ترميم الغضاريف المفصلية وعوامل النمو في التسبب في هشاشة العظام

بفضل التقدم في التكنولوجيا الحيوية، وخاصة تكنولوجيا الاستنساخ، تم في الآونة الأخيرة توسيع قائمة عوامل النمو التي تلعب، باعتبارها عوامل بناء العضلات، دورًا مهمًا، ولكن ليس مفهومًا تمامًا، في التسبب في مرض هشاشة العظام.

المجموعة الأولى من عوامل النمو التي نناقشها أدناه هي عوامل النمو الشبيهة بالأنسولين (IGFs). توجد بكميات كبيرة في مصل الدم ولها عدد من الخصائص المشتركة مع الأنسولين. يُعد عامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGF-2) أكثر شيوعًا في المرحلة الجنينية من النمو، بينما يُعد عامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGF-1) الممثل السائد للمجموعة لدى البالغين. يعمل كلا ممثلي هذه المجموعة عن طريق الارتباط بمستقبلات عامل النمو الشبيه بالأنسولين من النوع الأول (IGF). في حين أن وظيفة عامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGF-2) لا تزال مجهولة، فقد تم تحديد أهميته بالفعل - فهو قادر على تحفيز تخليق البروتيوغليكان بواسطة الخلايا الغضروفية ويثبط بشكل كبير العمليات الهدمية في الغضروف المفصلي. يُعد عامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGF-1) المحفز الابتنائي الرئيسي لتخليق البروتيوغليكان بواسطة الخلايا الغضروفية، والموجود في مصل الدم والسائل الزليلي. يُعد عامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGF-1) عاملًا مهمًا في زراعة الخلايا الغضروفية في النماذج التجريبية لهشاشة العظام في المختبر. يُفترض أن عامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGF-1) يدخل السائل الزليلي من بلازما الدم. بالإضافة إلى ذلك، تُنتج الخلايا الغضروفية الطبيعية كلا العاملين - وقد وُجد التعبير عن IGF-1 وIGF-2 في الغشاء الزليلي وغضروف مرضى هشاشة العظام. في الغضروف الطبيعي، لا يمتلك IGF-1 خصائص انقسامية، ولكنه قادر على تحفيز تكاثر الخلايا في المصفوفة التالفة، مما يدل على مشاركته في عمليات الترميم.

المواد النشطة بيولوجيًا التي تحفز الإصلاح وتمنع تدهور الغضروف المفصلي

• الأنسولين
• إنترفيرون جاما
• هرمون النمو، الأندروجينات
• السوماتوميدينات (IPF-1 و-2)
• TGF-beta (عامل نمو الأنسجة)
• عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية
• عامل نمو الخلايا الليفية الأساسي
• معدل تدفق الهواء الإيجابي
• مضاد مستقبلات IL-1
• بروتينات ربط TNF-a
• مثبطات الأنسجة للميتالوبروتيناز
• أ _2- ماكروغلوبولين
• أي-أنتيتريبسين
• RG-ماكروغلوبولين
• Rg-مضاد الكيموتريبسين

يتم التحكم في أفعال IGF-1 و IGF-2 بواسطة بروتينات ربط IGF (IGF-BP)، والتي تنتجها أيضًا الخلايا الغضروفية. يمكن أن يعمل IGF-BP كناقل وله أيضًا نشاط حجب IGF. تنتج الخلايا المعزولة من غضروف مفصلي لمرضى هشاشة العظام كميات زائدة من IGF-BP، مما يشير إلى أنها تمنع تأثيرات IGF. أظهر J. Martel-Pelletier وآخرون (1998) أنه على الرغم من زيادة تخليق IGF-1 في الغضروف في هشاشة العظام، إلا أن الخلايا الغضروفية تستجيب بشكل ضعيف لتحفيز IGF-1. اتضح أن هذه الظاهرة مرتبطة (جزئيًا على الأقل) بزيادة في مستوى IGF-BP. يتميز IGF-BP بألفة عالية لـ IGF وهو مُعدِّل حيوي مهم لنشاطه. حتى الآن، تمت دراسة سبعة أنواع من IGF-BP، ويلعب خلل تنظيم IGF-BP-3 وIGF-BP-4 دورًا مهمًا في هشاشة العظام.

من بين عوامل النمو الأخرى التي تُظهِر تأثيرات مختلفة على الخلايا الغضروفية، عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGF)، وعامل النمو FGF، وعامل النمو المحول بيتا (TGF-beta). لا تُنتَج هذه العوامل بواسطة الخلايا الغضروفية فحسب، بل أيضًا بواسطة الخلايا الزليلية المُنشَّطة. يتميز عامل النمو FGF بخصائص بنائية وهدمية، وذلك حسب تركيز الغضروف المفصلي وحالته. أما عامل النمو PDGF، فيساهم في الحفاظ على توازن المصفوفة خارج الخلوية للغضروف المفصلي دون أن يكون له خصائص انقسامية واضحة. ومن المعروف أن عامل النمو هذا يُعزز تخليق البروتيوغليكان ويُقلل من تحللها.

يُعد عامل نمو الخلايا المحولة بيتا ذا أهمية خاصة لدوره في التسبب في هشاشة العظام. وهو عضو في عائلة عامل نمو الخلايا المحولة الكبيرة، ويشترك في خصائص وظيفية وإشارية مع عوامل نمو بروتين تكوين العظام (BMP) المُكتشفة حديثًا.

TGF-beta عامل متعدد التأثيرات: من جهة، يتميز بخصائص مثبطة للمناعة، ومن جهة أخرى، فهو عامل جذب كيميائي ومحفز قوي لتكاثر الخلايا الليفية. من خصائصه الفريدة قدرته على تثبيط إطلاق الإنزيمات من خلايا مختلفة، وزيادة إنتاج مثبطات الإنزيم بشكل ملحوظ (مثل TIMP). يُعتبر TGF-beta منظمًا مهمًا لتلف الأنسجة الناتج عن الالتهاب. لذلك، في أنسجة الغضروف المفصلي، يحفز TGF-beta بشكل ملحوظ إنتاج المصفوفة بواسطة الخلايا الغضروفية، وخاصةً بعد التعرض المسبق لهذا العامل. الغضروف الطبيعي غير حساس لـ TGF-beta. في مرضى هشاشة العظام، يحفز TGF-β إنتاج الأغريكان والبروتيوغليكان الصغيرة في الغضروف المفصلي.

يُنتج عامل النمو المحول بيتا (TGF-beta) بواسطة العديد من الخلايا، وخاصةً الخلايا الغضروفية. ويُطلق هذا العامل في صورة كامنة مرتبطة ببروتين خاص يُسمى البروتين المرتبط بالكمون (LAP). ويتم انفصال هذا البروتين بواسطة البروتياز، الذي يُنتج بكميات كبيرة في الأنسجة الملتهبة. وإلى جانب عامل النمو المحول بيتا (TGF-beta)، الذي تُنتجه الخلايا النشطة، تُعدّ مخزونات هذا العامل في صورته الكامنة عنصرًا مهمًا في تفاعلية عامل النمو المحول بيتا في الأنسجة بعد الإصابة الموضعية. ويوجد عامل النمو المحول بيتا بكميات كبيرة في السائل الزليلي، والغشاء الزليلي، وغضروف المفصل المصاب بهشاشة العظام. وفي مناطق الأنسجة التالفة التي تُصاب بتسلل التهابي، يُكتشف التعبير المشترك عن عامل نخر الورم (TNF) والإنترلوكين-1 (IL-1)، بينما في المناطق المصابة بالتليف، يُكتشف التعبير المشترك عن عامل النمو المحول بيتا فقط.

يُؤدي حضانة الخلايا الغضروفية المزروعة من مرضى هشاشة العظام باستخدام عامل النمو المحول بيتا (TGF-beta) إلى زيادة ملحوظة في تخليق البروتيوغليكان بواسطة هذه الخلايا. ولا يُؤدي تحفيز الخلايا الغضروفية السليمة باستخدام عامل النمو المحول بيتا إلى زيادة في تخليق البروتيوغليكان إلا بعد عدة أيام من الحضانة. ولعل هذه المدة ضرورية لتغيير النمط الظاهري للخلية تحت تأثير عامل النمو المحول بيتا (على سبيل المثال، لتغيير ما يُسمى بتقسيم البروتيوغليكان: حيث تتواجد البروتيوغليكان المُنشأة حديثًا حول الخلايا الغضروفية فقط).

من المعروف أن تنشيط تخليق عوامل النمو، وخاصةً عامل النمو المحول بيتا (TGF-beta)، يُعدّ حلقة وصل مهمة في التسبب في التليف الكلوي والكبدي، وتكوين الندبات أثناء التئام الجروح. تؤدي زيادة الحمل على الخلايا الغضروفية في المختبر إلى فرط إنتاج عامل النمو المحول بيتا، بينما يُمكن لعامل النمو المحول بيتا أن يُعادل انخفاض تخليق البروتيوغليكان بعد تثبيت الأطراف. يُحفز عامل النمو المحول بيتا تكوين نتوءات عظمية في المنطقة الهامشية من المفاصل كآلية للتكيف مع تغيرات الحمل. يُحفز IL-1، الذي يُسبب عملية التهابية معتدلة في الغشاء الزليلي استجابةً لتلف المفاصل، تكوين الخلايا الغضروفية ذات النمط الظاهري المُتغير، والتي تُنتج كميات زائدة.

أدت الحقن الموضعي المتكرر لـ TGF-beta المعاد تركيبه بتركيزات عالية إلى تطور هشاشة العظام في فئران C57B1 - تكوين النتوءات العظمية، وهي سمة مميزة لهشاشة العظام لدى البشر، وفقدان كبير للبروتيوغليكان في منطقة "الحدود المتموجة".

لفهم كيفية تسبب زيادة TGF-beta في التغيرات المعروفة في الغضروف، من الضروري ملاحظة أن التعرض لـ TGF-β يُحفز نمطًا ظاهريًا مميزًا للخلايا الغضروفية مع تغيير في الفئة الفرعية من البروتيوغليكان المُصنّعة وتعطيل التكامل الطبيعي لعناصر ECM. يُحفّز كلٌّ من IGF-1 وTGF-beta تخليق البروتيوغليكان بواسطة الخلايا الغضروفية المُزروعة في الألجينات، ولكن الأخير يُحفّز أيضًا ما يُسمى بتجزئة البروتيوغليكان. علاوة على ذلك، وُجد أن TGF-beta يزيد من مستوى الكولاجيناز-3 (MMP-13) في الخلايا الغضروفية المُنشّطة، وهو ما يتعارض مع الفكرة العامة القائلة بأن TGF-beta عامل يُقلّل، على العكس من ذلك، من إطلاق البروتيازات المُدمّرة. ومع ذلك، لا يُعرف ما إذا كان تخليق MMP-13 المُستحثّ بواسطة TGF-beta مُرتبطًا بتسبب هشاشة العظام. لا يعمل TGF-beta على تحفيز تخليق البروتيوغليكان فحسب، بل يعزز أيضًا ترسبها في الأربطة والأوتار، مما يزيد من الصلابة ويقلل من نطاق الحركة في المفاصل.

بروتينات النخاع العظمي (BMPs) هي أعضاء في عائلة TGF-beta. يتميز بعضها (BMP-2 وBMP-7 وBMP-9) بخاصية تحفيز تخليق البروتيوغليكان بواسطة الخلايا الغضروفية. تمارس بروتينات النخاع العظمي تأثيراتها من خلال الارتباط بمستقبلات محددة على سطح الخلية؛ وتختلف مسارات إشارات TGF-beta وBMPs قليلاً. وكما هو الحال مع TGF-beta، ترسل بروتينات النخاع العظمي إشاراتها من خلال معقد مستقبلات سيرين/ثريونين كيناز من النوع الأول والثاني. في هذا المعقد، يتم فسفرة المستقبل من النوع الثاني وينشط المستقبل من النوع الأول، الذي ينقل الإشارة إلى جزيئات الإشارة المسماة Smads. بعد استقبال الإشارة، تتم فسفرة Smads بسرعة. ومن المعروف حاليًا أنه في مسار إشارات BMP، تتم فسفرة Smads-1 و-5 و-8، وفي مسار إشارات TGF-beta، تتم فسفرة Smads-2 وSmad-3. ثم ترتبط بروتينات Smad المسماة بـ Smad-4، وهو بروتين مشترك في مسارات الإشارة لجميع أعضاء عائلة TGF-beta. تُفسر هذه الحقيقة وجود وظائف متقاطعة في أعضاء عائلة TGF-beta، بالإضافة إلى ظاهرة التثبيط المتبادل لمسارات إشارات TGF-beta وBMP من خلال التنافس على المكونات المشتركة. وقد حُددت مؤخرًا فئة أخرى من بروتينات Smad، وهي Smad-6 و-7. تعمل هذه الجزيئات كمنظمات لمسارات إشارات TGF-beta وBMP.

على الرغم من أن التأثير المحفز لـ CMP على تخليق البروتيوغليكان معروف منذ فترة طويلة، إلا أن دوره في تنظيم وظيفة الغضروف المفصلي لا يزال مثيرًا للجدل بسبب قدرة CMP المعروفة على التسبب في عدم تمايز الخلايا وتحفيز التكلس وتكوين أنسجة العظام. أظهر M. Enomoto-Iwamoto et al. (1998) أن تفاعل CMP مع مستقبل CMP من النوع الثاني ضروري للحفاظ على النمط الظاهري المتمايز للخلايا الغضروفية، بالإضافة إلى التحكم في تكاثرها وتضخمها. وفقًا لـ LZ Sailor et al. (1996)، يحافظ CMP-2 على النمط الظاهري للخلايا الغضروفية في المزرعة لمدة 4 أسابيع دون التسبب في تضخمها. يحافظ CMP-7 (المطابق للبروتين العظمي-1) على النمط الظاهري للخلايا الغضروفية الناضجة للغضروف المفصلي المزروع في الألجينات لفترة طويلة.

أدى إدخال KMP-2 وKMP-9 في مفاصل ركب الفئران إلى زيادة تخليق البروتيوغليكان بنسبة 300%، وهي زيادة أكبر بكثير من TGF-beta. مع ذلك، كان التأثير المحفز مؤقتًا، وبعد بضعة أيام عاد مستوى التخليق إلى مستواه الأولي. تسبب TGF-beta في تحفيز تخليق البروتيوغليكان على المدى الطويل، ويعزى ذلك على الأرجح إلى التحفيز الذاتي لـ TGF-beta وتحسس الخلايا الغضروفية لهذا العامل.

يعتبر TGF-beta مسؤولاً عن تكوين الغضاريف، والذي يمكن اعتباره تأثيرًا غير مرغوب فيه لتأثيره، كما يعزز KMP-2 أيضًا تكوين الغضاريف، ولكن في منطقة مختلفة من الهامش المفصلي (خاصةً في منطقة صفيحة النمو).

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]

بروتينات تكوين الغضروف

البروتينات المُكوِّنة للغضروف (CMP-1 وCMP-2) هي أعضاء أخرى من عائلة TGF-beta، وهي ضرورية لتكوين أنسجة الغضروف أثناء نمو الأطراف. تُسبب الطفرات في جين CMP-1 خلل التنسج الغضروفي. قد يكون لبروتينات CMPs خصائص أكثر انتقائية، حيث تستهدف الغضروف. على الرغم من أن TGF-beta وCMPs قادرتان على تحفيز الخلايا الغضروفية، إلا أنهما تؤثران على العديد من الخلايا الأخرى، لذا قد يرتبط استخدامهما لإصلاح الغضروف بآثار جانبية. يوجد كلا النوعين من بروتينات CMPs في غضروف المفاصل السليمة والمصابة بالتهاب المفاصل العظمي، ويُعززان إصلاح المصفوفة خارج الخلوية للغضروف المفصلي بعد التحلل الإنزيمي، مما يُحافظ على النمط الظاهري الطبيعي.

[ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]

تآزر عوامل النمو

يستطيع أحد عوامل النمو تحفيز نفسه، بالإضافة إلى عوامل نمو أخرى، ويتم تنظيم هذا التفاعل بدقة. على سبيل المثال، يوفر عامل النمو الليفي (FGF) مع عوامل نمو أخرى إصلاحًا أكثر فعالية للغضروف المفصلي بعد عيب رضحي. يُحفز عامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGF-1) مع عامل النمو المحول بيتا (TGF-beta) بشكل ملحوظ النمط الظاهري الطبيعي للخلايا الغضروفية عند زراعتها في المختبر. وقد ثبت أن عامل النمو المحول بيتا يمنع إنتاج عامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGF-1) وعامل النمو المحول بيتا (IGF-BP)، كما أنه يزيل فسفرة مستقبلات عامل النمو المحول بيتا، ويحفز ارتباطه بها. في غضروف الفئران السليم، وُجدت ظاهرة تآزر عامل النمو المحول بيتا (IGF-1) مع العديد من عوامل النمو. ومع ذلك، لا يمكن تسوية ضعف استجابة الخلايا الغضروفية لعامل النمو المحول بيتا باستخدامه مع عوامل نمو أخرى.

تفاعل السيتوكينات الابتنائية والمدمرة

تُظهر عوامل النمو تفاعلات معقدة مع IL-1. على سبيل المثال، يزيد التعرض المسبق للخلايا الغضروفية لـ FGF من إطلاق البروتياز بعد التعرض لـ IL-1، ربما من خلال زيادة التعبير عن مستقبلات IL-1. يحفز PDGF أيضًا إطلاق البروتياز المعتمد على IL-1، ولكنه يقلل من تثبيط تخليق البروتيوغليكان بوساطة IL-1. قد يشير هذا إلى أن بعض عوامل النمو يمكنها تحفيز إصلاح الغضروف وتعزيز تدميره في الوقت نفسه. تحفز عوامل نمو أخرى، مثل IGF-1 وTGF-β، تخليق المصفوفة المفصلية وتثبط تدمير الغضروف المفصلي بوساطة IL-1، مما يشير إلى أن نشاطها مرتبط فقط بإصلاح الأنسجة. هذا التفاعل مستقل عن التعرض المسبق للخلايا الغضروفية لـ IL-1. ومن المثير للاهتمام أن حركية تأثيرات IL-1 وTGF-beta قد تكون مختلفة: قدرة TGF-beta على تثبيط تدهور الغضروف المفصلي تضعف بسبب تأثيرها البطيء على mRNA TIMP. من ناحية أخرى، لوحظت زيادة في مستويات hNOC وNO في غياب TGF-beta. ونظرًا لاعتماد التأثير الكابت لـ IL-1 على NO في تخليق البروتيوغليكان بواسطة الخلايا الغضروفية، فقد يُفسر ذلك سبب ملاحظتنا لتأثير أقوى بكثير لـ TGF-beta في تثبيط تخليق البروتيوغليكان المعتمد على IL-1، مقارنةً بتحلل البروتيوغليكان في الجسم الحي.

في دراسة أُجريت على فئران حُقنت داخل المفصل بـ IL-1 وعوامل النمو، تبيّن أن TGF-beta يُعيق بشكل ملحوظ تثبيط IL-1 لتخليق بروتيوغليكان الغضروف المفصلي، بينما CMP-2 غير قادر على ذلك: فقد ثُبطت قدرته التحفيزية تمامًا بواسطة IL-1 حتى عند تركيزات عالية منه. والجدير بالذكر أنه في غياب IL-1، حفّز CMP-2 تخليق البروتيوغليكان بشكل أقوى بكثير من TGF-beta.

بالإضافة إلى تأثيره على تخليق البروتيوغليكان، يؤثر عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) بشكل ملحوظ على انخفاض محتوى البروتيوغليكان في الغضروف الناتج عن IL-1. من الممكن أن ينخفض محتوى البروتيوغليكان أو يزداد تبعًا للتركيز النسبي لكلٍّ من IL-1 وTGF-β. ومن المثير للاهتمام، أن التأثير المضاد الموصوف أعلاه لـ IL-1 وTGF-β قد لوحظ في سمك الغضروف، ولكن لم تُلاحظ هذه الظاهرة بالقرب من الغضاريف عند حواف الأسطح المفصلية. يُحفّز عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) تكوين الغضروف، مما يؤثر على الخلايا الغضروفية في السمحاق، مما يُؤدي إلى نمو الخلايا الغضروفية وترسب البروتيوغليكان. ويبدو أن هذه الخلايا الغضروفية ليست حساسة لـ IL-1.

درس HL Glansbeek وآخرون (1998) قدرة TGF-beta وKMP-2 على تثبيط تخليق البروتيوغليكان في مفاصل الفئران المصابة بالتهاب المفاصل الناتج عن زيموزان (أي في نموذج التهاب ناتج عن IL-1 "الخالص"). أدى إعطاء TGF-beta داخل المفصل إلى تثبيط ملحوظ لتخليق البروتيوغليكان الناتج عن الالتهاب، بينما عجز KMP-2 تقريبًا عن تثبيط هذه العملية المعتمدة على IL-1. حفّز الحقن المتكرر لـ TGF-β في مفصل الركبة لدى الحيوانات المدروسة بشكل ملحوظ تخليق البروتيوغليكان بواسطة الخلايا الغضروفية، وساهم في الحفاظ على البروتيوغليكان الموجودة في الغضاريف المستنفدة بسبب الالتهاب، ولكنه لم يُثبّط العملية الالتهابية.

عند دراسة وظيفة تخليق البروتيوغليكان في الخلايا الغضروفية باستخدام نماذج تجريبية لفصال العظام لدى الحيوانات، لوحظ دائمًا زيادة في محتوى وتحفيز تخليق البروتيوغليكان في المراحل المبكرة من هشاشة العظام، على عكس النماذج الالتهابية التي يُلاحظ فيها تثبيط كبير للتخليق (عملية تعتمد على IL-1). إن زيادة نشاط العوامل الابتنائية، وخاصة عوامل النمو، التي تُلاحظ في فصال العظام، تُعادل تأثير السيتوكينات الكابتة مثل IL-1. من بين عوامل النمو، يُعد TGF-beta الأكثر أهمية؛ ومن غير المرجح أن يلعب KMP-2 دورًا مهمًا في هذه العملية. على الرغم من أن IGF-1 قادر على تحفيز تخليق البروتيوغليكان في المختبر، إلا أن هذه الخاصية لا تُلاحظ في الجسم الحي مع التطبيق الموضعي لـ IGF-1. قد يرجع ذلك إلى حقيقة أن المستوى الداخلي لعامل النمو هذا هو الأمثل. في المراحل المتأخرة من هشاشة العظام، تظهر علامات تثبيط تخليق البروتيوغليكان، وهو ما يرتبط على الأرجح بالعمل السائد لـIL-1 وعدم قدرة عوامل النمو على مواجهته بسبب انخفاض النشاط.

أظهر تحليل التعبير عن عامل النمو لدى فئران STR/ORT المصابة بهشاشة العظام التلقائية ارتفاعًا في مستويات mRNA لكل من TGF-β وIL-1 في الغضروف التالف. تجدر الإشارة إلى أن تنشيط TGF-β من الشكل الكامن يُعد عنصرًا مهمًا في إصلاح الأنسجة. وتُعقّد نتائج دراسة التعبير عن مستقبلات TGF-β من النوع الثاني لدى أرانب الرباط الصليبي الأمامي فهم دور TGF-β. مباشرةً بعد تحريض هشاشة العظام، رُصد انخفاض في مستويات هذه المستقبلات، مما يشير إلى ضعف إشارات TGF-β. ومن المثير للاهتمام أن الفئران التي تعاني من نقص مستقبلات TGF-β من النوع 11 أظهرت علامات هشاشة العظام التلقائية، مما يشير أيضًا إلى دور مهم لإشارات TGF-β في تدهور إصلاح الغضروف وتطور هشاشة العظام.

قد يشير المحتوى المطلق لعوامل النمو في مفاصل مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي أو الفصال العظمي إلى دورها المحتمل في التسبب بهذه الأمراض. ومع ذلك، على الرغم من وجود تركيزات عالية من عوامل النمو في مفاصل الفصال العظمي والتهاب المفاصل الروماتويدي، إلا أن طبيعة عمليات التحلل والإصلاح في كلا المرضين مختلفة تمامًا. ربما توجد عوامل أخرى، لم يتم تحديدها بعد، تلعب دورًا رئيسيًا في التسبب بهذه الأمراض، أو أن جوانب أخرى من الظواهر المدروسة تحدد مسار عمليات التحلل والإصلاح في أنسجة المفاصل (على سبيل المثال، التعبير عن مستقبلات معينة على سطح الخلايا الغضروفية، أو المستقبلات القابلة للذوبان التي ترتبط بالبروتينات، أو اختلال توازن العوامل الابتنائية والتدميرية).