متلازمة توريت - العلاج

أولاً، يجب على الطبيب أن يقرر ما إذا كان علاج متلازمة توريت مناسباً لشدة الأعراض. تُعقّد التجارب الدوائية لمتلازمة توريت مسارها الموجي، مع تفاقم الأعراض وهدأتها، والتي لا تحدث بالضرورة تحت تأثير الأدوية. لا تتطلب التقلبات قصيرة المدى في شدة الأعراض بالضرورة تغييرات فورية في علاج متلازمة توريت. الهدف العام من العلاج هو التخفيف الجزئي للأعراض: من غير المرجح أن يُخفّف الدواء التشنجات اللاإرادية تماماً، ويرتبط ذلك بحدوث آثار جانبية.

هناك حاجة إلى برامج تعليمية خاصة للمريض وأسرته وموظفي المدرسة لتعزيز فهم المرض وتنمية القدرة على تحمل الأعراض. قد تكون الاضطرابات المصاحبة هي السبب الرئيسي للإزعاج وضعف التكيف الاجتماعي. أحيانًا يُخفف العلاج المناسب لاضطرابات اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه، واضطراب الوسواس القهري، والقلق، والاكتئاب، من شدة التشنجات اللاإرادية، ويرجع ذلك على الأرجح إلى تحسن الحالة النفسية للمريض وتخفيف التوتر.

مضادات الذهان ومضادات الدوبامين الأخرى

على مدى ما يقرب من ثلاثة عقود، كانت مضادات مستقبلات الدوبامين D2، مثل هالوبيريدول وبيموزيد، هي العلاج الأساسي لمتلازمة توريت. في حوالي 70% من المرضى، تُحدث هذه الأدوية في البداية تثبيطًا سريريًا ملحوظًا للتشنجات اللاإرادية. ومع ذلك، تُظهر المتابعة طويلة المدى أن أقلية فقط من المرضى تحافظ على تحسن مستدام. لسنوات عديدة، كان هالوبيريدول هو العلاج الأمثل لمتلازمة توريت، ويعود ذلك جزئيًا إلى أنه الدواء الذي أثبت فعاليته في علاج متلازمة توريت، ولأنه يُعتبر أكثر أمانًا من بيموزيد.

تُعالَج متلازمة توريت أيضًا بعوامل أخرى فعالة مضادة للدوبامين، بما في ذلك فلوفينازين وسولبيريد، وريسبيريدون، وتيترابينازين. وقد حُصِلَت على نتائج مُشجِّعة في دراسات مفتوحة باستخدام فلوفينازين، وهو مضاد للذهان من عائلة الفينوثيازين. كما أُفيدَ عن فعالية سوليتيريد، وهو مُضاد انتقائي لمستقبلات الدوبامين D2، مُرتبط هيكليًا بالميتوكلوبراميد، في علاج التشنجات اللاإرادية. ومع ذلك، قد تُصبح الآثار الجانبية المُرتبطة بزيادة إنتاج البرولاكتين مُشكلةً كبيرةً عند استخدام هذا الدواء. وقد حُصِلَت على نتائج مُلتبسة في علاج الأطفال والمراهقين المُصابين بمتلازمة توريت باستخدام تيابريد، المُرتبط هيكليًا بالسولبيريد. وكان تيترابينازين، الذي يُستنزف مُخزون أحادي الأمين قبل المشبكي، مُعتدل الفعالية في علاج متلازمة توريت في دراسة مفتوحة. ومع ذلك، فقد لوحظت آثار جانبية كبيرة مع استخدامه: مرض باركنسون في 28.5% من الحالات والاكتئاب في 15% من الحالات.

في الآونة الأخيرة، طُرح جيل جديد من مضادات الذهان في مجال علاج الأمراض النفسية. تشمل هذه المجموعة كلوزابين، وريسبيريدون، وأولانزابين، وكويتيابين، وزيبراسيدون. أثبت علاج متلازمة توريت بالكلوزابين عدم فعاليته، إلا أن العديد من الدراسات المفتوحة التي أجريت باستخدام الريسبيريدون أظهرت نتائج مشجعة. يُذكر أن ألفة الريسبيريدون لمستقبلات الدوبامين D2 أعلى بحوالي 50 مرة من ألفة الكلوزابين. كما أن معدل حدوث الآثار الجانبية خارج الهرمية وخلل الحركة المتأخر مع الريسبيريدون أقل منه مع مضادات الذهان التقليدية. ومع ذلك، لم تُجرَ دراسة مقارنة لفعالية الريسبيريدون ومضادات الذهان الأخرى. لذا، فإن الميزة الرئيسية للريسبيريدون حاليًا هي سهولة تحمله وسلامته العالية.

أظهرت دراسة مزدوجة التعمية، مُضبطة بدواء وهمي، فعالية أولانزابين (إيزيبراسيدون) في علاج متلازمة توريت. لا توجد حاليًا دراسات حول فعالية كويتيابين في علاج متلازمة توريت، على الرغم من أن بعض الأطباء أفادوا بنجاح استخدامه. مع ذلك، لا يزال الدور العام لهذه الأدوية المضادة للذهان غير التقليدية في علاج متلازمة توريت غير واضح.

آلية العمل

على الرغم من أن مضادات الذهان لها تأثيرات معقدة على أنواع عديدة من المستقبلات التي تنتمي إلى أنظمة نواقل عصبية مختلفة، إلا أن آلية عملها الرئيسية في متلازمة توريت ترتبط على الأرجح بحصار مستقبلات الدوبامين D2 في الدماغ. هذه القدرة متأصلة في جميع مضادات الذهان التي تثبط التشنجات اللاإرادية. كما يحجب بيموزيد وفلوفينازين قنوات الكالسيوم، مما قد يكون سبب تغيرات تخطيط القلب الملحوظة عند العلاج بهذه الأدوية. يمتلك الريسبيريدون ألفة أقل بمرتين لمستقبلات الدوبامين D2، ولكنه أقوى بـ 500 مرة في حصار مستقبلات السيروتونين 5-HT2 من هالوبيريدول. يقلل التيترابينازين من مخزون الدوبامين في الحويصلات قبل المشبكية.

تأثيرات جانبية

غالبًا ما تُحدّ الآثار الجانبية من الإمكانات العلاجية لمضادات الذهان، وتُعدّ سببًا لانخفاض التزام المرضى بالعلاج وتوقفهم عنه. قد تُسبب الآثار الجانبية، كالإرهاق، والبلادة الذهنية، وفقدان الذاكرة، انخفاض الأداء الدراسي. كما تزيد زيادة الوزن من استياء المريض من مظهره (بالإضافة إلى المشاكل الناجمة عن المرض نفسه). وقد سُجّلت مؤخرًا حالات خلل في وظائف الكبد لدى الشباب الذين يتناولون الريسبيريدون، والتي تطورت بعد ظهور الوزن الزائد. وكشف فحص الموجات فوق الصوتية عن علامات الكبد الدهني. ويبدو أن الآثار الجانبية خارج الهرمية مرتبطة بحصار مستقبلات الدوبامين D2 في النواة المذنبة والمادة السوداء، وتشمل عسر المشي، ومرض باركنسون، وخلل التوتر العضلي. وفي الدراسات التي أُجريت على البالغين، لوحظت آثار جانبية خارج الهرمية بشكل نادر نسبيًا، بينما وُجدت زيادة في خطر الإصابة بداء ديستوبيا لدى الأطفال. يخضع إفراز البرولاكتين لسيطرة الجهاز الدوباميني المثبطة، ويزداد مع تناول حاصرات مستقبلات الدوبامين. يمكن أن تُسبب زيادة مستويات البرولاكتين تورم الثدي، وسيل اللبن، وانقطاع الطمث، والضعف الجنسي. تُعدّ مستويات البرولاكتين دليلاً مفيدًا لعلاج بيموزيد: فهي تسمح بالحد من جرعة الدواء في الوقت المناسب والوقاية من الآثار الجانبية خارج الهرمية. عند تناول مضادات الذهان لأكثر من عام، يُصاب 10-20% من المرضى بخلل الحركة المتأخر. ويزداد خطر الإصابة به لدى الأطفال، والنساء المسنات، والأمريكيين من أصل أفريقي، والمرضى الذين يعانون من اضطرابات عاطفية. قد يصعب تشخيص خلل الحركة المتأخر في ظل التشنجات اللاإرادية. وقد وُصفت حالات رهاب المدرسة لدى الأطفال بعد بدء العلاج بمضادات الذهان. يُعدّ اضطراب المزاج من الآثار الجانبية الشائعة لمضادات الذهان، لكن الاكتئاب الحقيقي لا يُمثّل مشكلة كبيرة إلا عند تناول تيترابينازين. عند تناول بيموزيد، لوحظت تغيرات في تخطيط كهربية القلب (إطالة فترة QTc). وقد دفع هذا الخبراء إلى التوصية بمراقبة تخطيط كهربية القلب بانتظام والحد من الجرعة اليومية من الدواء إلى ما لا يزيد عن 10 ملغ. بالإضافة إلى ذلك، عند تناول بيموزيد بجرعة تزيد عن 20 ملغ/يوم، يزداد خطر حدوث النوبات الصرعية.

موانع الاستعمال

يُمنع استخدام مضادات الذهان في حالات مرض باركنسون، واكتئاب الجهاز العصبي المركزي، وفرط الحساسية للأدوية. لا يُنصح باستخدامها أثناء الحمل والرضاعة، حيث تُستخدم فقط في حالات التشنجات العصبية الشديدة، عندما تكون فائدة تثبيطها أكبر من خطرها على الطفل. قد يُسبب بيموزيد، وربما فلوفينازين، خللًا في وظائف القلب والأوعية الدموية بسبب حصار قنوات الكالسيوم. يُمنع استخدام بيموزيد في حالات متلازمة كيو تي الطويلة الخلقية، واضطرابات نظم القلب. لا يُنصح باستخدامه مع المضادات الحيوية من مجموعة الماكروليد (كلاريثروميسين، إريثروميسين، أزيثروميسين، ديريثروميسين) أو أدوية أخرى تُطيل فترة كيو تي.

تأثير سام

قد تؤدي الجرعة الزائدة من مضادات الذهان إلى نوبات صرع، واضطرابات نظم القلب، وحالات أخرى تهدد الحياة. تُعد متلازمة الذهان الخبيثة نادرة، لكنها خطيرة وقد تتطور حتى مع الجرعات العلاجية العادية من الأدوية. كما يُحتمل حدوث انخفاض في ضغط الدم، وتهدئة، ومضاعفات خارج هرمية حادة، مثل خلل التوتر العضلي الحاد والتصلب. وقد سُجلت حالات وفاة مفاجئة لدى مرضى الفصام عند تناول بيموايد بجرعات عالية (80 ملغ/يوم).

[ 1 ]، [ 2 ]

ناهضات مستقبلات ألفا 2 الأدرينالية

يُستخدم كلونيدين وغوانفاسين بشكل أساسي كخافضات لضغط الدم. ومع ذلك، استُخدم الكلونيدين لسنوات عديدة لعلاج التشنجات اللاإرادية واضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه. يعتبر العديد من الأطباء أن الكلونيدين هو الخيار الأول لأنه لا يسبب مضاعفات عصبية حادة مثل المتلازمات خارج الهرمية المبكرة أو خلل الحركة المتأخر. ومع ذلك، أظهرت الدراسات التي خضعت للتحكم الوهمي أنه غير فعال أو فعال جزئيًا فقط لدى بعض المرضى. للكلونيدين التأثير الأكبر على التشنجات اللاإرادية الحركية. غالبًا ما يتأخر تأثير الكلونيدين ولا يظهر إلا بعد 3-6 أسابيع. ومع ذلك، فإن الفائدة الرئيسية للكلونيدين هي تحسين الاضطرابات السلوكية المصاحبة مثل فرط النشاط وزيادة الضعف واضطرابات النوم والعدوانية، وهي شائعة لدى مرضى متلازمة توريت واضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه. ومع ذلك، لا يتحمل العديد من المرضى الكلونيدين بسبب تأثيره المهدئ وانخفاض ضغط الدم الانتصابي. ومن المثير للقلق بشكل خاص احتمال ظهور أعراض شديدة في حالة التوقف المفاجئ عن تناول الدواء (على سبيل المثال، بسبب عدم التزام المريض بالعلاج) والتقارير الأخيرة عن الوفاة المفاجئة عند الأطفال الذين يتناولون الكلونيدين.

مؤخرًا، تبيّن أن علاج متلازمة توريت واضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه باستخدام غوانفاسين قد يكون أكثر فعالية وأقل آثارًا جانبية من الكلونيدين. وقد ثبتت قدرة غوانفاسين على الحد من الاضطرابات السلوكية المصاحبة، ليس فقط في الدراسات المفتوحة، بل أيضًا في الدراسات التي خضعت للتحكم الوهمي.

آلية العمل

بجرعات منخفضة، يُحفّز الكلونيدين مستقبلات ألفا-2 الأدرينالية قبل المشبكية، والتي تعمل كمستقبلات ذاتية. أما بجرعات أعلى، فيحفّز أيضًا مستقبلات ما بعد المشبكية. ترتبط آلية عمل الدواء بقدرته على تثبيط إطلاق النورإبينفرين. بالإضافة إلى تأثيره على الجهاز النورأدريني، يُحتمل أن يكون له تأثير غير مباشر على نشاط الأجهزة الدوبامينية، كما يتضح من دراسات مستوى حمض الهوموفانيليك - HMA.

تأثيرات جانبية

الآثار الجانبية الرئيسية للكلونيدين هي النعاس، والدوار، وبطء القلب، والإمساك، وجفاف الفم، وزيادة الوزن. قد يتطور التهيج واضطراب المزاج لدى الأطفال بعد بدء العلاج بفترة وجيزة. وقد تم الإبلاغ عن حالات من الاكتئاب تظهر أو تتفاقم. قد يؤدي التوقف المفاجئ عن تناول الكلونيدين إلى ارتفاع مرتد في ضغط الدم، وتسارع دقات القلب، وهياج نفسي حركي، وآلام في العضلات، وزيادة التعرق، وسيلان اللعاب، وربما حالة تشبه الهوس. وقد وُصفت حالات زيادة حادة في التشنجات اللاإرادية عند التوقف عن تناول الكلونيدين، والتي استمرت لفترة طويلة على الرغم من إعادة تناوله. تم الإبلاغ عن حالات قليلة من الوفاة المفاجئة لدى الأطفال أثناء أو بعد استخدام الكلونيدين. ومع ذلك، في معظم هذه الحالات، قد تكون عوامل أخرى قد ساهمت في الوفاة، ولا يزال دور الكلونيدين غير واضح.

موانع الاستعمال

يجب تجنب استخدام الكلونيدين لدى المرضى الذين يعانون من أمراض عضلة القلب أو الصمامات (خاصةً مع تقييد نتاج البطين الأيسر)، والإغماء، وبطء القلب. يُعدّ مرض الكلى (بسبب زيادة خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية) موانعًا نسبية. من الضروري إجراء فحص دقيق لاضطرابات القلب والأوعية الدموية قبل العلاج، ويُنصح بمراقبة النبض وضغط الدم وتخطيط القلب بانتظام أثناء العلاج.

تأثير سام

قد تحدث آثار جانبية خطيرة عند التوقف المفاجئ عن تناول الكلونيدين أو تناول جرعة زائدة منه. ويكون الأطفال أكثر عرضة للخطر في هذه الحالات. غالبًا ما تحدث متلازمة الانسحاب عندما لا يدرك الآباء أهمية اتباع تعليمات الطبيب بدقة، فيفوّت الطفل عدة جرعات من الدواء. قد تحدث الجرعة الزائدة عند الخلط بين أقراص الكلونيدين وأقراص دواء آخر، مثل ميثيلفينيديت، مما يؤدي إلى تناول الطفل ثلاثة أقراص بدلًا من قرص واحد. حتى الجرعات الضئيلة من الكلونيدين (مثل 0.1 ملغ) قد يكون لها تأثير سام على الأطفال. تشمل أعراض الجرعة الزائدة بطء القلب، وتثبيط الجهاز العصبي المركزي، وارتفاع ضغط الدم بالتناوب مع انخفاض ضغط الدم، وتثبيط الجهاز التنفسي، وانخفاض حرارة الجسم.

[ 3 ]، [ 4 ]

علاج متلازمة توريت باستخدام أدوية أخرى

على الرغم من أن مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات تُخفِّف التشنجات العصبية بشكل طفيف فقط، إلا أنها مفيدة في علاج المرضى الذين يعانون من تشنجات عصبية خفيفة والذين يعانون أيضًا من التهاب بطانة الرحم (VHD) أو الاكتئاب أو القلق. كما يُنصح باستخدام مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات عندما تصاحب التشنجات العصبية سلس البول الليلي أو اضطرابات النوم. قد يُسبب استخدامها تسرع القلب وتغيرات في تخطيط كهربية القلب (زيادة فترات QRS وPR وQTc) مع احتمال حدوث تسمم قلبي. لذلك، يلزم إجراء مراقبة منتظمة لتخطيط كهربية القلب ومستويات الأدوية في البلازما والعلامات الحيوية. كما يجب مراعاة إمكانية حدوث تفاعلات بين مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات والأدوية الأخرى. وقد سُجِّلت سبع حالات وفاة مفاجئة، ربما مرتبطة باستخدام ديسيبرامين وإيميبرامين. قد يكون سيليجيلين مفيدًا أيضًا في الجمع بين التشنجات العصبية والتهاب بطانة الرحم.

أظهرت الدراسات المفتوحة أن النيكوتين يمكن أن يعزز تأثير مضادات الذهان على التشنجات الحركية والصوتية في متلازمة توريت. لاحظ العلماء انخفاضًا كبيرًا في شدة التشنجات بعد 24 ساعة من استخدام لصقة النيكوتين. استمر التحسن لمدة 11 يومًا في المتوسط (إذا لم يتم تعطيل علاج متلازمة توريت). في دراسات مفتوحة أخرى، تم الحصول على نتائج مماثلة باستخدام لصقة النيكوتين كعلاج وحيد لمتلازمة توريت. من المعروف أن النيكوتين يؤثر على العديد من أنظمة الناقلات العصبية. من خلال تحفيز مستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية، فإنه يزيد من إطلاق بيتا إندورفين والدوبامين والسيروتونين والنورإبينفرين والأستيل كولين والكورتيكوستيرويدات. ومع ذلك، لا تزال الآلية التي يعزز بها النيكوتين تأثير مضادات الذهان في متلازمة توريت غير واضحة. يمكن منع التأثير المعزز للنيكوتين بواسطة ميكاميلامين، وهو مضاد لمستقبلات النيكوتين.

يُعد علاج متلازمة توريت بأدوية البنزوديازيبين أكثر فعالية عند استخدام كلونازيبام. يمكن استخدام كلونازيبام في الحالات التالية:

1. كعلاج وحيد لقمع التشنجات العصبية، وخاصة الحركية منها؛
2. لعلاج اضطرابات القلق المصاحبة، بما في ذلك نوبات الهلع؛
3. كوسيلة لتعزيز تأثير مضادات الذهان.

أظهرت دراسات مفتوحة أن العديد من الأدوية الأخرى لها تأثيرات مفيدة في علاج متلازمة توريت، منها: النالوكسون، ومضادات الأندروجين، ومضادات الكالسيوم، والليثيوم، والكاربامازيبين. كما ثبت أن الباكلوفين، ومضاد مستقبلات الدوبامين بيرجوليد، فعالان بشكل معتدل في دراسات مزدوجة التعمية مضبوطة بالدواء الوهمي. واستُخدمت حقن توكسين البوتولينوم لعلاج بعض حالات البراز اللفظي الشديد.