموصى به في المصل بين 100 و150 ميكروغرام/مل.

من الناحية النظرية، قد يكون لفصل البلازما تأثير مفيد في حالات الاعتلال العضلي الالتهابي، وخاصةً التهاب الجلد والعضلات، إذ يمكنه خفض مستوى المركبات المناعية المنتشرة والغلوبولينات المناعية. ومع ذلك، لم تُثبت دراسة مزدوجة التعمية، مُحكمة بالدواء الوهمي، أُجريت على 39 مريضًا مصابين بالتهاب العضلات المتعدد والتهاب الجلد والعضلات المقاوم للكورتيكوستيرويدات، فعالية فصل البلازما.

أهم ما يميز التهاب العضلات المصاحب للأجسام المُشتَرَكة عن التهاب الجلد والعضلات والتهاب العضلات المتعدد هو ضعف الاستجابة للعلاج المثبط للمناعة. في حالات التهاب العضلات المتعدد المقاوم للكورتيكوستيرويدات، غالبًا ما تكشف الخزعة المتكررة عن السمات المورفولوجية لالتهاب العضلات المصاحب للأجسام المُشتَرَكة. ومع ذلك، تستجيب نسبة صغيرة من مرضى التهاب العضلات المصاحب للأجسام المُشتَرَكة بشكل إيجابي للكورتيكوستيرويدات. لذلك، يُوصى بتجربة بريدنيزولون فموي لمدة 3 أشهر في جميع الحالات. في حال عدم وجود أي تأثير، يُوصى بإعطاء الغلوبولين المناعي الوريدي. في دراسة مزدوجة التعمية، مُضبوطة بدواء وهمي، أُجريت على 19 مريضًا مصابًا بالتهاب العضلات المصاحب للأجسام المُشتَرَكة، لوحظ تحسن وظيفي ملحوظ في 6 حالات (28%). مع ذلك، كان التأثير متوسطًا في أحسن الأحوال؛ ومع ذلك، قد لا تكشف دراسة أجريت على عدد قليل من المرضى عن تأثير إيجابي كافٍ للغلوبولين المناعي الوريدي في التهاب العضلات المصاحب للأجسام المُشتَرَكة. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات حول مسببات هذا المرض والبحث عن علاج فعال له.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]