متلازمة لامبرت-إيتون للوهن العضلي: الأسباب والأعراض والتشخيص والعلاج

تتميز متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية بضعف العضلات والتعب عند بذل مجهود، ويبرز هذان الضعفان بشكل خاص في الأطراف السفلية القريبة والجذع، ويصاحبهما أحيانًا ألم عضلي. يُعدّ تأثر الأطراف العلوية والعضلات خارج العين في متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية أقل شيوعًا منه في الوهن العضلي الوبيل.

قد يواجه مرضى متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية صعوبةً خاصة في النهوض من وضعية الجلوس أو الاستلقاء. ومع ذلك، يُحسّن توتر العضلات الإرادي الأقصى لفترة وجيزة وظيفة العضلات مؤقتًا. على الرغم من ندرة الضعف الشديد في عضلات الجهاز التنفسي في متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية، إلا أن تشخيص هذه المضاعفة، التي تُعدّ أحيانًا المظهر الرئيسي للمتلازمة، قد يكون مُنقذًا للحياة. يُصاب معظم مرضى متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية بخلل وظيفي لاإرادي، والذي يتجلى في انخفاض إفراز اللعاب، والتعرق، وفقدان ردود فعل الحدقة للضوء، وانخفاض ضغط الدم الانتصابي، والعجز الجنسي. يُعاني معظم المرضى من ضعف أو غياب ردود الفعل الوترية العميقة، لكنهم قد يعودون إلى طبيعتهم لفترة وجيزة بعد توتر عضلي أقصى لفترة وجيزة، حيث يُصاب الوتر عند إثارة المنعكس.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

ما الذي يسبب متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية؟

متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية أكثر شيوعًا لدى الرجال منها لدى النساء. لدى حوالي ثلثي المرضى، وخاصةً الرجال الذين تزيد أعمارهم عن 40 عامًا، تحدث متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية على خلفية ورم خبيث. وُجد أن حوالي 80% منهم مصابون بسرطان الرئة ذي الخلايا الصغيرة، وقد تكون أعراضه واضحة عند تشخيص متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية، ولكنها لا تُلاحظ أحيانًا إلا بعد عدة سنوات. وفي حالات أقل شيوعًا، تحدث متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية دون ارتباطها بالأورام الخبيثة.

التسبب في متلازمة لامبرت-إيتون الوهن العضلي

تشير البيانات التجريبية إلى أن اضطراب النقل العصبي العضلي وضعف العضلات في متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية يرتبطان بانخفاض إطلاق الأستيل كولين من نهايات الألياف الحركية. ويُفترض أن العملية المرضية تُحفزها آليات مناعية ذاتية، وبشكل رئيسي أجسام مضادة لقنوات الكالسيوم المعتمدة على الجهد أو البروتينات المرتبطة بها، والتي تُغير شكل الغشاء، أو عدد قنوات الكالسيوم، أو تيار الكالسيوم عبر هذه القنوات.

أُشيرَ في البداية إلى دور الآليات المناعية في التسبب بمتلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية من خلال الملاحظات السريرية. وقد دلَّ على ذلك كثرةُ الإصابة بمتلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية مع أمراض المناعة الذاتية (لدى المرضى غير المصابين بأورام خبيثة)، أو أهمية الآليات المناعية في التسبب بمتلازمة الأورام البارانوية (لدى المرضى المصابين بأورام خبيثة). وقد حُصِلَ على أول دليل مباشر على أهمية الآليات المناعية من خلال النقل السلبي للعجز الفسيولوجي المميز لمتلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية باستخدام IgG. فبعد حقن IgG من مريض مصاب بمتلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية في الفئران، لوحظ انخفاض في إطلاق الأستيل كولين من النهايات العصبية، وهو ما يُشابه ما كُشِفَ عنه في دراسة خزعة العضلات بين الأضلاع لدى مرضى متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية. لُوحظ أيضًا التأثير المرضي الفيزيولوجي للنقل السلبي عند تحريض إطلاق الأسيتيل كولين عن طريق التحفيز الكهربائي وإزالة الاستقطاب المُحفَّز بالبوتاسيوم. ونظرًا لعدم ملاحظة أي تغيرات ما بعد المشبك، فقد عُزي هذا التأثير إلى اضطراب في وظيفة النهايات الحركية قبل المشبكية.

بعد النقل السلبي لـ LEMS مع IgG، يمكن أن تؤدي التغيرات في تركيز الكالسيوم خارج الخلية إلى زيادة إطلاق الأستيل كولين من نهايات الألياف الحركية إلى مستوياته الطبيعية. يشير هذا إلى أن IgG يتداخل مع تدفق الكالسيوم عبر قنوات الكالسيوم المحددة ذات البوابات الجهدية في الغشاء قبل المشبكي. ونظرًا لأن هذه القنوات جزء من جسيمات المنطقة النشطة، فليس من المستغرب أن يكشف المجهر الإلكتروني بتقنية الكسر بالتجميد عن تغيرات في مورفولوجية جسيمات المنطقة النشطة في نهايات الألياف العصبية لدى مرضى LEMS والفئران التي نُقلت سلبيًا مع IgG. قد يوفر هذا دليلًا على أن قنوات الكالسيوم المحددة ذات البوابات الجهدية هي هدف للهجوم المناعي في LEMS. وقد أكدت دراسات أخرى أن IgG في LEMS يخفض عدد جسيمات المنطقة النشطة عن طريق تعديل المستضد. قد يتداخل IgG الخاص بمتلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية أيضًا مع إطلاق الوسيط الودي أو اللاودي من خلال التأثير على وظيفة نوع فرعي واحد أو أكثر من قنوات الكالسيوم المحددة ذات البوابات الجهدية.

في المختبر، تبيّن أن الأجسام المضادة الخاصة بمتلازمة لامبرت-إيتون الوهنية تُضعف وظيفة قنوات الكالسيوم في خلايا سرطان الرئة صغير الخلايا، مما يؤكد وجود صلة بين وجود أجسام مضادة لقنوات الكالسيوم ومتلازمة لامبرت-إيتون الوهنية المُستحثة بسرطان الرئة صغير الخلايا. قنوات الكالسيوم المعتمدة على الجهد والتي تؤثر على إطلاق الأستيل كولين من النهايات قبل المشبكية لدى الثدييات هي في الغالب من النوعين P وQ. وبالتالي، على الرغم من قدرة الأجسام المضادة IgG لمتلازمة لامبرت-إيتون الوهنية على التفاعل مع أنواع مختلفة من قنوات الكالسيوم في خلايا سرطان الرئة صغير الخلايا، إلا أن ضعف إطلاق الكالسيوم من النهايات الحركية قبل المشبكية في متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية يُفسر على الأرجح بتفاعلها مع قنوات النوع P.

باستخدام طريقة الترسيب المناعي باستخدام مستخلص مخيخي بشري وربيطة قنوات من النوعين P وQ المصبوغة بالنظير 1125 (أوميغا كونوتوكسين MVIIC)، تم الكشف عن أجسام مضادة لقنوات الكالسيوم ذات البوابات الجهدية في 66 عينة من أصل 72 عينة مصل مأخوذة من مرضى مصابين بمتلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية، بينما تم الكشف عن أجسام مضادة لقنوات من النوع N في 24 حالة فقط من أصل 72 حالة (33%). وبالتالي، يتم الكشف عن أجسام مضادة لقنوات الكالسيوم ذات البوابات الجهدية من النوعين P وQ في الغالبية العظمى من مرضى متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية، ويبدو أنها تتوسط اضطراب انتقال النبضات العصبية العضلية. ومع ذلك، يمكن أيضًا تفسير النتائج التي تم الحصول عليها عن طريق الترسيب المناعي باستخدام المستخلصات المصبوغة بطريقة تجعل هدف التفاعل المناعي الذاتي في متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية هو البروتينات المرتبطة ارتباطًا وثيقًا وليس قنوات الكالسيوم نفسها. لدحض هذا الافتراض، من الضروري إثبات قدرة الأجسام المضادة على التفاعل مع مكونات بروتينية محددة لقنوات الكالسيوم، وهو ما تم بالفعل. كُشف عن أجسام مضادة لأحد الببتيدات الاصطناعية أو كليهما للوحدة الفرعية ألفا 2 لقنوات الكالسيوم من النوعين P وQ لدى 13 مريضًا من أصل 30 مريضًا مصابًا بمتلازمة الوهن العضلي لامبرت-إيتون. في دراسة أجريت على 30 عينة مصل، تفاعلت 9 عينات مع أحد النمطين، و6 عينات مع النمط الآخر، وعينتان مع كلا النمطين. وبالتالي، تتراكم الأدلة على أن قنوات الكالسيوم من النوعين P وQ، المعتمدة على الجهد، هي الهدف الرئيسي للهجوم المناعي. ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد الأجسام المضادة والنمطين المرتبطين بالتغيرات المرضية في متلازمة الوهن العضلي لامبرت-إيتون.

كما هو الحال في أمراض المناعة الذاتية الأخرى، قد تُوجَّه الأجسام المضادة في متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية ضد عدة بروتينات. لذلك، حُدِّدت أجسام مضادة للسينابتوتاجمين لدى مرضى متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية، والتي يُمكن أن يُحفِّز التمنيع بها نموذجًا لمتلازمة لامبرت-إيتون الوهنية لدى الجرذان. مع ذلك، لم تُحدَّد أجسام مضادة للسينابتوتاجمين إلا لدى نسبة ضئيلة من مرضى متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد ما إذا كانت أجسام مضادة للسينابتوتاجمين تلعب أي دور في التسبب في متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية، على الأقل لدى هذه النسبة الضئيلة من المرضى، أو ما إذا كان هذا مظهرًا من مظاهر "تداخل المستضد" مع إنتاج أجسام مضادة لبروتينات مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بقنوات الكالسيوم المعتمدة على الجهد، والتي ليس لها أي دلالة مرضية.

أعراض متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية

يمكن أن يحدث النوع مجهول السبب من متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية في أي عمر، ويكثر حدوثه لدى النساء، وقد يترافق مع أمراض مناعية ذاتية أخرى، بما في ذلك أمراض الغدة الدرقية، وداء السكري لدى الأطفال، والوهن العضلي. عادةً ما يُميز بسهولة بين متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية والوهن العضلي من خلال توزيع ضعف العضلات. في الوقت نفسه، قد تُحاكي أعراض متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية اعتلال الأعصاب الحركية، وحتى داء العصبون الحركي. غالبًا ما تكون هناك حاجة إلى أساليب بحثية إضافية لتأكيد التشخيص واستبعاد الأمراض العصبية العضلية الأخرى.

تشخيص متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية

يُعد تخطيط كهربية العضلات (EMG) مفيدًا بشكل خاص في تشخيص متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية. تتوافق الزيادة قصيرة المدى في قوة العضلات بعد أقصى حمل على تخطيط كهربية العضلات مع زيادة في الاستجابة M خلال أقصى جهد إرادي. عادةً ما تنخفض سعة الاستجابة M أثناء تحفيز الأعصاب بمحفزات فوق قصوى واحدة، مما يتوافق مع انخفاض إطلاق الأستيل كولين، وهو أمر غير كافٍ لتوليد جهد فعل في العديد من المشابك العصبية العضلية. ومع ذلك، بعد أقصى توتر عضلي إرادي، تزداد سعة الاستجابة M لفترة تتراوح بين 10 و20 ثانية، مما يعكس زيادة في إطلاق الأستيل كولين. مع التحفيز بتردد يتجاوز 10 هرتز لمدة تتراوح بين 5 و10 ثوانٍ، تحدث زيادة مؤقتة في سعة الاستجابة M. يمكن أن يُسبب التحفيز بتردد يتراوح بين 2 و3 هرتز انخفاضًا في سعة الاستجابة الحركية، بينما بعد التحميل، يحدث تعافي وزيادة في سعة الاستجابة الحركية بنسبة تتراوح بين 10 و300%. يُسجل تخطيط كهربية العضلات بالإبرة جهدًا حركيًا قصير المدى منخفض السعة، وجهدًا متعدد الأطوار متزايدًا بشكل متفاوت. في تخطيط كهربية العضلات للألياف الفردية، قد يزداد متوسط الفاصل بين الجهد حتى في العضلات السليمة سريريًا، مما يعكس ضعفًا في انتقال الإشارات العصبية العضلية. تُساعد تغيرات تخطيط كهربية العضلات بعد أقصى حمل وتحفيز على التمييز بين متلازمة الوهن العضلي لامبرت-إيتون والاعتلال العصبي الحركي المتعدد، ومرض العصبون الحركي، والوهن العضلي.

عادةً ما يكون فحص خزعة العضلات في متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية طبيعيًا، ولكن قد تُلاحظ أحيانًا تغيرات غير محددة، مثل ضمور الألياف من النوع الثاني. على الرغم من أن البيانات المتاحة تُشير إلى دور مهم لاضطرابات النقل العصبي العضلي، وخاصةً على المستوى قبل المشبكي، إلا أن المجهر الإلكتروني التقليدي لا يكشف عادةً عن هذه التغيرات. فقط تقنية المجهر الإلكتروني المُتقدمة بالتجميد والكسر هي التي تكشف عن تغيرات محددة، ولكن هذه التقنية لا تُستخدم بشكل روتيني في المختبرات السريرية.

[ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]

علاج متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية

في متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية التي تحدث على خلفية ورم خبيث، ينبغي أن يهدف العلاج في المقام الأول إلى مكافحة الورم. يمكن أن يؤدي العلاج الناجح للورم إلى تراجع الأعراض واحتشاء عضلة القلب. في متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية غير المرتبطة بالأورام الخبيثة، ينبغي أن يهدف العلاج إلى تعزيز العمليات المناعية وزيادة تناول الكالسيوم. يمكن تحقيق ذلك عن طريق منع إطلاق البوتاسيوم من الخلية عند مستوى النهاية قبل المشبكية. يمكن استخدام 3،4-دايامينوبيريدين لتحقيق هذا التأثير الفسيولوجي. وقد ثبت أن هذا المركب قادر على تقليل شدة المظاهر الحركية والنباتية لمتلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية. تتراوح الجرعة الفعالة من 3،4-دايامينوبيريدين بين 15 و45 ملغ/يوم. يرتبط تناول الدواء بجرعة تزيد عن 60 ملغ/يوم بخطر الإصابة بنوبات صرع. عند تناول جرعات أقل، من المحتمل حدوث آثار جانبية مثل التنميل، وزيادة إفرازات الشعب الهوائية، والإسهال، وخفقان القلب. لا يُستخدم هذا الدواء حاليًا على نطاق واسع في الممارسة السريرية.

يمكن أيضًا تحقيق تحسن في أعراض متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية باستخدام الغوانيدين، إلا أن هذا الدواء شديد السمية. في الوقت نفسه، أُفيد بأن الجمع بين جرعات منخفضة من الغوانيدين (أقل من 1000 ملغ/يوم) مع البيريدوستيغمين آمن، ويمكن أن يُحدث تأثيرًا طويل الأمد في علاج متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية.

على المدى الطويل، ينبغي أن يهدف علاج متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية إلى القضاء على السبب الكامن وراء تقييد دخول الكالسيوم إلى الخلية، أي العمليات المناعية وإنتاج الأجسام المضادة ضد قنوات الكالسيوم المعتمدة على الجهد في النهايات قبل المشبكية. في متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية، ثبتت فعالية الكورتيكوستيرويدات، وفصل البلازما، والغلوبولين المناعي الوريدي. ومع ذلك، فإن الخبرة في استخدام هذه العوامل محدودة، ولا توجد بيانات علمية ذات صلة لتوجيه اختيار علاج منطقي لمريض معين. في تجربة عشوائية، مزدوجة التعمية، محكومة بدواء وهمي، متقاطعة لمدة 8 أسابيع على 9 مرضى، أدى الغلوبولين المناعي الوريدي (2 غ/كغ لمدة يومين) إلى تحسن في غضون 2-4 أسابيع، ولكن بحلول نهاية 8 أسابيع، تلاشى التأثير العلاجي تدريجيًا. ومن المثير للاهتمام أن التحسن قصير المدى حدث على خلفية انخفاض في عيار الأجسام المضادة لقنوات الكالسيوم. ومع ذلك، لوحظ هذا الانخفاض لفترة قصيرة جدًا، مما يُرجّح أنه يُعزى إلى التحييد المباشر أو غير المباشر لأجسام مضادة لقنوات الكالسيوم بواسطة الغلوبولين المناعي، والذي قد يكون سبب التحسن السريري. ومع ذلك، لا يُمكن استبعاد التأثير المتأخر للأجسام المضادة للنمط الذاتي أو أي آلية أخرى. في أحد التقارير، أدى الإعطاء الشهري للغلوبولين المناعي الوريدي (2 غ/كغ لمدة 5 أيام) إلى تحسن مُستدام لدى مريض مُصاب بمتلازمة الوهن العضلي لامبرت-إيتون، والتي تطورت في غياب عملية أورام واضحة. وكما ذُكر سابقًا، فإن الآثار الجانبية للغلوبولين المناعي الوريدي قليلة نسبيًا. ويحد استخدام الغلوبولين المناعي وفصل البلازما بشكل رئيسي من تكلفته العالية وقصر مدة تأثيره نسبيًا، مما يتطلب تكرار الإجراءات بانتظام. ومع ذلك، من المُمكن أن تُعزز إضافة الكورتيكوستيرويدات الفموية إلى الغلوبولين المناعي الوريدي تأثيره، مما يسمح بالحفاظ على التأثير السريري دون الحاجة إلى تكرار الإعطاء بشكل مُتكرر.