استقلاب الدواء في الكبد

المرحلة الأولى

يقع نظام استقلاب الدواء الرئيسي في الجزء الميكروسومي من الخلايا الكبدية (في الشبكة الإندوبلازمية الملساء). ويشمل ذلك أحاديات الأكسجيناز مختلطة الوظائف، واختزال السيتوكروم سي، والسيتوكروم بي450. العامل المساعد هو NADP المختزل في السيتوزول. تخضع الأدوية للهيدروكسيل أو الأكسدة، مما يعزز استقطابها. ومن تفاعلات المرحلة الأولى البديلة تحويل الإيثانول إلى أسيتالديهيد بواسطة كحولات ديهيدروجيناز، الموجودة بشكل رئيسي في السيتوزول.

يحدث تحريض الإنزيم نتيجة تناول الباربيتورات، والكحول، والمخدرات، وخافضات سكر الدم، ومضادات الاختلاج (الغريزوفولفين، والريفامبيسين، والغلوتيثيميد)، والفينيل بوتازون، والميبروبامات. وقد يكون تحريض الإنزيم سببًا لتضخم الكبد بعد بدء العلاج الدوائي.

المرحلة الثانية

التحول الحيوي، الذي تخضع له الأدوية أو مستقلباتها، هو ارتباطها بجزيئات داخلية صغيرة. الإنزيمات التي تضمن ذلك ليست خاصة بالكبد، بل توجد فيه بتركيزات عالية.

النقل النشط

يقع هذا النظام عند القطب الصفراوي للخلية الكبدية. تتم عملية النقل باستهلاك الطاقة، وتعتمد على درجة تشبع المادة المنقولة.

الإخراج مع الصفراء أو البول. يمكن إخراج نواتج التحول الحيوي للدواء مع الصفراء أو البول؛ وتحدد طريقة الإخراج عوامل عديدة، بعضها لم يُدرس بعد. تُفرز المواد عالية الاستقطاب، وكذلك المستقلبات التي أصبحت أكثر استقطابًا بعد الاقتران، دون تغيير مع الصفراء. كما تُفرز المواد التي يزيد وزنها الجزيئي عن 200 كيلو دالتون مع الصفراء. كلما انخفض الوزن الجزيئي للمادة، زادت كميتها المُفرزة مع البول.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]

نظام السيتوكروم بي 450

يقوم نظام هيموبروتين P450، الموجود في الشبكة الإندوبلازمية للخلايا الكبدية، باستقلاب الأدوية، منتجًا نواتج أيضية سامة. وقد تم تحديد ما لا يقل عن 50 إنزيمًا مشابهًا لنظام P450، وهناك بلا شك المزيد. يُشفّر كل إنزيم من هذه الإنزيمات بواسطة جين منفصل. في البشر، يتم توفير استقلاب الأدوية بواسطة السيتوكرومات التي تنتمي إلى ثلاث عائلات: P450-I وP450-II وP450-III. لكل جزيء من جزيء السيتوكروم P450 موقع ركيزة فريد يمكنه ربط الأدوية (ولكن ليس جميعها). كل سيتوكروم قادر على استقلاب العديد من الأدوية. قد تتسبب الاختلافات الجينية في النشاط التحفيزي للإنزيم في تطور خصائص الدواء. على سبيل المثال، مع التعبير غير الطبيعي عن الإنزيم المتماثل P450-I I-D6، يُلاحظ تدهور في استقلاب ديبريزوكين (دواء مضاد لاضطراب النظم). يقوم النظام الإنزيمي نفسه باستقلاب معظم حاصرات بيتا ومضادات الذهان. يمكن تحديد ضعف استقلاب ديبريزوكين من خلال الكشف عن مناطق جينات السيتوكروم P450-II-D6 الطافرة باستخدام تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR)، مما يعزز الآمال بإمكانية التنبؤ بالتفاعلات المرضية للأدوية مستقبلًا.

يشارك أنزيم P450-II-E1 في تكوين المنتجات المحبة للإلكترونات الناتجة عن استقلاب الباراسيتامول.

يشارك إيزوزيم P450-III-A في استقلاب السيكلوسبورين، بالإضافة إلى أدوية أخرى، وخاصةً الإريثروميسين والستيرويدات والكيتوكونازول. يؤثر تعدد أشكال إيزوزيم P450-II-C على استقلاب الميفينيتوين والديازيبام والعديد من الأدوية الأخرى.

[ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]

تحفيز الإنزيمات وتفاعلات الأدوية

تؤدي زيادة محتوى إنزيمات السيتوكروم بي ٤٥٠ نتيجةً للتحريض إلى زيادة إنتاج المستقلبات السامة. وقد وُجد أنه في الكبد المزروع، يُحافظ على التعبير عن إنزيمات بي ٤٥٠ وتحريضها بواسطة الفينوباربيتال في الخلايا الكبدية، بغض النظر عن موقعها في الحويصلة أو حالة الجيوب الأنفية.

عندما يتنافس دواءان فعالان على نفس موقع الارتباط على إنزيم، فإن عملية التمثيل الغذائي للدواء ذو الألفة الأقل تتباطأ وتطول مدة تأثيره.

يُحفّز الإيثانول تخليق P450-II-E1، مما يزيد من سمية الباراسيتامول. كما تزداد سمية الباراسيتامول مع العلاج بالإيزونيازيد، الذي يُحفّز بدوره تخليق P450-II-E1.

يُحفّز الريفامبيسين والستيرويدات إنزيم P450-III-A، الذي يُستقلب السيكلوسبورين. وهذا يُفسر انخفاض مستوى السيكلوسبورين في الدم عند تناوله مع هذه الأدوية. يتنافس السيكلوسبورين، وFK506، والإريثروميسين، والكيتوكونازول على موقع ارتباط إنزيم P450-III-A، لذلك عند وصف هذه الأدوية، يرتفع مستوى السيكلوسبورين في الدم.

يُحفّز أوميبرازول إنزيم P450-IA. يلعب هذا الإنزيم دورًا هامًا في التحول الحيوي للمواد المُسرطنة، والمواد المُسرطنة، والعديد من الأدوية. من المُحتمل أن يزيد تناول أوميبرازول من خطر الإصابة بالأورام.

في المستقبل، سيتسنى تحديد أنماط P450 وتحديد الأفراد الأكثر عرضة لخطر الآثار الجانبية للأدوية. ويمكن استخدام مثبطات أو محفزات انتقائية لتغيير نمط P450.

السمية المناعية الكبدية

قد يكون المستقلب مُنشِّطًا لبروتينات خلايا الكبد، مُسبِّبًا تلفًا مناعيًا لها. قد تُشارك إنزيمات نظام P450 في هذه العملية. توجد العديد من إنزيمات P450 المُتماثلة على غشاء الخلايا الكبدية، وقد يؤدي تحفيزها إلى تكوين أجسام مضادة مُحددة وتلف مناعي للخلايا الكبدية.

في التهاب الكبد الناجم عن الهالوثان، يتم الكشف عن الأجسام المضادة لبروتينات الميكروسومات الكبدية المتضررة بسبب هذا الدواء في مصل المرضى.

يصاحب الاختلاف بين مدرات البول وحمض الثينيليك ظهور أجسام مضادة ذاتية تتفاعل مع ميكروسومات الكبد والكلى (مضاد LKM II). ينتمي المستضد الذي تُوجَّه إليه هذه الأجسام المضادة إلى عائلة P450-II-C، والتي تشارك أيضًا في استقلاب حمض الثينيليك.