أسباب الذئبة الحمامية الجهازية

لا تزال أسباب تطور الذئبة الحمامية الجهازية غير واضحة حتى اليوم، مما يُسبب صعوبات في التشخيص والعلاج. ويُفترض أن عوامل داخلية وخارجية مُختلفة تُؤثر على تطور المرض.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

الذئبة الحمامية الجهازية (SLE) مرض التهابي مزمن ذو أصل مناعي ذاتي، يتميز بتلف النسيج الضام وأجهزة الجسم المتعددة. لا تزال أسباب مرض الذئبة الحمامية الجهازية موضع بحث مستمر، إلا أن البيانات المتراكمة تُشير إلى أن المرض متعدد الأسباب، أي أن تطوره ينجم عن تفاعل عوامل عديدة - وراثية، وفوق جينية، ومناعية، وهرمونية، وبيئية.

أولا: الاستعداد الوراثي

يُعزى الأساس الجيني لمرض الذئبة الحمامية الجهازية إلى درجة عالية من التجمع العائلي، وزيادة خطر الإصابة بالمرض لدى التوائم المتماثلة الزيجوت، واكتشاف علامات جينية محددة. من بين أهم العوامل الجينية، تجدر الإشارة إلى ما يلي:

1. جينات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (HLA)
   تعتبر جينات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الدرجة الثانية ذات أهمية خاصة، وخاصة HLA-DR2 وHLA-DR3، والتي ترتبط بضعف عرض المستضدات الذاتية وانخفاض التسامح معها.

2. جينات نظام المكمل
   تؤدي الطفرات أو العيوب في C1q وC2 وC4 إلى ضعف التطهير الفعال للخلايا الميتة، مما يعزز تراكم المواد داخل الخلايا وتطور الاستجابة المناعية الذاتية.

3. جينات جزيئات الإشارة وعوامل النسخ
   تعمل تعدد الأشكال في IRF5، IRF7، STAT4، TYK2، BLK، PTPN22، وكذلك الطفرات في مستقبلات TLR (وخاصة TLR7 وTLR9) على تعزيز تنشيط المناعة الفطرية وإنتاج الإنترفيرونات والمساهمة في تطوير العدوان الذاتي.

إن الاستعداد الوراثي ليس سببًا إلزاميًا للإصابة بمرض الذئبة الحمامية الجهازية، ولكنه يخلق أساسًا بيولوجيًا تتحقق عليه الآليات المرضية تحت تأثير عوامل أخرى.

II. الآليات فوق الجينية

في السنوات الأخيرة، اعتُبرت الاضطرابات الجينية عوامل رئيسية في تنشيط التفاعلات المناعية الذاتية في مرض الذئبة الحمامية الجهازية، خاصةً في غياب الطفرات الوراثية. تشمل الآليات الجينية الرئيسية ما يلي:

1. لقد ثبت أن نقص مثيلة الحمض النووي
   للخلايا التائية CD4⁺ لدى مرضى الذئبة الحمامية الجهازية يُظهر انخفاضًا في مثيلة الجينات التي تتحكم في التعبير عن مستقبلات السطح والسيتوكينات، مثل CD11a وCD70 وCD40L. يؤدي هذا إلى تنشيط غير طبيعي وتكاثر غير طبيعي للخلايا العدوانية الذاتية.

2. اضطرابات في تعديل الهيستون:
   تُنظّم أستلة الهيستون ومثيلتها الوصول إلى المادة الوراثية. تُغيّر هذه العمليات التعبير عن الجينات المناعية الرئيسية، بما في ذلك تلك التي تُنظّم إنتاج الإنترفيرونات والجزيئات الأخرى المُسبّبة للالتهابات.

3. ميكرورنا (miRNA):
   قد يؤثر اختلال التوازن بين أنواع ميكرورنا المختلفة على استقرار وترجمة الرنا المرسال (mRNA) المُشارك في تنظيم الاستجابة المناعية. وتُعد miR-146a وmiR-155 وmiR-21، المُشاركة في تنظيم إشارات TLR وتنشيط الخلايا الليمفاوية البائية، ذات أهمية خاصة.

إن التعديلات الجينية تحدث إلى حد كبير بسبب عوامل خارجية، مما يجعلها حلقة وصل رئيسية في تنفيذ المحفزات البيئية على التربة المهيأة وراثيا.

ثالثًا. انتهاك التحمل المناعي

العامل الرئيسي في تطور مرض الذئبة الحمامية الجهازية هو فقدان القدرة المناعية على مقاومة مستضدات الخلايا الذاتية. ويتجلى هذا الفقدان في الاتجاهات التالية:

1. تنشيط الخلايا الليمفاوية التائية ذاتية العدوانية

في ظل ظروف انخفاض وظيفة الخلايا التائية التنظيمية (Treg)، تتعرف الخلايا CD4⁺ الذاتية على المستضدات الذاتية وتحفز استجابة الخلايا البائية.

2. فرط نشاط الخلايا الليمفاوية البائية وتكوين الأجسام المضادة الذاتية

تتمايز الخلايا الليمفاوية البائية، بعد تلقي إشارة من الخلايا التائية والخلايا الشجيرية، إلى خلايا البلازما وتبدأ في إنتاج الأجسام المضادة الذاتية للحمض النووي والهستونات والريبونوكليوبروتينات والمكونات الأخرى للنواة.

3. تنشيط المناعة الفطرية من خلال الإنترفيرونات

تنتج الخلايا الشجيرية البلازمية (pDCs)، التي يتم تنشيطها بواسطة المجمعات المناعية التي تحتوي على الحمض النووي والحمض النووي الريبوزي (RNA)، الإنترفيرونات من النوع الأول، والتي تعمل على تعزيز سلسلة الالتهاب وتدعم تنشيط الخلايا التائية والبائية المناعية الذاتية.

رابعًا: التأثيرات الهرمونية والجنسانية

يشير ارتفاع معدل انتشار الذئبة الحمامية الجهازية بين النساء (تصل نسبتهن إلى 9:1) إلى دورٍ مهم للعوامل الهرمونية في التسبب بالمرض. الملاحظات الرئيسية:

• تعمل هرمونات الإستروجين على تعزيز الاستجابة المناعية عن طريق زيادة إنتاج الأجسام المضادة وتنشيط الخلايا التائية المساعدة.
• يمكن أن تؤدي التقلبات الهرمونية أثناء البلوغ، أو الدورة الشهرية، أو الحمل، أو العلاج الهرموني إلى ظهور أو تفاقم المرض.
• أما عند الرجال، فإن المرض أكثر حدة، وهو ما يفسره فرط رد الفعل التعويضي في غياب التنظيم الوقائي للإستروجينات.

خامسا. العوامل البيئية

على الرغم من الاستعداد الوراثي، غالبًا ما يبدأ المرض بعوامل خارجية. من بينها:

• الأشعة فوق البنفسجية - تسبب تلف الخلايا الكيراتينية، وموت الخلايا المبرمج، وإطلاق المستضدات النووية.
• العدوى الفيروسية - فيروس إبشتاين بار، وفيروس تضخم الخلايا، وفيروس الهربس من النوع 6 - تعمل على تنشيط المناعة الفطرية ويمكن أن تعزز المحاكاة الجزيئية.
• يمكن أن تسبب الأدوية مثل الهيدرالازين، والبروكيناميد، والإيزونيازيد، والكلوربرومازين، وما إلى ذلك الذئبة الناجمة عن الأدوية.
• تلوث الهواء - يرتبط الاستنشاق المزمن للجسيمات الدقيقة (PM2.5، NO₂) بزيادة خطر الإصابة بمرض الذئبة الحمامية الجهازية بسبب زيادة الإجهاد التأكسدي والطفرات الجينية.
• يمكن للضغط النفسي والعاطفي أن يعمل على تعديل التنظيم الغدد الصماء العصبية للجهاز المناعي ويعمل كمحفز للظهور السريري.

[ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]

خاتمة

وبالتالي، فإن الذئبة الحمامية الجهازية هي نتيجة تفاعل عوامل سببية متعددة. يشكل الاستعداد الوراثي أساس ضعف التنظيم المناعي، إلا أن التشخيص السريري للمرض يتطلب في معظم الحالات التعرض لمحفزات خارجية تُسبب تعديلات جينية، وتنشيط المناعة الفطرية، وإنتاج أجسام مضادة ذاتية. إن فهم هذه الأسباب يفتح آفاقًا للتشخيص المبكر، والتنبؤ بمآل المرض، واتباع نهج علاجي مُخصص.