استقلاب المخدرات في الكبد

المرحلة 1

يقع النظام الرئيسي الذي يستقلب المخدرات في جزء microsomal من خلايا الكبد (في الشبكة الإندوبلازمية على نحو سلس). وهو يشمل مونوكسيجينازات مع وظيفة مختلطة ، السيتوكروم C- مختزلة و السيتوكروم P450. العامل المساعد هو انخفاض NADPH في العصارة الخلوية. تتعرض الأدوية إلى الهيدروكسيل أو الأكسدة ، مما يوفر زيادة في الاستقطاب. رد الفعل البديل للمرحلة 1 هو تحويل الإيثانول إلى أسيتالديهيد باستخدام ديهيدروجينازات الكحول ، والتي يتم اكتشافها بشكل رئيسي في العصارة الخلوية.

يحدث تحريض الإنزيمات عن طريق الباربيتورات ، الكحول ، التخدير ، نقص سكر الدم ومضادات الاختلاج (غريزيوفولفين ، ريفامبيسين ، جلوتيتميدي) ، فينيل بوتازون ومبروباميت. قد يكون تحريض الإنزيمات هو سبب الزيادة في الكبد بعد بدء العلاج بالعقاقير.

المرحلة الثانية

يتكون التحول الأحيائي الذي تتعرض له العقاقير أو مستقلباتها من الاقتران مع جزيئات داخلية صغيرة. الأنزيمات التي توفرها غير محددة للكبد ، ولكنها توجد بتركيزات عالية.

النقل الفعال

يقع هذا النظام على القطب الصفراوي للخلية الكبدية. يتم النقل باستخدام استهلاك الطاقة ويعتمد على درجة التشبع مع المادة المنقولة.

إفراز مع الصفراء أو البول. يمكن أن تفرز منتجات التحول الأحيائي للمخدرات مع الصفراء أو البول. يتم تحديد طريقة العزل بالعديد من العوامل ، وبعضها لم يتم دراسته بعد. تفرز المواد القطبية للغاية ، وكذلك المستقلبات التي أصبحت أكثر قطبية بعد الاقتران ، مع الصفراء في شكل لم يتغير. تفرز المواد ذات الكتلة الجزيئية فوق 200 كيلو دالتون مع الصفراء. كلما قل الوزن الجزيئي للمادة ، زاد إفرازها في البول.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

نظام السيتوكروم P450

يوفر نظام الهيموبروتين P450 ، الموجود في الشبكة الكبدية الداخلية ، عملية أيضية للأدوية. في نفس الوقت يتم تشكيل الأيض السامة. تم التعرف على ما لا يقل عن 50 من انزيمات الأنزيم من نظام P450 ، وليس هناك شك في أن هناك المزيد منها. يتم ترميز كل من هذه الانزيمات بواسطة جين منفصل. في البشر ، يتم توفير عملية التمثيل الغذائي للأدوية بواسطة السيتوكرومات التي تنتمي إلى ثلاث عائلات: P450-I ، P450-II و P450-III. يحتوي كل جزيء من السيتوكروم P450 على موقع فريد للطبقة القاعدية ، وهو قادر على تعاطي العقاقير (ولكن ليس كلها). كل السيتوكروم قادر على استقلاب العديد من الأدوية. في هذه الحالة ، يمكن أن تؤدي الاختلافات الجينية في النشاط التحفيزي للإنزيم إلى تطور خصوصية الدواء. على سبيل المثال ، يُظهِر التعبير غير الطبيعي لـ P450-I I-D6 isoenzyme تفاقم عملية التمثيل الغذائي لـ debrisoquine (عقار مضاد لاضطراب النظم). يتم استقلاب نفس نظام الإنزيم من قبل معظم حاصرات بيتا ومضادات الذهان. يمكن تحديد اضطراب التمثيل الغذائي لل debrisoquine من خلال الكشف عن مواقع من الجينات الطافرة من السيتوكروم P450-II-D6 بواسطة تفاعل البلمرة المتسلسل (PCR). هذا يسمح لنا أن نأمل أنه في المستقبل سيكون من الممكن التنبؤ بردود الفعل المرضية على المخدرات.

ويشارك في انزيم ايزوزيم P450-II-E1 في تشكيل المنتجات electrophilic من التمثيل الغذائي الباراسيتامول.

يشارك Isozyme P450-III-A في عملية التمثيل الغذائي للسيكلوسبورين ، فضلا عن أدوية أخرى ، خاصة الاريثروميسين ، الستيرويدات والكيتوكونازول. يؤثر تعدد أشكال الأنزيم P450-II-C على استقلاب الميفنيتوين والديازيبام والعديد من العقاقير الأخرى.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

تحريض الانزيمات والتفاعلات المخدرات

زيادة في محتوى إنزيمات نظام السيتوكروم P450 نتيجة الحث يؤدي إلى زيادة في إنتاج المستقلبات السامة. وقد تبين أنه في تعبير الكبد المزروع من إنزيمات نظام P450 وحفظها بواسطة phenobarbital يتم الاحتفاظ بها في خلايا الكبد بغض النظر عن موقعها في acinus أو حالة الجيوب الأنفية.

عندما يتنافس دواءان نشطان على أحد مواقع الارتباط على الإنزيم ، فإن عملية التمثيل الغذائي للدواء مع تقارب أقل تقل سرعته وتزداد مدته.

يحفز الإيثانول تركيب P450-II-E1 وبالتالي يزيد من سمية الباراسيتامول. كما أن سمية الباراسيتامول تتزايد أيضًا مع الأيزونيازيد ، مما يؤدي أيضًا إلى تخليق P450-II-E1.

Rivampicin والمنشطات تحفز السيكلوسبورين P450-III-A الاستقلاب. هذا ما يفسر انخفاض مستوى السيكلوسبورين في الدم عندما يؤخذ مع هذه الأدوية. تتنافس السيكلوسبورين ، FK506 ، الإريثروميسين والكيتوكونازول في موقع الربط الخاص بـ P450-III-A isoenzyme ، لذا فإن مستوى السيكلوسبورين في الدم يزداد مع إعطاء هذه الأدوية.

اوميبرازول يدفع P450-IA. يلعب هذا الإنزيم دورًا هامًا في التحول الأحيائي للمسرّقات ، والمواد المسرطنة والعديد من المواد الدوائية. ربما اتخاذ أوميبرازول يزيد من خطر تطور الأورام.

في المستقبل ، سيكون من الممكن تحديد ملامح P450 وتحديد الأفراد المعرضين لخطر كبير من التفاعلات الدوائية الضارة. لتعديل المظهر الجانبي P450 ، يمكن استخدام مثبطات أو محفزات انتقائية.

السمية الكبدية المناعية

يمكن أن يكون المستقلب ناشطا لبروتينات خلايا الكبد ويسبب أضراره المناعية. يمكن أن تشارك إنزيمات نظام P450 في هذه العملية. على غشاء الخلايا الكبدية هناك العديد من الإنزيمات الأنزيمية P450 ، التي يمكن أن يؤدي الحث إلى تكوين أضداد محددة وتلف مناعي في خلايا الكبد.

في التهاب الكبد الناجم عن الهالوثين ، يتم الكشف عن الأجسام المضادة لبروتينات البروتين في الكبد ، التي تضررت من هذا الدواء ، في مصل المرضى.

ترافق الخصوصيات لمدرات البول وحمض thienyl مع ظهور الأجسام المضادة التي تتفاعل مع الكبد و microsomes الكلى (anti-LKM II). ينتمي المستضد الذي يتم توجيه هذه الأجسام المضادة إلى العائلة P450-II-C ، والذي يشارك أيضًا في عملية استقلاب حمض thienyl.