أسباب زيادة الكالسيوم في الدم (فرط كالسيوم الدم)

توجد اليوم العديد من الأمراض والحالات المرتبطة بارتفاع مستويات الكالسيوم في الدم. ويتجلى هذا بشكل خاص في أن فحص السكان الروتيني المُستخدم هو تحديد الكالسيوم الكلي أو المتأين في مصل الدم.

فرط كالسيوم الدم، أو زيادة الكالسيوم في الدم، هو حالة يتجاوز فيها تركيز الكالسيوم الكلي في البلازما 2.55 مليمول/لتر (10.3 ملغ/ديسيلتر). ووفقًا لفسيولوجيا أيض الكالسيوم، فإن السبب المباشر لزيادة الكالسيوم خارج الخلايا هو زيادة حركته من أنسجة العظام نتيجةً لعمليات امتصاص العظام، أو زيادة امتصاص الكالسيوم في الأمعاء، أو زيادة إعادة امتصاصه بواسطة الكلى.

في عموم السكان، يُعد فرط نشاط الغدة جار الدرقية الأولي السبب الرئيسي لارتفاع الكالسيوم في الدم، وهو ما يُمثل أكثر من 80% من جميع حالات ارتفاع الكالسيوم في الدم. وتُعتبر الأورام الخبيثة السبب الرئيسي لفرط كالسيوم الدم (50-60%) بين المرضى المُقيمين في المستشفيات.

يؤثر فرط نشاط الغدة جار الدرقية الأولي في أغلب الأحيان على النساء، وخاصة النساء بعد انقطاع الطمث.

يحدث فرط نشاط جارات الدرقية الثانوي نتيجةً للتحفيز المُطوّل للغدد جارات الدرقية بانخفاض الكالسيوم في الدم (كعملية تعويضية في البداية). لذلك، لا يتسم هذا المرض، الذي يرتبط في معظم الحالات بالفشل الكلوي المزمن، بفرط كالسيوم الدم، بل بنقص أو استقرار مستوى الكالسيوم في الدم. يحدث ارتفاع الكالسيوم في الدم في مرحلة الانتقال من فرط نشاط جارات الدرقية الثانوي إلى المرحلة الثالثة (أي في عملية تطور استقلالية الغدد جارات الدرقية المُصابة بتضخم أو تغيرات غدية في فرط نشاط جارات الدرقية الثانوي طويل الأمد - وفي هذه الحالة، يُفقد التغذية الراجعة والتخليق الكافي لهرمون جارات الدرقية). بالإضافة إلى ذلك، غالبًا ما تؤدي محاولات إيقاف عملية فرط التنسج التعويضي وفرط وظائف الغدد جارات الدرقية في فرط نشاط جارات الدرقية الثانوي عن طريق وصف مستحضرات الكالسيوم وجرعات كبيرة من فيتامين د3 النشط إلى فرط كالسيوم الدم المُنشأ طبيًا.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]

الأسباب الرئيسية لزيادة الكالسيوم في الدم

• فرط نشاط الغدة جار الدرقية الأولي
  • فرط نشاط الغدة جار الدرقية الأولي المعزول؛
  • فرط نشاط الغدة جار الدرقية الأولي كجزء من MEN 1، MEN 2a؛
• فرط نشاط الغدة جار الدرقية الثالثي
• الأورام الخبيثة:
  • أمراض الدم: الورم النقوي المتعدد، ورم لمفاوي بوركيت، ورم لمفاوي هودجكين
  • الأورام الصلبة مع نقائل العظام: سرطان الثدي، سرطان الرئة
  • الأورام الصلبة بدون نقائل عظمية: فرط نمو الكلى، سرطان الخلايا الحرشفية
• الورم الحبيبي
  • الساركويد والسل
• الأسباب المنشأ الطبي
  • مدرات البول الثيازيدية، مستحضرات الليثيوم، التسمم بفيتامين د، فرط فيتامين أ؛
  • متلازمة الحليب القلوي؛
  • التثبيت
• فرط كالسيوم الدم العائلي الناقص الكالسيوم في البول
• أمراض الغدد الصماء
  • تسمم الغدة الدرقية، قصور الغدة الدرقية، فرط إفراز قشر الكظر، نقص إفراز قشر الكظر، ورم القواتم، ضخامة الأطراف، زيادة هرمون السوماتوتروبين والبرولاكتين

الأورام الخبيثة

لدى المرضى الذين يخضعون للعلاج في المستشفى، يُعدّ السبب الأكثر شيوعًا لفرط كالسيوم الدم هو الأورام الخبيثة المختلفة. تختلف أسباب ارتفاع الكالسيوم في الدم في الأورام الخبيثة، ولكن مصدر زيادة الكالسيوم الداخل إلى الدم غالبًا ما يكون ارتشاف العظام.

تؤثر أمراض الأورام الدموية - مثل الورم النقوي، وبعض أنواع الأورام اللمفاوية، والساركوما اللمفاوية - على أنسجة العظام من خلال إنتاج مجموعة خاصة من السيتوكينات التي تحفز الخلايا الناقضة للعظم، مما يسبب ارتشاف العظم، وتكوين تغيرات انحلالية للعظم، أو هشاشة العظام المنتشرة. يجب التمييز بين بؤر انحلال العظم هذه والتهاب العظم الكيسي الليفي، الذي يُميز فرط نشاط الغدة جار الدرقية الشديد. عادةً ما تكون حدودها محددة بوضوح، وغالبًا ما تؤدي إلى كسور مرضية.

السبب الأكثر شيوعًا لفرط كالسيوم الدم في الأورام الخبيثة هو الأورام الصلبة المصحوبة بنقائل عظمية. أكثر من 50% من حالات فرط كالسيوم الدم المرتبط بالأورام الخبيثة هي سرطان الثدي المصحوب بنقائل عظمية بعيدة. في مثل هؤلاء المرضى، يحدث ارتشاف العظم إما بسبب التخليق الموضعي للسيتوكينات أو البروستاجلاندينات المنشطة للخلايا الناقضة للعظم، أو بسبب التدمير المباشر لأنسجة العظم بواسطة الورم النقيلي. عادةً ما تكون هذه النقائل متعددة، ويمكن اكتشافها بالتصوير الشعاعي أو التصوير الومضاني.

في بعض الحالات، يحدث فرط كالسيوم الدم لدى مرضى أورام خبيثة دون نقائل عظمية. وهذا أمر شائع في مجموعة متنوعة من سرطانات الخلايا الحرشفية، وسرطان الخلايا الكلوية، وسرطان الثدي، وسرطان المبيض. سابقًا، كان يُعتقد أن هذه الحالة ناجمة عن إنتاج هرمون الغدة الجار درقية خارج الرحم. ومع ذلك، تشير الدراسات الحديثة إلى أن الأورام الخبيثة نادرًا ما تُنتج هرمون الغدة الجار درقية حقيقي. عند تحديد مستواه بالطرق المخبرية القياسية، يكون إما منخفضًا أو غير قابل للكشف تمامًا، على الرغم من وجود نقص فوسفات الدم، وبيلة فوسفاتية، وزيادة في cAMP الكلوي في البول. تم مؤخرًا عزل ببتيد شبيه بهرمون الغدة الجار درقية من بعض أشكال الأورام المرتبطة بفرط كالسيوم الدم دون نقائل عظمية. هذا الببتيد أكبر بكثير من جزيء هرمون الغدة الجار درقية الأصلي، ولكنه يحتوي على جزء من الطرف الأميني من سلسلته، والذي يرتبط بمستقبلات هرمون الغدة الجار درقية في العظام والكلى، محاكيًا العديد من تأثيراته الهرمونية. يمكن حاليًا تحديد هذا الببتيد الشبيه بهرمون الغدة جار الدرقية باستخدام أدوات مخبرية قياسية. من المحتمل أن تكون أشكال أخرى من الببتيد مرتبطة بأورام بشرية فردية. كما يُحتمل أن بعض الأورام (مثل اللمفوما أو الورم الأرومي العضلي الأملس) تُنتج بشكل غير طبيعي فيتامين د3 النشط 1,25(OH)2، مما يؤدي إلى زيادة امتصاص الكالسيوم في الأمعاء، مما يؤدي إلى زيادة مستوى الكالسيوم في الدم، مع أن انخفاض مستويات فيتامين د في الدم أمر شائع في الأورام الصلبة الخبيثة.

الساركويد

يرتبط داء الساركويد بفرط كالسيوم الدم في 20% من الحالات، وبفرط كالسيوم البول في ما يصل إلى 40% منها. وقد وُصفت هذه الأعراض أيضًا في أمراض حبيبية أخرى، مثل السل، والجذام، وداء البريليوم، وداء الهستيوبلازما، وداء الكوكسيديا. ويبدو أن سبب فرط كالسيوم الدم في هذه الحالات هو التحويل المفرط غير المنظم لفيتامين د25 (OH)- منخفض النشاط إلى المستقلب الفعال 1,25 (OH)2D3، وذلك بسبب التعبير عن إنزيم 1a-هيدروكسيلاز في الخلايا وحيدة النواة للأورام الحبيبية.

أمراض الغدد الصماء وزيادة الكالسيوم في الدم

يمكن أن تصاحب فرط كالسيوم الدم المعتدل العديد من أمراض الغدد الصماء. وتشمل هذه الأمراض فرط نشاط الغدة الدرقية، وقصور الغدة الدرقية، وفرط إفراز قشر الكظر، ونقص إفرازه، وورم القواتم، وضخامة الأطراف، وزيادة هرموني السوماتوتروبين والبرولاكتين. علاوة على ذلك، إذا كان تأثير زيادة الهرمونات يحفز إفراز هرمون الغدة جار الدرقية، فإن نقصها يؤدي إلى انخفاض في عمليات تمعدن العظام. بالإضافة إلى ذلك، فإن لهرمونات الغدة الدرقية والجلوكوكورتيكويدات تأثيرًا مباشرًا على امتصاص العظام، حيث تحفز نشاط الخلايا الناقضة للعظم، مما يؤدي إلى زيادة الكالسيوم في الدم.

[ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]

الأدوية

تعمل مدرات البول الثيازيدية على تحفيز إعادة امتصاص الكالسيوم وبالتالي زيادة نسبة الكالسيوم في الدم.

لم يُوضَّح تأثير مستحضرات الليثيوم بشكل كامل. يُعتقد أن الليثيوم يتفاعل مع مستقبلات الكالسيوم، مُقلِّلاً حساسيتها، ويتفاعل مباشرةً مع خلايا الغدة جار الدرقية، مُحفِّزاً تضخمها وفرط تنسجها مع الاستخدام المُطوّل. كما يُقلِّل الليثيوم من النشاط الوظيفي للخلايا الدرقية، مُؤدِّياً إلى قصور الغدة الدرقية، الذي يشمل أيضاً آليات هرمونية أخرى لفرط كالسيوم الدم. وقد أدى هذا التأثير لهذا العنصر إلى تحديد شكل مُنفصل من فرط نشاط الغدة جار الدرقية الأولي - فرط نشاط الغدة جار الدرقية المُستحث بالليثيوم.

يمكن أن تؤدي ما يُسمى بمتلازمة الحليب القلوي، المرتبطة بتناول كميات كبيرة من الكالسيوم والقلويات مع الطعام، إلى فرط كالسيوم الدم القابل للعكس. وكقاعدة عامة، تُلاحظ زيادة في الكالسيوم في الدم لدى المرضى الذين يُعالجون التهاب المعدة المفرط الحموضة أو قرحة الهضم بشكل لا يمكن السيطرة عليه بالأدوية القلوية وحليب البقر الطازج. وقد يُلاحظ أيضًا قلاء أيضي وفشل كلوي. وقد قلل استخدام مثبطات مضخة البروتون وحاصرات الهيستامين 2 بشكل كبير من احتمالية الإصابة بهذه الحالة. في حال الاشتباه في الإصابة بمتلازمة الحليب القلوي، لا ينبغي إغفال احتمال وجود مزيج من قرحة الهضم (مع مسار حاد ومستمر)، وورم غاستريني، وفرط نشاط جارات الدرقية الأولي في إطار متلازمة MEN 1 أو متلازمة زولينجر إليسون.

الأسباب المنشأ الطبي

يؤدي عدم الحركة لفترات طويلة، وخاصةً عدم الحركة التامة، إلى فرط كالسيوم الدم نتيجةً لامتصاص العظام المتسارع. ويرتبط هذا التأثير، الذي لا يمكن تفسيره تمامًا، بغياب الجاذبية الأرضية والحمل على الهيكل العظمي. ويحدث ارتفاع الكالسيوم في الدم خلال أسبوع إلى ثلاثة أسابيع بعد بدء الراحة في الفراش نتيجةً لإجراءات تقويم العظام (مثل الجبيرة الجبسية، أو شد الهيكل العظمي)، أو إصابات العمود الفقري، أو الاضطرابات العصبية. ومع استئناف الأحمال الفسيولوجية، تعود حالة أيض الكالسيوم إلى طبيعتها.

تشمل الأسباب المنشأ الطبي تناول جرعة زائدة من فيتامين د وفيتامين أ، والاستخدام طويل الأمد لمدرات البول الثيازيدية، ومستحضرات الليثيوم.

يؤدي فرط فيتامين د، كما سبق ذكره، إلى فرط كالسيوم الدم عن طريق زيادة امتصاص الكالسيوم في الأمعاء وتحفيز امتصاص العظام في وجود هرمون الغدة جار الدرقية.

الأمراض الوراثية المؤدية إلى ارتفاع الكالسيوم في الدم

فرط كالسيوم الدم العائلي الحميد الناتج عن نقص كالسيوم البول هو مرض وراثي جسمي سائد، يرتبط بطفرة في مستقبلات الكالسيوم الحساسة، مما يزيد من عتبة حساسيتها. يظهر المرض منذ الولادة، ويصيب أكثر من نصف أقارب الدم، وهو خفيف وغير ذي دلالة سريرية. تتميز هذه المتلازمة بفرط كالسيوم الدم (الواضح)، ونقص كالسيوم البول (أقل من 2 مليمول/يوم)، وانخفاض نسبة تصفية الكالسيوم إلى تصفية الكرياتينين (أقل من 1%)، وارتفاع متوسط أو أعلى من المعدل الطبيعي لهرمون الغدة جار الدرقية في الدم. أحيانًا يكون هناك تضخم منتشر متوسط في الغدد جار الدرقية.

فرط كالسيوم الدم مجهول السبب لدى الرضع هو اضطراب وراثي نادر يتميز بزيادة امتصاص الكالسيوم في الأمعاء. ويعود ارتفاع الكالسيوم إلى زيادة حساسية مستقبلات الخلايا المعوية لفيتامين د أو التسمم به (عادةً من خلال تناول الأم المرضعة لمكملات فيتامينية).

غالبًا ما يمثل التشخيص التفريقي لفرط نشاط الغدة جار الدرقية الأولي وفرط كالسيوم الدم الآخر مشكلة سريرية خطيرة، ولكن بعض الأحكام الأساسية تسمح لنا بتضييق نطاق الأسباب المحتملة لعلم الأمراض بشكل حاد.

أولاً، يجب مراعاة أن فرط نشاط الغدة جار الدرقية الأولي يتميز بزيادة غير كافية في مستوى هرمون الغدة جار الدرقية في الدم (غير متوافق مع المستوى المرتفع أو فوق الطبيعي للكالسيوم خارج الخلية). يمكن الكشف عن زيادة متزامنة في الكالسيوم وهرمون الغدة جار الدرقية في الدم بالإضافة إلى فرط نشاط الغدة جار الدرقية الأولي في فرط نشاط الغدة جار الدرقية الثالثي وفرط كالسيوم الدم العائلي بنقص كالسيوم البول. ومع ذلك، فإن فرط نشاط الغدة جار الدرقية الثانوي، وبالتالي، الثالثي اللاحق، لهما تاريخ طويل وعلم أمراض أولي مميز. في فرط نشاط الغدة جار الدرقية العائلي بنقص كالسيوم البول، هناك انخفاض في إفراز الكالسيوم مع البول، والطبيعة العائلية للمرض، وبدايته المبكرة، وارتفاع مستوى الكالسيوم في الدم مع زيادة طفيفة في هرمون الغدة جار الدرقية في الدم، وهو أمر غير نمطي لفرط نشاط الغدة جار الدرقية الأولي.

الأشكال الأخرى من فرط كالسيوم الدم، باستثناء الإفراز غير الطبيعي لهرمون الغدة جار الدرقية الناتج عن أورام الغدد الصماء العصبية في أعضاء أخرى، وهو أمر نادر للغاية، تصاحبه تثبيط طبيعي لمستوى هرمون الغدة جار الدرقية في الدم. في حالة فرط كالسيوم الدم الخلطي في الأورام الخبيثة دون نقائل عظمية، يمكن الكشف عن ببتيد شبيه بهرمون الغدة جار الدرقية في الدم، بينما يكون مستوى هرمون الغدة جار الدرقية الأصلي قريبًا من الصفر.

بالنسبة لعدد من الأمراض المرتبطة بزيادة امتصاص الكالسيوم في الأمعاء، يمكن الكشف عن مستويات مرتفعة من 1,25(OH)2 - فيتامين D3 في الدم في المختبر.

وتسمح لنا طرق التشخيص الآلي الأخرى باكتشاف التغيرات في العظام والكلى والغدد جارات الدرقية نفسها والتي تميز فرط نشاط جارات الدرقية الأولي، وبالتالي المساعدة في التمييز بينه وبين المتغيرات الأخرى لفرط كالسيوم الدم.