سرطان البروستاتا النقيلي - العلاج

بحكم التعريف، لا يُعالج سرطان البروستاتا المتقدم موضعيًا والنقيلي علاجًا جذريًا. تاريخيًا، كان معظم المرضى يُعانون من هذا النوع من المرض. ومع ذلك، مع ظهور فحص PSA، تحسن الوضع. ومع ذلك، لا يزال هناك العديد من الرجال في العالم يُشخصون بالمرض في مرحلة متأخرة.

سرطان البروستاتا المتقدم موضعيًا يعني انتشاره خارج الكبسولة دون نقائل بعيدة أو نقائل إقليمية في العقد الليمفاوية. سرطان البروستاتا النقيلي يعني نقائل في العقد الليمفاوية، أو نقائل في العظام، أو نقائل في الأنسجة الرخوة.

الطريقة الرئيسية لعلاج المرضى الذين يعانون من أشكال سرطان البروستاتا المتقدمة محليًا أو الخبيثة هي العلاج الهرموني.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]

العلاج الهرموني لسرطان البروستاتا

تم إثبات فعالية العلاج الهرموني (الإخصاء الجراحي وإعطاء الإستروجين) في المرضى المصابين بسرطان البروستاتا النقيلي لأول مرة في عام 1941.

منذ ذلك الحين، أصبح العلاج الهرموني أحد الطرق الرئيسية لعلاج مرضى سرطان البروستاتا في مراحله المتقدمة. ولا يقتصر استخدام العلاج الهرموني حاليًا على فئة من مرضى سرطان البروستاتا النقيلي، بل يُناقش استخدامه كعلاج وحيد أو كجزء من علاج متعدد الوسائط لعلاج سرطان البروستاتا غير النقيلي.

الأساس الجزيئي للتحكم الهرموني في البروستاتا

يُمكن لخلايا البروستاتا أن تنمو وتنشط وتتكاثر مع التحفيز الكافي بالأندروجينات. الأندروجين الرئيسي المتداول في الدم هو التستوستيرون. ورغم أنه لا يمتلك خصائص مُسرطنة، إلا أنه ضروري لنمو الخلايا السرطانية.

المصدر الرئيسي للأندروجينات في جسم الذكر هو الخصيتان، حيث تُصنّع الغدد الكظرية حوالي 5-10% من الأندروجينات. يرتبط أكثر من نصف هرمون التستوستيرون في الدم بالهرمونات الجنسية، وحوالي 40% بالألبومين. أما الشكل غير المرتبط بهرمون التستوستيرون النشط وظيفيًا، فيمثل 3% فقط.

بعد الانتشار السلبي عبر غشاء الخلية، يتحول التستوستيرون إلى ثنائي هيدروتستوستيرون بواسطة إنزيم 5-ألفا-ريدكتاز. على الرغم من تشابه التأثيرات الفسيولوجية للتستوستيرون ودي هيدروتستوستيرون، إلا أن الأخير أكثر نشاطًا بثلاثة عشر مرة. يتحقق التأثير البيولوجي لكلا المادتين من خلال الارتباط بمستقبلات الأندروجين الموجودة في سيتوبلازم الخلايا. بعد ذلك، ينتقل مركب الربيطة-المستقبل إلى نواة الخلية، حيث يرتبط بمناطق مُحفِّزة محددة للجينات.

يخضع إفراز التستوستيرون للتأثير التنظيمي للمحور تحت المهاد-النخامي-الغدد التناسلية. يُحفّز هرمون LHRH، الذي يفرزه تحت المهاد، إفراز هرموني LH وFSH في الغدة النخامية الأمامية. ويهدف عمل LH إلى تحفيز إفراز التستوستيرون بواسطة خلايا لايديغ الخلالية في الخصيتين.

يتم توفير التغذية الراجعة السلبية مع منطقة ما تحت المهاد عن طريق الأندروجينات والإستروجينات المنتشرة في الدم، والتي تتكون من الأندروجينات نتيجة للتحول الحيوي.

يتم تنظيم تخليق الأندروجينات في الغدد الكظرية عبر المحور "تحت المهاد (عامل تحرير الكورتيكوتروبين)، الغدة النخامية (هرمون قشر الكظر)، الغدد الكظرية (الأندروجينات)" من خلال آلية التغذية الراجعة. جميع الأندروجينات التي تفرزها الغدد الكظرية تقريبًا تكون في حالة ارتباط بالألبومين، ونشاطها الوظيفي منخفض للغاية مقارنةً بالتستوستيرون والديهيدروتستوستيرون. يبقى مستوى الأندروجينات التي تفرزها الغدد الكظرية ثابتًا بعد استئصال الخصيتين.

يؤدي حرمان خلايا البروستاتا من الأندروجين إلى موتها الخلوي المبرمج.

إنشاء حصار الأندروجين

في الوقت الحالي، يتم استخدام مبدأين رئيسيين لإنشاء حصار الأندروجين:

• تثبيط إفراز الأندروجين بواسطة الخصيتين من خلال الإخصاء الطبي أو الجراحي؛
• تثبيط عمل الأندروجينات المنتشرة في الدم على مستوى تفاعل المستقبلات في خلايا البروستاتا (مضادات الأندروجينات).

ينعكس الجمع بين هذين المبدأين في مفهوم "حصار الأندروجين الأقصى (أو الكامل)"

[ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]

انخفاض مستويات هرمون التستوستيرون في الدم (الإخصاء)

استئصال الخصية الثنائي

يؤدي استئصال الخصية الثنائي إلى انخفاض مستويات هرمون التستوستيرون إلى أقل من 50 نانوغرام/ديسيلتر خلال فترة زمنية قصيرة (وبناءً على نتائج العمليات، يُعتبر هذا المستوى إخصاءً). بعد 24 ساعة من الإخصاء الجراحي، ينخفض تركيز التستوستيرون بنسبة 90%. بناءً على ذلك، يُعتبر استئصال الخصية الثنائي المعيار "الذهبي" لإحداث حصار الأندروجين، ويتم تقييم فعالية جميع الطرق الأخرى مقارنةً بهذه العملية.

يمكن إجراء هذه العملية في العيادات الخارجية تحت التخدير الموضعي بإحدى طريقتين: استئصال كامل للخصية أو استئصال تحت المحفظة مع الحفاظ على البربخ والطبقة الحشوية من الغشاء المهبلي. يُجنّب استئصال تحت المحفظة المرضى التأثير النفسي السلبي لـ"كيس الصفن الفارغ"، ولكنه يتطلب تدخل طبيب مسالك بولية لإزالة الأنسجة داخل الخصية المحتوية على خلايا لايديغ بالكامل. إذا أُجريت العملية بشكل صحيح من الناحية التقنية، فإن نتائج استئصال الخصية باستخدام البروبوا واستئصال تحت المحفظة تكون متطابقة.

وفي الآونة الأخيرة، يمكن ملاحظة انخفاض في انتشار الإخصاء الجراحي، المرتبط بالطبيعة الدياتونية للمرض في المراحل المبكرة، فضلاً عن استخدام طرق العلاج الدوائية المكافئة في الفعالية للإخصاء.

[ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]

الإستروجينات

تتمتع هرمونات الاستروجين بآلية عمل متعددة المكونات:

• انخفاض في إفراز هرمون LHRH بسبب آلية التغذية الراجعة:
• تعطيل الأندروجين؛
• التثبيط المباشر لوظيفة خلايا لايديج:
• تأثير سام مباشر على ظهارة البروستاتا (تم إثباته فقط في المختبر).

الإستروجين الأكثر استخدامًا هو ثنائي إيثيل ستيلبسترول. استخدام الإستروجينات محدود نظرًا لارتفاع مستوى سميتها القلبية وخطر حدوث مضاعفات وعائية (خصائص مُخَثِّرة للخُثْرات في مُسْتَقْلَبات الإستروجين) حتى بجرعات منخفضة (1 ملغ)، على الرغم من فعاليتها المُماثلة للإخصاء الجراحي.

في الوقت الحالي، يرتكز الاهتمام بالعلاج بالإستروجين على ثلاثة مواقف.

• وبالمقارنة مع مستقبلات LHRH، فإن هرمون الاستروجين أقل تكلفة ولا يسبب آثارًا جانبية خطيرة (هشاشة العظام، ضعف الإدراك).
• تعتبر هرمونات الاستروجين فعالة للغاية في المرضى الذين يعانون من سرطان البروستاتا المقاوم للأندروجين.
• تم الآن اكتشاف مستقبلات هرمون الاستروجين الجديدة من فئة بيتا، والتي من المفترض أنها مرتبطة بتكوين الأورام في البروستاتا.

للوقاية من سمية الإستروجينات على القلب والأوعية الدموية، يُقترح استخدام طريقة الحقن الوريدي (لتجنب تكوّن نواتج أيضية سامة نتيجةً لتأثير المرور الأولي عبر الكبد)، بالإضافة إلى الأدوية الوقائية للقلب. مع ذلك، أظهرت الدراسات أن استخدام مضادات التخثر ومضادات الصفائح الدموية، بناءً على تأثيرها الوقائي للأوعية الدموية، لا يقلل فعليًا من خطر مضاعفات الانصمام الخثاري.

[ 21 ]، [ 22 ]

مثبطات إطلاق الهرمونات

مُنشِّطات مُستقبلات الهرمون المُطلق (LHRH) (بوسيريلين، غوسريلين، ليوبروريلين، تريبتورلين) هي نظائر مُصنِّعة لهرمون LHRH. تتكون آلية عملها من التحفيز الأولي لمستقبلات LHRH في الغدة النخامية وإفراز LH وFSH، مما يزيد من إنتاج التستوستيرون بواسطة خلايا لايديغ. بعد أسبوعين إلى أربعة أسابيع، تُثبِّط آلية التغذية الراجعة تخليق LH وFSH في الغدة النخامية، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات التستوستيرون في الدم إلى مستويات مُنخفضة. مع ذلك، لا يُحقق استخدام مُنشِّطات مُستقبلات LHRH هذا التأثير في حوالي 10% من الحالات.

توصل تحليل تلوي لـ 24 دراسة كبيرة شملت ما يقرب من 6600 مريض إلى أن معدل البقاء على قيد الحياة لدى المرضى المصابين بسرطان البروستاتا الذين عولجوا باستخدام مستقبلات LHRH وحدها لم يكن مختلفًا عن معدل البقاء على قيد الحياة لدى المرضى الذين خضعوا لاستئصال الخصية الثنائي.

تبدأ النوبات الأولية لتركيز الهرمون الملوتن (LH)، وبالتالي مستوى التستوستيرون في الدم، بعد يومين إلى ثلاثة أيام من حقن هذه الأدوية، وتستمر لمدة تصل إلى 10-20 يومًا. قد تؤدي هذه النوبات إلى تفاقم أعراض المرض بشكل يهدد الحياة، خاصةً لدى المرضى المصابين بأنواعه المنتشرة. من بين هذه الأعراض: ألم العظام، واحتباس البول الحاد، والفشل الكلوي الناتج عن انسداد الحالب، وانضغاط النخاع الشوكي، ومضاعفات خطيرة في الجهاز القلبي الوعائي نتيجة الميل إلى فرط تخثر الدم. هناك اختلافات بين ظاهرتي "النوبات السريرية" و"النوبات الكيميائية الحيوية" (ارتفاع مستويات PSA). المرضى الذين يعانون من تلف كبير في أنسجة العظام، والذي يكون عرضيًا (حوالي 4-10% من مرضى المرحلة M1 من المرض)، هم الأكثر عرضة لظاهرة "النوبات السريرية".

عند استخدام مُنشِّطات مُستقبلات LHRH، من الضروري وصف أدوية مُضادة للأندروجين بالتزامن معها، وذلك للوقاية من الآثار الجانبية المذكورة لارتفاع مستويات هرمون التستوستيرون. تُستخدم مضادات الأندروجين لمدة تتراوح بين 21 و28 يومًا.

بالنسبة للمرضى المعرضين لخطر ضغط النخاع الشوكي، من الضروري استخدام العوامل التي تؤدي إلى انخفاض سريع في مستويات هرمون التستوستيرون في الدم (الإخصاء الجراحي، مضادات هرمون LHRH).

مضادات مستقبلات الهرمونات المحررة

يؤدي تناول مضادات مستقبلات LHRH (سيتروريليكس) إلى انخفاض سريع في مستويات هرمون التستوستيرون نتيجةً لتثبيط مستقبلات LHRH في الغدة النخامية: في غضون 24 ساعة بعد تناوله، ينخفض تركيز LH إلى 84%. وبناءً على ذلك، لا داعي لتناول أدوية مضادة للأندروجين نظرًا لغياب ظاهرة "التوهج".

إن فعالية العلاج الأحادي باستخدام مضادات هرمون LHRH مماثلة لفعالية استخدام مضادات هرمون LHRH مع مضادات الأندروجين.

تُعقّد عدة عوامل إمكانية الاستخدام الواسع النطاق لأدوية هذه المجموعة. فمعظم مضادات مستقبلات LHRH قادرة على التسبب في ردود فعل تحسسية خطيرة ناتجة عن الهيستامين، حتى بعد استخدام ناجح سابق. ولذلك، تُوصف هذه الأدوية للمرضى الذين رفضوا الإخصاء الجراحي، والذين يستحيل عليهم استخدام خيارات علاج هرمونية أخرى.

يقوم الطاقم الطبي بمراقبة المريض لمدة 30 دقيقة بعد إعطاء الدواء بسبب ارتفاع خطر حدوث ردود فعل تحسسية.

مثبطات تخليق الأندروجين

كيتوكونازول دواء مضاد للفطريات يُؤخذ عن طريق الفم، ويُثبط تخليق الأندروجينات في الغدد الكظرية، والتستوستيرون في خلايا لايديغ. يظهر مفعول الدواء بسرعة كبيرة، أحيانًا خلال 4 ساعات. كما أن مفعول الكيتوكونازول سريع الانعكاس، لذا يلزم اتباع نظام جرعات ثابت (400 ملغ كل 8 ساعات) للحفاظ على مستوى منخفض من التستوستيرون.

الكيتوكونازول هو دواء فعال وذو تحمل جيد إلى حد ما، ويتم وصفه للمرضى الذين ثبت عدم فعالية العلاج الهرموني من الخط الأول بالنسبة لهم.

على الرغم من التأثير سريع التطور، فإن العلاج طويل الأمد بالكيتوكونازول في المرضى دون تعديل هرموني مصاحب (جراحي، إخصاء دوائي) يؤدي إلى زيادة تدريجية في مستويات هرمون التستوستيرون في الدم إلى القيم الطبيعية في غضون 5 أشهر.

يقتصر استخدام الكيتوكونازول حاليًا على مجموعة من مرضى سرطان البروستاتا المقاوم للأندروجين.
تشمل الآثار الجانبية لعلاج الكيتوكونازول تضخم الثدي، والخمول، والضعف العام، واختلال وظائف الكبد، وضعف البصر، والغثيان.
ونظرًا لتثبيط وظيفة الغدة الكظرية، يُوصف الكيتوكونازول عادةً مع الهيدروكورتيزون (20 ملغ مرتين يوميًا).

علاج مضاد الأندروجين

تعمل مضادات الأندروجين على حجب المستقبلات داخل الخلايا بألفة أكبر من التستوستيرون، مما يؤدي إلى موت خلايا البروستاتا.

تنقسم مضادات الأندروجين التي يتم تناولها عن طريق الفم إلى مجموعتين رئيسيتين:

• مضادات الأندروجينات ذات البنية الستيرويدية (سيبروتيرون، ميدروكسي بروجسترون)؛
• مضادات الأندروجينات غير الستيرويدية (فلوتاميد، بيكالوتاميد، نيلوتاميد).

كما أن مضادات الأندروجين الستيرويدية لها تأثير قمعي على الغدة النخامية، مما يؤدي إلى انخفاض مستوى هرمون التستوستيرون، بينما مع استخدام الأدوية غير الستيرويدية يبقى مستوى هرمون التستوستيرون طبيعيًا أو مرتفعًا قليلاً.

[ 23 ]، [ 24 ]، [ 25 ]، [ 26 ]، [ 27 ]

مضادات الأندروجينات الستيرويدية

يُعدّ السيبروتيرون من أوائل وأشهر الأدوية في مجموعة مضادات الأندروجين، حيث يعمل مباشرةً على تثبيط مستقبلات الأندروجين، ويُخفّض أيضًا تركيز التستوستيرون في الدم نتيجةً لقمعه المركزي (خصائصه البروجستيرونية). يُؤخذ السيبروتيرون عن طريق الفم، والجرعة المُوصى بها هي 100 ملغ مرتين إلى ثلاث مرات يوميًا.

في العلاج الأحادي، تكون فعالية السيبروتيرون مماثلة لفعالية الفلوتاميد.

تنتج الآثار الجانبية للسيبروتيرون عن قصور الغدد التناسلية (انخفاض الرغبة الجنسية، والعجز الجنسي، وزيادة التعب). وقد يعاني ما يصل إلى 10% من المرضى من مضاعفات خطيرة في الجهاز القلبي الوعائي، مما يحد من استخدام هذا الدواء. يُعد تضخم الثدي أحد الآثار الجانبية لدى أقل من 20% من الرجال الذين يتناولون السيبروتيرون. وتشير المراجع الطبية إلى حالات نادرة من السمية الكبدية الخاطفة.

مضادات الأندروجين غير الستيرويدية (مضادات الأندروجين "الخالصة")

يؤدي حجب مستقبلات الأندروجين باستخدام مضادات الأندروجين إلى زيادة تركيز الهرمون الملوتن (LH) والتستوستيرون بنحو مرة ونصف، وذلك بفضل آلية التفاعل الإيجابي مع منطقة ما تحت المهاد. ويسمح عدم انخفاض مستويات التستوستيرون بتجنب عدد من الآثار الجانبية الناجمة عن قصور الغدد التناسلية، مثل فقدان الرغبة الجنسية، وضعف الصحة، وهشاشة العظام.

على الرغم من عدم إجراء مقارنة مباشرة بين الأدوية الثلاثة المستخدمة (بيكالوتاميد، فلوتاميد، نيلوتاميد) في العلاج الأحادي، إلا أنها متماثلة تقريبًا من حيث شدة الآثار الجانبية الدوائية: تضخم الثدي، وآلام الثدي، والهبات الساخنة. مع ذلك، يُعد بيكالوتاميد أكثر أمانًا إلى حد ما مقارنةً بالنيلوتاميد والفلوتاميد.

يحدث تضخم الثدي، وآلام الثدي، والهبات الساخنة نتيجةً لتحوّل هرمون التستوستيرون الزائد إلى إستراديول في محيط الجسم.
تُعد السمية المعدية المعوية (وخاصةً الإسهال) أكثر شيوعًا لدى المرضى الذين يتناولون فلوتاميل. جميع مضادات الأندروجين سامة للكبد بدرجات متفاوتة (من الخفيفة إلى الشديدة)، لذا يلزم إجراء مراقبة دورية لوظائف الكبد.

على الرغم من أن آلية عمل مضادات الأندروجين "الخالصة" لا تنطوي على انخفاض مستويات هرمون التستوستيرون، إلا أن الحفاظ على الوظيفة الانتصابية على المدى الطويل ممكن فقط في كل مريض خامس.

نيلوتاميد: لا توجد دراسات حاليًا بشأن استخدام هذا الدواء كعلاج وحيد لسرطان البروستاتا بالمقارنة مع مضادات الأندروجين الأخرى أو الإخصاء.

أظهرت الدراسات الحديثة حول استخدام النيلوتاميد كدواء من الخط الثاني لعلاج المرضى المصابين بسرطان البروستات المقاوم للأندروجين استجابة جيدة للعلاج.

تشمل الآثار الجانبية غير الدوائية للنيلوتاميد ضعف البصر (التكيف المطول مع الظلام بعد الضوء الساطع - حوالي 25٪ من المرضى)، والالتهاب الرئوي الخلالي (حتى التليف الرئوي) ممكن في 1٪ من المرضى، والسمية الكبدية، والغثيان، والتحسس للكحول.

يبلغ عمر النصف للنيلوتاميد 56 ساعة. ويتم الإخراج بمشاركة نظام السيتوكروم P450 في الكبد. الجرعة الموصى بها من الدواء هي 300 ملغ مرة واحدة يوميًا لمدة شهر، ثم جرعة صيانة مقدارها 150 ملغ مرة واحدة يوميًا.

فلوتاميد هو أول دواء من عائلة مضادات الأندروجين "الخالصة". وهو دواء طليعي. يبلغ عمر النصف للمستقلِب النشط، 2-هيدروكسي فلوتاميد، 5-6 ساعات، مما يستلزم تناوله ثلاث مرات يوميًا (250 ملغ). يُطرح 2-هيدروكسي فلوتاميد عن طريق الكلى. وعلى عكس مضادات الأندروجين الستيرويدية، لا توجد له آثار جانبية ناتجة عن احتباس السوائل أو مضاعفات الانصمام الخثاري.

إن استخدام الفلوتاميد كعلاج وحيد مقارنة باستئصال الخصية وحصار الأندروجين الأقصى لا يؤثر على البقاء على قيد الحياة لدى المرضى المصابين بسرطان البروستاتا المتقدم.

الآثار الجانبية غير الدوائية - الإسهال، السمية الكبدية (نادرا - أشكال حادة).

بيكالوتاميد هو مضاد أندروجين غير ستيرويدي ذو عمر نصف طويل (6 أيام). يُوصف بيكالوتاميد مرة واحدة يوميًا، ويتميز باستجابة عالية.

يتمتع بيكالوتاميد بأعلى فعالية وأفضل مستوى أمان بين مضادات الأندروجين "الخالصة". لا تتأثر الحركية الدوائية للدواء بالعمر، أو القصور الكلوي والكبدي الخفيف إلى المتوسط.

لدى معظم المرضى، يبقى مستوى هرمون التستوستيرون في الدم ثابتًا. يُضاهي استخدام بيكالوتاميد بجرعة 150 ملغ لدى المرضى المصابين بأشكال متقدمة موضعيًا ونقيلية من المرض في فعاليته الإخصاء الجراحي أو الطبي. في الوقت نفسه، يتميز بتحمل أفضل بكثير من حيث النشاط الجنسي والبدني. ومع ذلك، فإن معدل حدوث التثدي (66.2%) وآلام الثدي (72.8%) مرتفع لدى هذه المجموعة من المرضى.

لا يُنصح باستخدام بيكالوتاميد للمرضى الذين يعانون من مرض محدود لأنه يرتبط بانخفاض متوسط العمر المتوقع.

بعد تناول الأدوية التي تُسبب نقص الأندروجين، يكون التأثير واضحًا إلى حد ما لدى معظم المرضى. وبما أن خلايا البروستاتا الحساسة للأندروجين هي هدف العلاج الهرموني، فإن التأثير غير الكامل أو المختفي يُشير إلى وجود مجموعة من الخلايا المقاومة للأندروجين. يتمتع مُستضد البروستاتا النوعي (PSA)، كمؤشر بيولوجي، بقدرة تنبؤية معينة فيما يتعلق باستجابة العلاج الهرموني. على سبيل المثال، لدى المرضى الذين تنخفض لديهم ديناميكيات مُستضد البروستاتا النوعي (PSA) بأكثر من 80% بعد شهر واحد من العلاج الهرموني، يكون متوسط العمر المتوقع أطول بكثير. كما تتمتع مؤشرات مثل أدنى مستوى لمُستضد البروستاتا النوعي (PSA) ومستويات هرمون التستوستيرون قبل العلاج بقدرة تنبؤية أيضًا.

يزيد احتمال الإصابة بسرطان البروستاتا المقاوم للأندروجين خلال 24 شهرًا بمقدار 15 مرة لدى المرضى الذين لم يصل مستوى PSA لديهم إلى مستويات غير قابلة للكشف في الدم أثناء العلاج الهرموني. وتزيد زيادة مجموع غليسون بمقدار نقطة واحدة من احتمال الإصابة بسرطان البروستاتا المقاوم للأندروجين بنسبة 70%.

عند حساب احتمالية تطور المرض، من الضروري مراعاة ديناميكيات نمو مستوى PSA قبل بدء العلاج وانخفاضه أثناء العلاج الهرموني. يُعدّ الارتفاع السريع في مستوى PSA قبل بدء العلاج وانخفاضه البطيء من العوامل غير المواتية من الناحية التنبؤية فيما يتعلق بمتوسط العمر المتوقع للمرضى.

يحتاج جميع المرضى تقريبًا، دون استثناء، ممن لم يعودوا يستجيبون سريريًا للعلاج الهرموني (يتحولون إلى سرطان بروستاتا مقاوم للأندروجين) إلى العلاج بمنع الأندروجين، لأن خلايا البروستات، التي تبقى مقاومة لغياب الأندروجينات، تكون حساسة لها. ووفقًا لبعض الباحثين، فإن عوامل التنبؤ بمتوسط العمر المتوقع لدى هذه المجموعة من المرضى هي الحالة الجسدية العامة، ونشاط إنزيمي LDH والفوسفاتاز القلوي في مصل الدم، ومستوى الهيموغلوبين، وشدة الاستجابة للعلاج الثانوي. كما تشمل عوامل التنبؤ انخفاض مستوى PSA بنسبة 50% أثناء العلاج الكيميائي، ووجود أو غياب أمراض الأعضاء الداخلية، ومستوى PSA الأولي.

العلاج الهرموني المشترك

[ 28 ]، [ 29 ]، [ 30 ]، [ 31 ]، [ 32 ]

حصار الأندروجين الأدنى (حصار الأندروجين المحيطي)

يتضمن هذا العلاج الاستخدام المتزامن لمثبط اختزال 5-ألفا ودواء مضاد للأندروجين غير ستيرويدي. ومن مزايا هذا النظام العلاجي الحفاظ على جودة الحياة والوظيفة الجنسية عند مستوى مقبول.

لا ينصح باستخدام هذا النظام العلاجي حتى يتم الحصول على النتائج النهائية للتجارب السريرية.

حصار الأندروجين الأقصى

إذا أخذنا في الاعتبار أنه بعد الإخصاء الجراحي أو الطبي يتم الحفاظ على مستوى منخفض معين من الأندروجينات التي تفرزها الغدد الكظرية في الدم، فإن مفهوم الحصار الأقصى للأندروجين (مزيج من الإخصاء ومضادات الأندروجين) مثير للاهتمام.

ومع ذلك، فإن الفائدة السريرية لمثل هذا النظام العلاجي تظل موضع شك في الممارسة السريرية اليومية.

أظهرت المراجعات المنهجية والتحليلات التلوية للدراسات واسعة النطاق التي تم الانتهاء منها مؤخرًا أن معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات للمرضى الذين عولجوا بحصار الأندروجين الأقصى أقل من 5٪ أعلى من معدل البقاء على قيد الحياة للمرضى الذين عولجوا بالعلاج الأحادي (الإخصاء).

ويرتبط استخدام الحد الأقصى لحصار الأندروجين في المرضى الذين يعانون من أشكال متقدمة من سرطان البروستاتا بارتفاع وتيرة وشدة الآثار الجانبية، فضلاً عن زيادة كبيرة في تكلفة العلاج.

العلاج الهرموني المستمر أو المتقطع

بعد مرور بعض الوقت على بدء العلاج بالحرمان من الأندروجين، تصبح خلايا سرطان البروستاتا مقاومة للأندروجين: لم يعد غياب الأندروجينات يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج لبعض خطوط الخلايا.

يعتمد مفهوم العلاج الهرموني المتقطع على افتراض أن التوقف عن العلاج الهرموني يؤدي إلى تطور الورم بشكل أكبر نتيجة تمايز الخلايا الحساسة للأندروجين. وبالتالي، يسمح ذلك بتكرار ظاهرة انسحاب الأندروجين. ولهذا السبب، يمكن تأخير تحول سرطان البروستاتا إلى سرطان مقاوم للأندروجين مع مرور الوقت.

بالإضافة إلى ذلك، يمكن للعلاج الهرموني المتقطع أن يحسن نوعية حياة المرضى بين دورات العلاج ويقلل من تكاليف العلاج.

وقد تم تأكيد تكافؤ النهج المتقطع والمستمر في علاج المرضى المصابين بسرطان البروستاتا النقيلي، وكذلك الانتكاس بعد العلاج الجذري، من خلال عدد من الدراسات السريرية.

في إحدى الدراسات، كان انخفاض مستوى PSA بعد 9 أشهر من العلاج الهرموني التمهيدي عاملاً تنبؤياً مستقلاً لبقاء المريض على قيد الحياة. يتوافق انخفاض مستويات PSA بعد دورة العلاج التمهيدية إلى أقل من 0.2 نانوغرام/مل، أو أقل من 4 نانوغرام/مل، أو أكثر من 4 نانوغرام/مل مع متوسط بقاء 75 شهراً، و44 شهراً، و13 شهراً، على التوالي، لدى مرضى سرطان البروستاتا المتقدم.

[ 33 ]، [ 34 ]، [ 35 ]، [ 36 ]

العلاج الهرموني الفوري أو المتأخر

لا يوجد حاليًا رأي واضح بشأن موعد بدء العلاج الهرموني. تشير الأنظمة العلاجية المقترحة سابقًا إلى إمكانية بدء العلاج فورًا بعد فشل العلاج الجذري، وبعد ظهور العلامات السريرية للنقائل.

يرتبط هذا الوضع بعدم إمكانية استقراء نتائج الدراسات السريرية بسبب قيودها في الممارسة اليومية.

يتميز مسار سرطان البروستاتا واستخدام العلاج الهرموني بعدد من الحقائق.

أولاً، حتى لدى الرجال الذين لا يعانون من اضطرابات هرمونية، يتطور سرطان البروستاتا على مدى فترة طويلة. تشير الدراسات إلى أنه بعد انتكاسة سرطان البروستاتا، يستغرق الأمر 8 سنوات حتى يحدث النقائل. و5 سنوات أخرى من لحظة النقائل حتى وفاة المريض.

ثانيًا، في 20% من الرجال الذين يخضعون لعلاج هرموني لسرطان البروستاتا، لا يرتبط سبب الوفاة بهذا المرض، بينما في البقية، يكون سبب الوفاة هو تحول السرطان إلى شكل مقاوم للهرمون. تُظهر إحدى الدراسات العشوائية الاستشرافية أنه بعد 10 سنوات من بدء العلاج الهرموني، لم يبقَ على قيد الحياة سوى 7% من مجموعة المرضى. يبلغ متوسط العمر المتوقع بعد بدء العلاج الهرموني 4.4 سنوات، وبعد 8 سنوات، يبقى حوالي 4.5% من المرضى على قيد الحياة.

ثالثًا، العلاج الهرموني ليس ضارًا. بغض النظر عن آثاره الجانبية، فإن الرجال الذين يتلقون علاجًا هرمونيًا لسرطان البروستاتا يتقدمون في السن أسرع بكثير، مما يؤدي إلى الوفاة المبكرة لأسباب مرتبطة بالعمر.

ومن ثم، هناك حاجة إلى نهج عقلاني لتحديد توقيت بدء العلاج الهرموني لدى المرضى المصابين بسرطان البروستاتا.

يوجد حاليًا موقف واضح للغاية بشأن العلاج الهرموني لمرضى سرطان البروستاتا الموضعي. متوسط العمر المتوقع لهذه المجموعة من المرضى الذين يتلقون العلاج الهرموني أقل بكثير من متوسط العمر المتوقع لمن يتبعون استراتيجية العلاج المتأخر. ويرجع ذلك إلى أن وصف العلاج الهرموني يؤدي إلى شيخوخة سريعة للمرضى الذين يكون خطر الوفاة بسرطان البروستاتا لديهم منخفضًا بالفعل.

في مثل هذه الحالة، ينبغي مناقشة موعد العلاج الهرموني مع المريض بالتفصيل.

سرطان البروستاتا مع نقائل إلى الغدد الليمفاوية الإقليمية

تم تقييم نتائج العلاج الفوري والمؤجل بالأدوية الهرمونية لدى المرضى المصابين بمرض المرحلة pN1-3 (الفحص النسيجي بعد RP) من قبل مجموعة من الباحثين من مجموعة الأورام التعاونية الشرقية (ECOG) والمنظمة الأوروبية لأبحاث وعلاج سرطان المثانة.

أظهرت الدراسة الأولى أنه بعد 7.1 سنوات من المتابعة، كان معدل الوفيات أعلى في مجموعة العلاج المؤجل مقارنةً بمجموعة العلاج الهرموني الفوري. وأظهر تحديث لاحق لهذه الدراسة أن متوسط البقاء على قيد الحياة بلغ 13.9 سنة في مجموعة العلاج الفوري مقابل 11.3 سنة في مجموعة العلاج المؤجل. وعلى الرغم من ارتفاع معدل الوفيات غير المرتبطة بسرطان البروستاتا (55% مقابل 11% في مجموعة العلاج المؤجل)، إلا أن العلاج الهرموني الفوري كان له ميزة سريرية واضحة.

ومع ذلك، فإن التفسير الواضح والموضوعي لنتائج هذه الدراسة محدود بسبب صغر مجموعة المرضى الذين تمت دراستهم (100 رجل)، وعدم حساب الارتباط بين متوسط العمر المتوقع ودرجة تمايز الخلايا السرطانية، وعدم وجود مجموعة من المرضى الذين تلقوا العلاج الهرموني فقط.

وأظهرت دراسة أجرتها مجموعة المنظمة الأوروبية لأبحاث وعلاج سرطان المثانة (302 مريض مصاب بمرض المرحلة pN1-3.M0 دون علاج أولي للآفة الأولية) أن متوسط وقت البقاء على قيد الحياة للمرضى الذين تلقوا العلاج الهرموني مباشرة بعد التشخيص كان 7.8 سنوات مقارنة بـ 6.2 سنوات في مجموعة المرضى الذين تلقوا العلاج المتأخر.

سرطان البروستاتا النقيلي المتقدم محليًا وغير المصحوب بأعراض

أظهرت إحدى الدراسات التي أجراها فريق الباحثين في فريق عمل سرطان البروستاتا التابع لمجلس البحوث الطبية (934 مريضًا)، والتي بدأت عام 1997 (وتم تقييم النتائج عام 2004)، أن العلاج الهرموني الفوري للمرضى في هذه المجموعة له تأثير إيجابي على كلٍّ من مدة البقاء على قيد الحياة الخاصة بالسرطان وشدة الأعراض المصاحبة له. ومع ذلك، بناءً على المراقبة طويلة الأمد للمرضى، لم يتغير متوسط مدة البقاء على قيد الحياة بشكل ملحوظ تبعًا لوقت بدء العلاج الهرموني.

الاستنتاجات

• لا ينبغي استخدام العلاج الهرموني عند الرجال المصابين بسرطان البروستاتا الموضعي لأنه لا يحسن معدل البقاء على قيد الحياة بشكل عام ويؤدي فقط إلى تفاقم الوفيات الناجمة عن أسباب أخرى.
• بالنسبة للمرضى المصابين بسرطان البروستاتا المتقدم محليًا، والنقيلي بدون أعراض، والأعراض ولكن ليس في مرحلته المحددة، فإن استخدام العلاج الهرموني الفوري يؤدي إلى زيادة كبيرة في معدلات البقاء على قيد الحياة الخاصة بالسرطان دون التأثير على البقاء على قيد الحياة بشكل عام.
• في المرضى المصابين بسرطان البروستاتا في المرحلة N+ بعد RP، يكون متوسط وقت البقاء على قيد الحياة أطول بشكل ملحوظ مع العلاج الهرموني الفوري؛ بالنسبة للمرضى الذين لا يتلقون علاجًا أساسيًا، فإن الزيادة في وقت البقاء على قيد الحياة ليست كبيرة.

متابعة مرضى سرطان البروستاتا الذين يتلقون العلاج الهرموني

• يُفحص المرضى بعد ثلاثة وستة أشهر من بدء العلاج. يشمل نطاق الفحص تحديد مستوى مستضد البروستاتا النوعي (PSA)، وفحص المستقيم الرقمي، وتقييمًا شاملًا للأعراض، بهدف الحصول على أدلة على فعالية العلاج وآثاره الجانبية.
• يتم مراقبة المريض بشكل فردي، مع الأخذ بعين الاعتبار الأعراض والعوامل التشخيصية والعلاج الموصوف.
• يتم فحص المرضى المصابين بمرض المرحلة M0 والذين استجابوا بشكل جيد للعلاج (تقييم الأعراض، الفحص المستقيمي الرقمي، تحديد PSA) كل 6 أشهر.
• يتم تقييم المرضى المصابين بمرض المرحلة M1 الذين استجابوا بشكل جيد للعلاج (تقييم الأعراض، الفحص المستقيمي الرقمي، تحديد PSA، تعداد الدم الكامل، الكرياتينين، الفوسفاتيز القلوي) كل 3-6 أشهر.
• في الحالات التي تظهر فيها علامات تطور المرض أو ضعف الاستجابة للعلاج، يكون من الضروري اتباع نهج فردي للمراقبة.
• لا ينصح بالاستخدام الروتيني لطرق الفحص الآلية (الموجات فوق الصوتية، والتصوير بالرنين المغناطيسي، والتصوير المقطعي المحوسب، وتصوير العظام) في حالة المريض المستقرة.

مضاعفات العلاج الهرموني لسرطان البروستاتا

الآثار الجانبية للعلاج الهرموني لمرضى سرطان البروستاتا معروفة منذ زمن طويل (الجدول 33-19). بعضها يؤثر سلبًا على جودة حياة المرضى، وخاصةً الشباب، بينما قد يزيد بعضها الآخر بشكل كبير من خطر الإصابة بمشاكل صحية مرتبطة بالتغيرات المرتبطة بالعمر.

الآثار الجانبية للعلاج الهرموني

الإخصاء
تأثيرات جانبية	العلاج/الوقاية
انخفاض الرغبة الجنسية	لا
العجز الجنسي	مثبطات فوسفوديستيراز-5، الحقن داخل الكهف، العلاج بالضغط السلبي الموضعي
الهبات الساخنة (55-80٪ من المرضى)	سيبروتيرون، كلونيدين، فينلافاكسين
تضخم الثدي، ألم الثدي (50% حصار الأندروجين الأقصى، 10-20% إخصاء)	العلاج الإشعاعي الوقائي، استئصال الثدي، تاموكسيفين، مثبطات الأروماتاز
زيادة الوزن	التمارين الرياضية
ضعف العضلات	التمارين الرياضية
فقر الدم (شديد في 13٪ من المرضى الذين يعانون من حصار الأندروجين الأقصى)	مستحضرات إريثروبويتين
هشاشة العظام	ممارسة الرياضة، ومكملات الكالسيوم وفيتامين د، والبيسفوسفونات
الاضطرابات المعرفية	لا
أمراض القلب والأوعية الدموية (احتشاء عضلة القلب، قصور القلب، السكتة الدماغية، الخثار الوريدي العميق، الانسداد الرئوي)	الإعطاء الوريدي، مضادات التخثر
مضادات الأندروجينات
المنشطات
الآثار الجانبية الدوائية: انخفاض الرغبة الجنسية، والعجز الجنسي، ونادرا ما يحدث تضخم الثدي
غير دوائي
غير الستيرويدية
الآثار الجانبية الدوائية: ألم الثدي (40-72%)، الهبات الساخنة (9-13%)، تضخم الثدي (49-66%)	العلاج الإشعاعي الوقائي، استئصال الثدي، تاموكسيفين، مثبطات الأروماتاز
غير دوائي

[ 37 ]، [ 38 ]، [ 39 ]، [ 40 ]، [ 41 ]

هشاشة العظام

إن خطر الإصابة بكسور العظام لدى مرضى سرطان البروستاتا الذين يتلقون علاجًا هرمونيًا أعلى بكثير منه لدى عامة السكان. فالعلاج الهرموني لمدة 5 سنوات يزيد من خطر الإصابة بالكسور بمقدار مرة ونصف، ولمدة 15 عامًا، بأكثر من مرتين.

يتضمن تشخيص هشاشة العظام إجراء قياس امتصاص الأشعة السينية لتحديد كثافة العظام في عظم الفخذ، والذي يتم إجراؤه لجميع الرجال المخطط لهم الحصول على علاج هرموني.

يمكن أن تساعد ممارسة الرياضة بانتظام، والإقلاع عن التدخين، وتناول مكملات الكالسيوم وفيتامين د على زيادة كثافة المعادن في الجسم. ينبغي وصف البيسفوسفونات (ويفضل حمض الزوليدرونيك) لجميع الرجال المصابين بهشاشة العظام المؤكدة للوقاية منها.

الهبات الساخنة

الهبات الساخنة هي إحساس شخصي بالحرارة في الجزء العلوي من الجسم والرأس، ويصاحبها بشكل موضوعي زيادة التعرق.

من المفترض أن سبب هذا التعقيد هو زيادة في توتر المراكز الأدرينالية في منطقة تحت المهاد، والانحرافات المرضية في تركيز بيتا إندورفين، وتأثير الببتيدات المرتبطة بجين الكالسيتونين على مراكز تنظيم الحرارة في منطقة تحت المهاد.

يجب أن يتم علاج الهبات الساخنة فقط في المرضى الذين لا يتحملون هذا التأثير الجانبي للعلاج الهرموني.

يقلل السيبروتيرون (الجرعة الأولية 50 ملغ / يوم، ثم يتم زيادتها إلى 300 ملغ / يوم) بشكل كبير من تكرار الهبات الساخنة بسبب تأثيره البروجستيروني.

يُعد استخدام الإستروجينات (بجرعة ضئيلة من ثنائي إيثيل ستيلبسترول أو إستراديول عبر الجلد) الأكثر فعالية (فعالية تزيد عن 90%). ومع ذلك، عادةً ما تُحدّ آلام الثدي الشديدة ومضاعفات الانصمام الخثاري الناتجة عن تناول الإستروجين من استخدامها.

تعمل مضادات الاكتئاب (وخاصة مثبطات إعادة امتصاص السيروتونين الانتقائية، فينلافاكسين) على تقليل تكرار الهبات الساخنة بنسبة 50%.

الوظيفة الجنسية

يحتفظ حوالي ٢٠٪ من المرضى الذين يتلقون علاجًا هرمونيًا بقدرٍ ما من الوظيفة الجنسية. تتأثر الرغبة الجنسية بشكل أكبر. يحتفظ حوالي ٥٪ فقط من المرضى بمستوى عالٍ من الرغبة الجنسية.

في مجموعة معينة من المرضى، تكون مثبطات الفسفوديستيراز من النوع 5 عن طريق الفم وحقن ألبروستاديل داخل الكهف فعالة.

تضخم الثدي عند الرجال

يحدث تضخم الثدي عند الرجال بسبب زيادة هرمون الاستروجين في الجسم (العلاج بالإستروجين، التحول الطرفي للأندروجينات إلى هرمون الاستروجين أثناء العلاج بأدوية مضادة للأندروجين)؛ ما يصل إلى 66٪ من المرضى الذين يتناولون بيكالوتاميد بجرعة 150 ملغ يكتشفون تضخم الثدي عند الرجال، ومن بينهم ما يصل إلى 72٪ يبلغون عن ألم في الغدد الثديية.

للوقاية من التثدي المؤلم أو التخلص منه، بُحثت إمكانية استخدام العلاج الإشعاعي (10 غراي)، وهو علاج غير فعال في حال ظهور التثدي بالفعل. كما يُستخدم شفط الدهون واستئصال الثدي لعلاج هذه المضاعفات. ويُستخدم تاموكسيفين لتقليل شدة ألم الثدي.

فقر الدم

يُصاب 90% من المرضى الذين يتلقون علاجًا هرمونيًا لسرطان البروستاتا بفقر دم طبيعي الكريات، وهو فقر دم طبيعي الكروموسومات. وكقاعدة عامة، يُلاحظ انخفاض في محتوى الهيموغلوبين بنسبة 10% تقريبًا. ينخفض تركيز الهيموغلوبين بعد شهر واحد لدى معظم الرجال (87%)، ويعود إلى قيمه الأساسية بعد 24 شهرًا بفضل آليات تعويضية.

لعلاج فقر الدم، بغض النظر عن سببه، تُستخدم مستحضرات الإريثروبويتين المُعاد تركيبه. فقر الدم قابل للشفاء بعد التوقف عن العلاج الهرموني خلال عام.

[ 42 ]، [ 43 ]، [ 44 ]