متلازمة أضداد الشحوم الفوسفورية

تتميز متلازمة أضداد الفوسفوليبيد (APS) بمجموعة أعراض سريرية ومخبرية محددة، بما في ذلك الجلطات الوريدية و/أو الشريانية، وأشكال مختلفة من أمراض التوليد (الإجهاض المعتاد في المقام الأول)، ونقص الصفيحات الدموية، فضلاً عن متلازمات عصبية ودموية وجلدية وقلبية وعائية أخرى في وجود أجسام مضادة للفوسفوليبيد (aPL) في الدم المتداول. تشمل aPL مضاد تخثر الذئبة (LA) والأجسام المضادة للكارديوليبين (aCL)، التي تتفاعل مع المحددات المستضدية للفوسفوليبيدات الغشائية المشحونة سلبًا أو بروتينات ربط الفوسفوليبيد (بيتا 2-جليكوبروتين-1، أنيكسين V).

يحدث APS بمفرده أو بالاشتراك مع أمراض المناعة الذاتية الأخرى، وخاصة الذئبة الحمامية الجهازية (SLE).

يُعرَّف الـAPS بناءً على معايير الإجماع للتصنيف الدولي المُعتمد في سيدني عام ٢٠٠٦ [ ١ ]. ويتطلب معايير سريرية مثل الخثار الوعائي (الوريدي أو الشرياني) أو الاعتلال المرضي أثناء الحمل، ومعيارًا مختبريًا قائمًا على استمرار وجود أجسام مضادة للفوسفوليبيد في حالتين أو أكثر بفاصل ١٢ أسبوعًا على الأقل. تشمل أجسام مضادة للفوسفوليبيد المقبولة في المعايير المختبرية مضادات تخثر الذئبة (LAC)، ومضادات الكارديوليبين (aCL)، ومضادات بيتا ٢-جليكوبروتين I (مضاد بيتا ٢-جليكوبروتين I) من نوع IgG وIgM.

علم الأوبئة

بلغ معدل الإصابة السنوي لمتلازمة التصلب الجانبي الضموري 2.1 لكل 100000 شخص، في حين بلغ معدل الانتشار المقدر 50 لكل 100000 نسمة [ 2 ]

وفقًا لباحثين أمريكيين، يصل معدل الإصابة بمتلازمة أضداد الفوسفوليبيد في المجتمع إلى 5%. وتتراوح نسبة الإصابة بمتلازمة أضداد الفوسفوليبيد بين 27% و42% بين المرضى الذين يعانون من الإجهاض المتكرر، بينما تتراوح بين 30% و35% وفقًا لباحثين آخرين. ويُلاحظ موت الجنين/الجنين في 85%-90% من النساء المصابات بأجسام مضادة ذاتية للفوسفوليبيد دون علاج. ويزيد معدل الإصابة بمتلازمة أضداد الفوسفوليبيد الثانوية لدى النساء بمقدار 7-9 مرات عنه لدى الرجال، وهو ما يُفسر على الأرجح بزيادة استعداد النساء للإصابة بأمراض النسيج الضام الجهازية.

تكمن الأهمية الاستثنائية لعلاج متلازمة أضداد الفوسفوليبيد في أن المضاعفات الرئيسية للمرض هي التخثر. ومن المهم بشكل خاص:

• 22% من النساء المصابات بمتلازمة الأجسام المضادة للفوسفوليبيد لديهن تاريخ من الإصابة بالجلطات، 6.9% - تجلط الأوعية الدموية الدماغية؛
• 24% من جميع المضاعفات الخثارية تحدث أثناء الحمل وفترة ما بعد الولادة.

يزداد خطر حدوث المضاعفات الخثارية أثناء الحمل وفي فترة ما بعد الولادة، حيث تحدث زيادة فسيولوجية في إمكانية تخثر الدم على خلفية فرط حجم الدم.

الأسباب متلازمة أضداد الشحوم الفوسفورية

قد تكون متلازمة أضداد الفوسفوليبيد أولية، عندما لا يوجد دليل على وجود مرض مناعي ذاتي، أو ثانوية لعمليات المناعة الذاتية مثل الذئبة الحمامية الجهازية (SLE)، في 40% من الحالات.[ 3 ]

على الرغم من الدراسة النشطة لآليات تطور التهاب السحايا البكتيري، إلا أن مسبباته لا تزال غير واضحة. من المعروف أن العوامل المعدية قد تكون في بعض الحالات محفزات لإنتاج التهاب السحايا البكتيري. [ 4 ]

يتم ملاحظة زيادة في مستويات aPL على خلفية العدوى الفيروسية [فيروس التهاب الكبد C، فيروس نقص المناعة البشرية، الفيروس المضخم للخلايا، الفيروس الغدي، فيروس الهربس النطاقي (الهربس النطاقي)، الحصبة الألمانية، الحصبة، إلخ]، العدوى البكتيرية (السل، العدوى بالمكورات العنقودية والعقدية، السالمونيلا، الكلاميديا)، داء اللولبيات (داء البريميات، الزهري، داء البوريليا)، العدوى الطفيلية (الملاريا، داء الليشمانيات، داء المقوسات).

تزيد عوامل الخطر الجينية من خطر الإصابة بالخثار المرتبط بالأجسام المضادة للفوسفوليبيد، مثل الطفرات في عوامل التخثر. وقد أُبلغ عن ارتباط الأليلات الصفراوية HLA-DR7 وDR4 وDRw53 وDQw7 وC4 بمتلازمة أضداد الفوسفوليبيد.[ 5 ] وقد أظهرت الدراسات العائلية والسكانية أن المواضع الجينية الأكثر احتمالاً للإصابة بمتلازمة أضداد الفوسفوليبيد ومتلازمة أضداد الفوسفوليبيد هي HLA-DR4 وDR7 وDR9 وDR13 وDR53 وDQ6 وDQ7 وDQ8، وعلى وجه الخصوص، يبدو أن المواضع الجينية الأكثر تمثيلاً في العديد من المجموعات العرقية هي HLA-DR4 وHLA-DRw53.[ 6 ]

كان تعدد أشكال جين β2GPI أحد أول عوامل الخطر الجينية لمتلازمة أضداد الفوسفوليبيد التي اكتُشفت خارج منطقة مستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA). وقد وجد تحليل تلوي حديث [ 7 ] ارتباطًا بين تعدد أشكال β2GPI Val/Leu247 ومتلازمة أضداد الفوسفوليبيد، كما وجدت الدراسات الوظيفية ارتباطًا بين هذا المتغير وإنتاج الأجسام المضادة ضد β2GPI. [ 8 ]

تشمل الجينات الأخرى التي قد تلعب دورًا في مسببات متلازمة الفوسفوليبيد الجينات المشاركة في الاستجابة الالتهابية، مثل مستقبلات تول الشبيهة بالتول 4 (TLR4) ومستقبلات تول الشبيهة بالتول 2 (TLR2)، [ 9 ]، [ 10 ] بالإضافة إلى التصاق الصفائح الدموية، مثل وحدة ألفا 2 من الإنترجرين (GP Ia) ووحدة بيتا 3 من الإنترجرين (GP IIIa) [ 11 ]، [ 12 ] لدى المرضى الذين عانوا من أحداث تخثر. تشمل الجينات الأخرى الجينات المشاركة في سلسلة تخثر الدم، مثل مستقبلات البروتين سي (PROCR) ومثبطات البروتين المعتمدة على Z (ZPI). [ 13 ]، [ 14 ]

تم العثور على إجمالي 16 جينًا مرتبطًا بـ PAPS الخثاري في 22 دراسة: PF4V1 (المتغير 1 لعامل الصفيحات 4)، SELP (selectin P)، TLR2 (مستقبل Toll-like 2)، TLR4 (مستقبل Toll-like 4)، SERPINE1 (Serpin). عضو العائلة E 1)، B2GP1 (بيتا-2-جليكوبروتين I)، GP Ia (وحدة ألفا 2 للإنترجرين)، GP1BA (وحدة ألفا لجليكوبروتين الصفائح الدموية Ib)، F2R (مستقبل عامل التخثر II)، F2RL1 (مستقبل شبيه بمستقبل عامل التخثر II 1)، F2 (عامل التخثر II)، TFPI (مثبط مسار عامل الأنسجة)، F3 (عامل التخثر III)، VEGFA (عامل نمو بطانة الأوعية الدموية A)، FLT1 (كيناز التيروزين المرتبط بـ FMS 1)، وTNF (عامل نخر الورم).[ 15 ]،[ 16 ]

طريقة تطور المرض

تعتمد آلية المرض على الجلطات الوريدية والشريانية (غير الالتهابية)، والتي يمكن أن تحدث في أي جزء من فراش الأوعية الدموية.

على الرغم من الدراسة المكثفة لمسببات متلازمة أضداد الفوسفوليبيد، لا يزال من غير المعروف ما إذا كان وجود aPL وحده يؤدي إلى تجلط الدم، ولماذا لا تظهر الجلطة لدى بعض المرضى الذين يعانون من ارتفاع في مستويات aPL، ولماذا لا تتطور متلازمة أضداد الفوسفوليبيد الكارثية في جميع الحالات. وتفترض فرضية العاملين المقترحة وجود aPL كعامل خطر محتمل للتجلط، والذي يتحقق بوجود عامل آخر محب للتخثر.

هناك أشكال أولية (محددة وراثيا) وثانوية (مكتسبة، مصحوبة بأعراض) من الخثار الدموي، والتي تختلف عن بعضها البعض في السبب، وطبيعة اضطرابات وقف النزيف، والمضاعفات والتشخيص، وتتطلب نهجا مختلفا للوقاية والعلاج، ولكنها غالبا ما تحدث مع مظاهر سريرية مماثلة.

المتغيرات الأولية (المحددة وراثيًا) والمكتسبة لمرض التخثر في المرضى المصابين بالخثار الوريدي

التخثر الأولي (المحدد وراثيًا): -

• تعدد الأشكال G1691A في جين عامل تخثر الدم الخامس (عامل الخامس لايدن)؛
• تعدد الأشكال G20210A في جين البروثرومبين (عامل تخثر الدم الثاني)؛
• النمط الجيني المتماثل 677TT في الجين الذي يشفر اختزال ميثيلين تتراهيدروفولات؛
• نقص مضادات التخثر الطبيعية [مضاد الثرومبين الثالث (AT III)، والبروتينات C وS]؛
• متلازمة الصفائح الدموية اللزجة؛
• فرط الهوموسيستين في الدم؛
• زيادة نشاط أو كمية عامل التخثر الثامن؛
• أسباب نادرة (خلل في تنسج الفيبرينوجين في الدم، نقص العوامل الثاني عشر والحادي عشر، عامل الهيبارين المساعد الثاني، البلازمينوجين).

الحالات المكتسبة:

• الأورام الخبيثة؛
• التدخلات الجراحية؛
• الصدمات (خاصة كسور العظام الطويلة)؛
• فترة الحمل والولادة؛
• تناول وسائل منع الحمل عن طريق الفم، والعلاج البديل في فترة ما بعد انقطاع الطمث؛
• التثبيت؛
• أمراض التكاثر النقوي (كثرة الحمر الحقيقية، كثرة الصفيحات الدموية، التغيرات التكاثرية النقوية، كثرة الصفيحات الدموية الأساسية)؛
• فرط الهوموسيستين في الدم؛
• قصور القلب الاحتقاني؛
• متلازمة الكلى (فقدان AT III في البول)؛
• فرط اللزوجة؛
• داء الماكروجلوبولين في الدم (مرض والدنستروم)؛
• مرض المايلوما؛
• متلازمة الأجسام المضادة للفوسفوليبيد؛
• قسطرة وريدية مركزية دائمة؛
• مرض التهاب الأمعاء؛
• بدانة.

يُعدّ APS، كأحد أشكال الخثار الدموي (المعيار الرئيسي هو الخثار الوريدي)، شكلاً شائعاً من أشكال الخثار الدموي. تتراوح نسبته بين 20% و60% من حالات الخثار الوريدي بمختلف مواقعها. ومع ذلك، لا يزال الانتشار الحقيقي لـ APS بين مرضى الخثار الوريدي غير واضح. حالياً، يُعدّ APS مشكلة طبية عامة، وقد تجاوزت دراسته الأمراض الروماتيزمية، وخاصةً الذئبة الحمامية الجهازية (SLE)، حيث دُرست هذه الحالة من الخثار الدموي المناعي الذاتي بدقة بالغة. ونظرًا لعدم القدرة على التنبؤ بأعراضه السريرية وتنوعها، يُمكن اعتبار APS أحد أكثر أشكال الخثار الدموي غموضاً في عيادة الأمراض الباطنية.

يمكن أن تحدث الحالات الخثارية في متلازمة أضداد الفوسفوليبيد (APS) بسبب الآليات التالية.

تثبيط نشاط البروتينات المضادة للتخثر الفسيولوجية C وB وAT III (تقليل التنشيط المعتمد على الهيبارين)، مما يؤدي إلى زيادة الثرومبين في الدم.

قمع انحلال الفيبرين:

• زيادة في مثبط منشط البلازمينوجين (PA1)؛
• تثبيط انحلال الفيبرين المعتمد على العامل الثاني عشر/

تنشيط الخلايا البطانية أو تلفها:

• تعزيز نشاط التخثر في الخلايا البطانية؛
• زيادة التعبير عن عامل الأنسجة وجزيئات الالتصاق؛
• انخفاض تخليق البروستاسيكلين؛
• زيادة إنتاج عامل فون ويلبراند؛
• تعطيل النشاط الوظيفي للثرومبومودولين، وتحفيز موت الخلايا البطانية.

يتم تنشيط وتجمع الصفائح الدموية عن طريق تفاعل aPL مع مجمعات البروتين الفوسفوليبيد على أسطح غشاء الصفائح الدموية، وزيادة تخليق الثرومبوكسان، وزيادة مستوى عامل تنشيط الصفائح الدموية.

قدرة الأجسام المضادة للخلايا البطانية والأجسام المضادة لبيتا جليكوبروتين-1 على التفاعل مع مستضدات مختلفة من غشاء الخلايا البطانية للشعيرات الدموية داخل الصمام والشغاف السطحي مع تطور التسلل النسيجي الليفي للصمامات والتليف البؤري والتكلس وتشوه الصمام.

وفي نموذج تجريبي لفقدان الجنين المرتبط بـ aPL، تم الحصول على بيانات تؤكد الأهمية الكبيرة لعامل نخر الورم-أ (TNF-a) في هذا.

الأعراض متلازمة أضداد الشحوم الفوسفورية

المظاهر السريرية لـ APS [ 17 ]

متكرر (>20% من الحالات)

• الانسداد الوريدي الخثاري.
• قلة الصفيحات الدموية.
• الإجهاض أو فقدان الجنين.
• نوبة قلبية أو نوبة إقفارية عابرة.
• صداع نصفي.
• شبكة ليفيدو.

نادرة (10-20% من الحالات)

• مرض صمام القلب.
• تسمم الحمل أو تسمم الحمل.
• الولادة المبكرة.
• فقر الدم الانحلالي.
• مرض القلب الإقفاري.

نادرة جدًا (<10% من الحالات)

• الصرع.
• الخَرَف.
• رقص.
• انسداد الشريان الشبكي.
• ارتفاع ضغط الشريان الرئوي.
• قرحة وريدية في الساق.
• غنغرين.
• نخر العظم.
• اعتلال الكلية.
• نقص تروية المساريقا.

أقل من 1% من الحالات

• نزيف الغدة الكظرية.
• التهاب النخاع المستعرض.
• متلازمة بود كياري.
• متلازمة سنيدون.
• متلازمة الضائقة التنفسية.
• متلازمة أديسون.
• تضخم عقدي متجدد في الكبد.
• نخر العظم.
• نخر الجلد.

على الرغم من أن المظاهر القلبية لمتلازمة أضداد الفوسفوليبيد لا يتم تضمينها في المعايير التشخيصية لهذا المرض، إلا أن الآفات القلبية تظل مظاهر مهمة للاعتلال الوعائي غير الخثاري ويمكن أن تتراوح من الآفات الصمامية غير المصحوبة بأعراض إلى احتشاء عضلة القلب الذي يهدد الحياة.

المظاهر القلبية لمتلازمة أضداد الفوسفوليبيد

تشخبص	معدل حدوث APS، %
أمراض الصمامات، التنبيبات (التهاب الشغاف الكاذب) ، سماكة وتليف وتكلس وريقات الصمام، خلل في الصمام (عادة ما يكون قصورًا)	- أكثر من 1 أكثر من 10 أكثر من 10
احتشاء عضلة القلب: تخثر الفروع الكبيرة من الشرايين التاجية، تخثر داخل عضلة القلب ، إعادة تضيق بعد مجازة الشريان التاجي، إعادة تضيق بعد رأب الأوعية التاجية عبر الجلد	أكثر من 1 أكثر من 1
ضعف وظيفة البطينين الانقباضية أو الانبساطية (خلل نقص التروية المزمن)	أكثر من 1
الخثار داخل القلب	أقل من 1
ارتفاع ضغط الدم الشرياني	أكثر من 20
ارتفاع ضغط الشريان الرئوي	أكثر من 1

ارتفاع ضغط الدم الشرياني في متلازمة مضادات الفوسفوليبيد

علامة سريرية شائعة لمتلازمة أضداد الفوسفوليبيد (تصل إلى 28-30%). قد يكون سببها نقص تروية الكلى الناتج عن اعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري، أو تخثر الأوعية الكلوية الكبيرة، أو احتشاء الكلى، أو تخثر الشريان الأورطي البطني. غالبًا ما يكون ارتفاع ضغط الدم الشرياني في متلازمة أضداد الفوسفوليبيد غير مستقر، وفي بعض الحالات يكون خبيثًا مستقرًا. بالنسبة للأطباء، يُعدّ الجمع بين ارتفاع ضغط الدم الشرياني وآفة جلدية مميزة مثل التزرق الشبكي وتخثر الأوعية الدماغية، وهو ما يُسمى بمتلازمة سنيدون، أمرًا مهمًا.

يوجد تلف في صمامات القلب في 30-80٪ من المرضى المصابين بكل من APS في الذئبة الحمامية الجهازية والذئبة الحمامية الجهازية الأولية. يُعد سماكة وريقات الصمام (في الكأس التاجية) أكثر المظاهر القلبية شيوعًا لدى المرضى الذين يعانون من aPL موجبة حتى في غياب أمراض الأوعية الدموية أو التوليد في كل من APS الأولية والثانوية (في الذئبة الحمامية الجهازية). يحدث سماكة الصمام ثلاثي الشرفات في حوالي 8٪ من الحالات. يُعتقد أن آفات الصمام أكثر شيوعًا في APS الأولية وترتبط بعيار aPL. تشبه آفات الصمام في APS تلك الموجودة في الذئبة الحمامية الجهازية: سماكة وريقات الصمام (أكثر من 3 مم) ، ونمو عقيدي غير متماثل على طول حافة إغلاق الصمام أو على السطح الأذيني للسطح التاجي و / أو البطيني للصمامات الأبهري. قد تتراوح التغييرات من تشوهات صمامية طفيفة إلى جسيمة (أقل شيوعًا بكثير) ، مصحوبة بنوبات من الربو القلبي وفشل الدورة الدموية الشديد ، مما يتطلب العلاج الجراحي. على الرغم من حقيقة أن تلف صمامات القلب لا يتم تضمينه في قائمة معايير التشخيص الحديثة لـ APS، إلا أنه في حالة حدوث اضطرابات في الصمامات، فإن الإشراف الطبي الدقيق ضروري بسبب الاحتمال الكبير للإصابة بالسكتات الدماغية والنوبات الإقفارية العابرة لدى المرضى الذين يعانون من فرط تخثر الدم الموجود في البداية بسبب عمل aPL.

ويعتبر تكلس الصمامات التاجية والأبهرية في القلب علامة مهمة، حيث يعتبر علامة ومؤشر قوي على الإصابة بتصلب الشرايين التاجية.

انسداد الأوعية التاجية بسبب الخثار أو التصلب العصيدي

أساس مرض الشريان التاجي في متلازمة التصلب الشرياني المتقدم (APS) هو تجلط الدم الشرياني، والذي قد يصاحب تصلب الشرايين التاجية، أو -وهو الأهم- يكون مظهرًا من مظاهر اعتلال الأوعية الدموية الخثاري في غياب مرض جدار الأوعية الدموية الالتهابي أو التصلبي. يُعد معدل حدوث احتشاء عضلة القلب في متلازمة التصلب الشرياني المتقدم الأولية منخفضًا جدًا، بينما في متلازمة التصلب الشرياني المتقدم الثانوية، يتجاوز معدل انتشار تصلب الشرايين المحيطية والشريان التاجي بين السكان. ينبغي إجراء تشخيص متلازمة التصلب الشرياني المتقدم لدى المرضى الشباب المصابين بأمراض القلب التاجية أو احتشاء عضلة القلب، خاصةً في غياب عوامل الخطر الموضوعية للإصابة بأمراض القلب التاجية.

خلل الانقباض و/أو الانبساط

الدراسات قليلة، ومعدل الانتشار الحقيقي غير معروف. تشير التقارير إلى أن وظيفة البطين الأيسر أو الأيمن الانبساطية في متلازمة باركنسون (PAFS) تكون أكثر ضعفًا، بينما في الذئبة الحمامية الجهازية (SLE)، تكون وظيفة البطين الأيسر الانقباضية ضعيفة. يشير الباحثون إلى أن الخلل الانقباضي والانبساطي ناتج عن اعتلال عضلة القلب الإقفاري المزمن على خلفية اعتلال الأوعية الدموية الخثاري.

غالبًا ما يتطور ارتفاع ضغط الدم الرئوي بالتزامن مع مرض الانصمام الخثاري الرئوي لدى مرضى الجلطات الوريدية، ويؤدي غالبًا إلى فشل البطين الأيمن وأمراض القلب الرئوية. ومن السمات المميزة لهذا المرض ميل مرضى متلازمة الفص الجبهي الرئوي (APS) إلى تكرار مضاعفات الانصمام الخثاري. في مرضى ارتفاع ضغط الدم الرئوي الأولي، إلى جانب تحديد علامات التخثر الوراثية، يجب أيضًا إجراء فحص لمتلازمة الفص الجبهي الرئوي (APS) نظرًا لاحتمالية الإصابة بالخثار في الأوعية الدموية الدقيقة.

يمكن أن تتكون الجلطات داخل القلب في أي من حجرات القلب وتحاكي سريريًا الأورام القلبية (الورم المخاطي).

إستمارات

يتم التمييز بين الأشكال التالية لمتلازمة أضداد الفوسفوليبيد:

متلازمة التصلب اللويحي الأولي (APS) مرض مستقل يستمر لفترة طويلة دون ظهور أي أعراض لمرض رئيسي آخر. يتطلب هذا التشخيص يقظةً من الطبيب، إذ يمكن أن تتحول متلازمة التصلب اللويحي الأولي إلى الذئبة الحمامية الجهازية مع مرور الوقت.

متلازمة التصلب الجانبي الضموري الثانوي الذي يتطور في إطار مرض الذئبة الحمامية الجهازية أو مرض آخر.

متلازمة التخثر المنتشر داخل الأوعية الدموية (APS) الكارثية، والتي تتميز بتخثر واسع النطاق يؤدي إلى فشل العديد من الأعضاء، ومتلازمة التخثر المنتشر داخل الأوعية الدموية (DIC).

المضاعفات والنتائج

متلازمة أضداد الفوسفوليبيد الكارثية (CAPS) هي إحدى مضاعفات متلازمة أضداد الفوسفوليبيد (APS) النادرة، والتي قد تُهدد الحياة، وتتطلب علاجًا طارئًا. تحدث هذه الحالة لدى أقل من 1% من المصابين بمتلازمة أضداد الفوسفوليبيد. [ 18 ]

التشخيص متلازمة أضداد الشحوم الفوسفورية

في عام 2006، تمت مراجعة المعايير التشخيصية لمتلازمة أضداد الفوسفوليبيد.[ 19 ]

المعايير السريرية

تجلط الأوعية الدموية

• نوبة سريرية واحدة (أو أكثر) من الخثار الشرياني أو الوريدي أو في الأوعية الدموية الصغيرة في أي نسيج أو عضو. يجب توثيق الخثار (تصوير الأوعية الدموية، دوبلر، أو مرضي) باستثناء الخثارات السطحية. يجب تقديم تأكيد مرضي دون وجود التهاب كبير في جدار الوعاء الدموي.
• أمراض الحمل
  • حالة أو أكثر من حالات الوفاة داخل الرحم لجنين طبيعي مورفولوجيا بعد الأسبوع العاشر من الحمل (يتم توثيق مورفولوجيا الجنين الطبيعية عن طريق الموجات فوق الصوتية أو الفحص المباشر للجنين).
  • حالة أو أكثر من حالات الولادة المبكرة لجنين طبيعي شكليا قبل الأسبوع الرابع والثلاثين من الحمل بسبب تسمم الحمل الشديد أو تسمم الحمل أو قصور المشيمة الشديد.
  • ثلاث حالات أو أكثر متتالية من الإجهاض التلقائي قبل الأسبوع العاشر من الحمل (باستثناء العيوب التشريحية للرحم، والاضطرابات الهرمونية، والتشوهات الكروموسومية الأمومية أو الأبوية).

معايير المختبر

• الأجسام المضادة للكارديوليبين من النمط IgG و/أو النمط IgM، والتي تم تحديدها في المصل بتركيزات متوسطة أو عالية مرتين على الأقل خلال 12 أسبوعًا باستخدام اختبار مناعي إنزيمي موحد،
• أجسام مضادة لأنماط IgG و/أو أنماط IgM من بيتا 2-جليكوبروتين-1، يتم تحديدها في المصل بتركيزات متوسطة أو عالية مرتين على الأقل خلال 12 أسبوعًا باستخدام اختبار مناعي إنزيمي موحد.
• مضاد تخثر الذئبة في البلازما في دراستين أو أكثر بفاصل 12 أسبوعًا على الأقل، وفقًا لإرشادات الجمعية الدولية للتخثر والتوقف عن النزيف (مجموعة دراسة الأجسام المضادة المعتمدة على الذئبة/الفوسفوليبيد):
• زيادة زمن التجلط في اختبارات التخثر المعتمدة على الفسفوليبيد (زمن تخثر الدم الجبري، زمن تخثر الكاولين، زمن البروثرومبين، اختبارات سم أفعى راسل، زمن التكستارين)؛
• عدم وجود تصحيح لزيادة وقت تخثر اختبارات الفحص عند خلطها مع بلازما المتبرع؛
• تقصير أو تصحيح زيادة زمن تخثر اختبارات الفحص بإضافة الفسفوليبيدات؛
• استبعاد الاضطرابات التخثرية الأخرى، مثل مثبط العامل الثامن أو الهيبارين (الذي يطيل اختبارات التخثر المعتمدة على الفسفوليبيد).

يتم تشخيص متلازمة التصلب اللويحي الحاد (APS) بشكل مؤكد عند وجود معيار سريري أو مختبري واحد. في حال اكتشاف متلازمة التصلب اللويحي الحاد (APS) دون ظهور أعراض سريرية أو علامات سريرية دون تأكيد مختبري لمدة تقل عن 12 أسبوعًا أو تزيد عن 5 سنوات، يجب التشكيك في تشخيص "متلازمة التصلب اللويحي الحاد". يناقش العديد من الباحثين مفهوم "المتغير السلبي المصلي" لمتلازمة التصلب اللويحي الحاد، إلا أن هذا المصطلح غير مقبول بشكل عام. [ 20 ]

لا يستبعد تشخيص عوامل الخطر الخلقية (تعدد أشكال الجينات التي تشفر عامل التخثر الخامس، وميثيلين تتراهيدروفولات ريدكتاز، والبروثرومبين، والبلازمينوجين، وما إلى ذلك) والمكتسبة للتخثر إمكانية الإصابة بمتلازمة الأجسام المضادة للفوسفوليبيد.

اعتمادًا على وجود APL معينة، يمكن تقسيم مرضى APS إلى المجموعات التالية:

• الفئة الأولى - إيجابية لأكثر من علامة مختبرية واحدة (في أي تركيبة)؛
• الفئة IIa - إيجابية لـ BA فقط؛
• الفئة IIb - إيجابية لـ aCL فقط؛
• الفئة IIc - إيجابية فقط للأجسام المضادة لبيتا 1 جليكوبروتين 1.

عند إجراء المقابلات مع المرضى، يُنصح بتوضيح وجود جلطات وأمراض توليدية لدى الأقارب المقربين، ووجود أو غياب عوامل خطر مكتسبة للتخثر (مثل الصدمات، والجراحة، والرحلات الجوية الطويلة، وتناول موانع الحمل الهرمونية، وغيرها)، ومعرفة تاريخ الولادة. ونظرًا لخطر الإصابة بمتلازمة التصلب اللويحي المتقدم (APS)، من الضروري توخي الحذر بشكل خاص فيما يتعلق بالمرضى الشباب ومتوسطي العمر الذين أصيبوا بمضاعفات الانصمام الخثاري في غياب عوامل خطر مكتسبة محتملة للتخثر، وكانوا عرضة للانتكاس.

الفحص البدني

ونظرا لتنوع الصورة السريرية، ينبغي توجيه فحص المريض نحو تشخيص علامات المرض المرتبطة بنقص التروية أو تجلط الدم في مختلف الأعضاء والأجهزة، والبحث عن المرض الأساسي الذي ساهم في تطور متلازمة الفوسفوليبيد.

الأعراض السريرية الرئيسية والأكثر شيوعا (20-30٪) لمتلازمة الأجسام المضادة للفوسفوليبيد هي تخثر الأوردة العميقة في الأطراف، والإجهاض التلقائي في بداية الحمل، ونقص الصفيحات الدموية، وتصلب الشرايين الشبكي، والصداع النصفي، والسكتة الدماغية الحادة والنوبات الإقفارية العابرة، والانسداد الرئوي، والإجهاض التلقائي في أواخر الحمل، وزيادة سماكة أو خلل في صمامات القلب، وفقر الدم الانحلالي. وفقًا لمعهد أبحاث أمراض الروماتيزم، تحدث الحالات التالية بتردد يزيد عن 1%: تسمم الحمل، تسمم الحمل، الصرع، قرح الساق، العمى المؤقت، احتشاء عضلة القلب، تخثر شرايين الأطراف السفلية، تخثر أوردة الأطراف العلوية، آفات التهاب الأوعية الدموية الكاذب، الغرغرينا في الأصابع وأصابع القدم، اعتلال عضلة القلب، الذبحة الصدرية، التشوهات على الصمامات، تلف الكلى، الخرف متعدد الاحتشاءات، نخر الجلد، نخر العظام اللاوعائي، ارتفاع ضغط الدم الرئوي، تخثر الوريد تحت الترقوة، اعتلال الدماغ الحاد، تضيق الشريان بعد جراحة مجازة الشريان الأورطي التاجي (CABG)، تلف الجهاز الهضمي (نقص تروية المريء والأمعاء)، تخثر الشرايين الشبكية، الطحال احتشاء، خثرة رئوية مجهرية، اعتلال العصب البصري. تشمل المظاهر النادرة لمتلازمة أضداد الفوسفوليبيد فقدان الذاكرة المؤقت، خثرة الوريد الدماغي، ترنح الدماغ، خثرة داخل القلب، احتشاء البنكرياس، مرض أديسون، تلف الكبد (متلازمة بود كياري)، خثرة الوريد الشبكي، نزيف في فراش الظفر، ومتلازمة القلب والرئة بعد الولادة.

يعتمد التشخيص المختبري لمتلازمة نقص تنسج النخاع العظمي (APS) (المعايير الدولية الأولية لتصنيف متلازمة نقص تنسج النخاع العظمي، سيدني، ٢٠٠٥) على الكشف عن مضادات تخثر الذئبة وتحديد عيارات مضادات التخثر. بالتوازي، تُجرى اختبارات فحص على بلازما الاختبار والبلازما الطبيعية (اختبار زمن تخثر الدم الجبري (APTT)، وزمن تخثر بلازما الكاولين، واختبار سم أفعى راسل المخفف، وزمن البروثرومبين مع الثرومبوبلاستين المخفف)، واختبارات تأكيدية بمزيج من بلازما الاختبار والبلازما الطبيعية (نقص تخثر مستمر وفقًا لاختبارات الفحص)، وبلازما الاختبار التي تحتوي على فائض من الفسفوليبيدات التعويضية (تطبيع زمن التخثر وفقًا لاختبارات الفحص).

في الوقت الحالي، لا توجد علاقة مؤكدة بين قيم الأجسام المضادة الكلية لمركب بيتا2-جليكوبروتين-1 وبروتينات العامل المساعد (فوسفاتيديل سيرين، فوسفاتيديلينوسيتول، فوسفاتيديل إيثانولامين، فوسفاتيديل كولين، بروثرومبين، إلخ) وتطور متلازمة التصلب اللويحي. تُعتبر الزيادات المتوسطة والكبيرة في مستويات المصل الأمامي من فئتي IgG وIgM، والأجسام المضادة لبيتا2-جليكوبروتين-1 من فئتي IgG وIgM، والتي تُحدد في قياسين بفاصل زمني لا يقل عن 6 أسابيع (تُعتبر معايير مخبرية لمتلازمة التصلب اللويحي)، ذات دلالة سريرية.

يُنصح مرضى متلازمة أ.ب.س. بتحديد مستوى الهوموسيستين، وهو عامل خطر مستقل للإصابة بتصلب الشرايين والتخثر (الخثار الوريدي المتكرر، والسكتة الدماغية، واحتشاء عضلة القلب، ومرض الشريان السباتي). كما يُمكن فحص وجود عوامل وراثية أو مكتسبة أخرى لتخثر الدم لتحديد خطر الإصابة بالتخثر وتكراره.

تشمل الأساليب الآلية ما يلي:

• المسح بالموجات فوق الصوتية دوبلر للأوعية الدموية وتصوير الأوردة: يستخدم للتشخيص الموضعي للخثار الوريدي والشرياني؛
• تخطيط صدى القلب دوبلر: يسمح بتشخيص تغيرات الصمامات في كلٍّ من متلازمة التصلب اللويحي الحاد (APS) والتهاب الشغاف الناتج عن متلازمة ليبمان-ساكس (SLE)، والجلطات داخل القلب، ووجود ارتفاع ضغط الدم الرئوي ودرجته. يتمثل أحد الفروقات المهمة بين تلف الصمام والتهاب الصمام الروماتيزمي في سماكة وريقة الصمام في متلازمة التصلب اللويحي الحاد (APS)، والتي تمتد إلى الجزء الأوسط وقاعدة الوريقة. أما تلف الأوتار في متلازمة التصلب اللويحي الحاد (APS) فهو غير شائع على الإطلاق؛
• تصوير الرئة بالنظائر المشعة وفحص الأوعية الدموية الرئوية: التحقق من الانسداد الرئوي وتحديد الحاجة إلى العلاج المحلل للخثرة؛
• تخطيط القلب، مراقبة هولتر لمدة 24 ساعة (تأكيد نقص تروية عضلة القلب)، مراقبة ضغط الدم؛
• قسطرة القلب وتصوير الشرايين التاجية: مخصصة للمرضى لتقييم حالة تدفق الدم التاجي، وكذلك وجود آفات تصلب الشرايين التاجية؛
• التصوير بالرنين المغناطيسي للقلب والأوعية الدموية الكبيرة: طريقة أساسية للتمييز بين الجلطات القلبية وأورام القلب (الورم المخاطي). في بعض الحالات، يمكن أن يكون بديلاً لدراسة حيوية عضلة القلب وترويتها.
• التصوير المقطعي المحوسب والتصوير المقطعي متعدد اللوالب والتصوير المقطعي بالإلكترونات للقلب: التشخيص والتقييم الكمي لتكلس الشرايين التاجية كعلامة على تصلب الشرايين التاجية، وكذلك الجلطات في حجرات القلب.

علاج او معاملة متلازمة أضداد الشحوم الفوسفورية

يهدف علاج متلازمة أضداد الفوسفوليبيد (APS) إلى تقليل خطر الإصابة بالمزيد من جلطات الدم. [ 21 ]

بسبب عدم تجانس آليات تطور متلازمة أضداد الفوسفوليبيد، لا توجد في الوقت الحاضر معايير دولية موحدة لعلاج والوقاية من المضاعفات الخثارية التي تحدد في المقام الأول تشخيص هذا الشكل من التخثر الدموي.

بما أن تطور متلازمة أضداد الفوسفوليبيد (APS) يعتمد على اعتلال وعائي خثاري يمتد من الشعيرات الدموية إلى الأوعية الكبيرة، ويتجلى في جلطات ذات خطر انتكاس مرتفع، فإن جميع مرضى متلازمة أضداد الفوسفوليبيد، وخاصةً مع ظهور علامات تلف القلب والأوعية الدموية، حتى في غياب عوامل الخطر المكتسبة للتخثر، يجب أن يخضعوا لعلاج وقائي بمضادات التخثر لمتلازمة أضداد الفوسفوليبيد. في تطور متلازمة أضداد الفوسفوليبيد لدى مرضى الذئبة الحمامية الجهازية، تُستخدم الجلوكوكورتيكويدات والأدوية المثبطة للخلايا في العلاج، إلى جانب تأثيراتها المضادة للتخثر. ومع ذلك، فإن العلاج طويل الأمد بالجلوكوكورتيكويدات له نشاط محفز للتخثر، أي أنه يزيد من خطر الإصابة بالتخثر.

حاليًا، يوصي معظم الباحثين، في حال عدم ظهور أعراض سريرية لدى مرضى أمراض الصمامات الناتجة عن متلازمة أسيتيل الساليسيليك (APS)، بوصف علاج مضاد للصفيحات - جرعات منخفضة من حمض أسيتيل الساليسيليك. في حال حدوث مضاعفات الانصمام الخثاري لدى المرضى الذين يعانون من تلف في هياكل الصمامات، أو جلطات داخل القلب، أو ارتفاع ضغط الدم الرئوي، أو اضطرابات في وظيفة البطين الأيسر الانقباضية أو الانبساطية، يلزم اتخاذ تدابير أكثر فعالية لضمان استقرار نقص تخثر الدم. ويمكن تحقيق ذلك من خلال إعطاء مضادات فيتامين ك لفترات طويلة. في حال وجود أشكال مشتركة من فرط تخثر الدم (APS + المحدد وراثيًا)، بالإضافة إلى عوامل خطر مكتسبة للتخثر، يمكن أن يكون العلاج الوقائي بمضادات التخثر طويل الأمد، وغالبًا ما يستمر مدى الحياة.

الوارفارين، وهو مشتق من الكومارين، هو الدواء الرئيسي للعلاج الوقائي بمضادات التخثر. تُختار جرعة الوارفارين بشكل فردي، كما هو الحال في حالات التخثر الدموي الأخرى، بناءً على نسبة INR المعيارية التي يُحددها زمن البروثرومبين، مع مراعاة حساسية الثرومبوبلاستين المستخدم. في حالة التخثر الحاد، يُوصف الوارفارين بالتزامن مع الهيبارين بجرعة دنيا حتى تصل نسبة INR إلى 2.0 قبل يوم واحد من إيقاف الهيبارين. بعد ذلك، تتراوح قيم INR المثلى لـ APS بين 2.0 و3.0 في حالة عدم وجود عوامل خطر إضافية للتخثر، وبين 2.5 و3.5 في حالة ارتفاع خطر تكرار التخثر (وجود عوامل خطر مكتسبة ووراثية للتخثر). تكمن المشكلة الرئيسية في الاستخدام طويل الأمد للوارفارين في خطر حدوث مضاعفات نزفية، والتي تتطلب في بعض الحالات تعديل جرعة هذا الدواء أو إيقافه. كذلك، مع متلازمة أضداد الفوسفوليبيد (APS)، قد يزداد خطر نخر الوارفارين (الخثار الارتدادي في اليوم الثالث إلى الثامن من بدء استخدام الكومارين)، والذي ينتج عن تخثر الأوعية الجلدية الصغيرة. تتفاقم هذه المضاعفات الخطيرة لدى المرضى الذين يعانون من ضعف في نشاط مضادات التخثر الطبيعية - البروتينان C وS - في البداية، وخاصةً بسبب تعدد أشكال V-Leiden، الذي ساهم في مقاومة عامل التخثر V للبروتين المنشط، مما يؤكد مجددًا على ضرورة إجراء اختبارات مستهدفة لمتغيرات أخرى من أضداد الفوسفوليبيد لدى مرضى أضداد الفوسفوليبيد. في حال اكتشاف أي من هذه التركيبات من أضداد الفوسفوليبيد، يُفضل التركيز على إعطاء الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي (LMWH).

السمة المميزة الرئيسية للهيبارين منخفض الوزن الجزيئي هي غلبة الكسور ذات الوزن الجزيئي الأقل من 5400 دالتون، والغياب شبه التام للمكونات الجزيئية الكبيرة السائدة في الهيبارين التقليدي (غير المجزأ). يُثبط الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي بشكل رئيسي العامل Xa (نشاط مضاد لـ Xa)، بدلاً من الثرومبين (نشاط مضاد لـ IIa)، ولذلك يُعزى تأثيره المضاد للتخثر إلى ضعف نشاطه المُضاد للتخثر. تتيح هذه الخاصية المميزة لهذه الأدوية استخدام جرعات تمنع بفعالية الخثار الوريدي ومضاعفات الانصمام الخثاري مع نقص تخثر الدم المُعبّر عنه بشكل طفيف (وهو عامل مُقيّد في العلاج طويل الأمد لمرضى الخثار الوريدي).

إن التوافر الحيوي العالي (حوالي 90%) ومتوسط مدة التأثير المضاد للتخثر بعد حقنة واحدة (حوالي 24 ساعة) يسمحان بالحد من حقنة واحدة أو اثنتين يوميًا، ويسهّلان استخدام الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي لدى المرضى الذين يحتاجون إلى وقاية طويلة الأمد من التخثر. إن انخفاض تقارب الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي بشكل ملحوظ مع عامل مضاد الهيبارين في الصفائح الدموية يُقلل من قدرته على التسبب في مضاعفات خطيرة مثل نقص الصفيحات الدموية الخثاري الناتج عن الهيبارين.

• يحدث نقص الصفيحات الدموية الخثاري من النوع الأول (انخفاض في عدد الصفائح الدموية بما لا يزيد عن 20٪) الناتج عن الهيبارين خلال الساعات أو الأيام الأولى بعد تناول الهيبارين، وعادة ما يكون بدون أعراض ولا يشكل موانع لمزيد من العلاج.
• إن قلة الصفيحات الدموية الخثارية من النوع الثاني الناتجة عن الهيبارين هي مضاعفة خطيرة تحدث بسبب رد فعل مناعي استجابة لإعطاء الهيبارين، وتحدث مع مضاعفات نزيفية خطيرة، وتتطلب التوقف الفوري عن الهيبارين والانتقال إلى مضادات التخثر غير المباشرة.

لا تستطيع الهيبارينات منخفضة الوزن الجزيئي، مثل الهيبارينات التقليدية، اختراق المشيمة إلى الجنين، وهذا يسمح باستخدامها أثناء الحمل للوقاية من وعلاج الجلطات لدى النساء الحوامل في العلاج المعقد لتسمم الحمل، والإجهاض لدى النساء المصابات بتخثر الدم الوراثي، ومتلازمة الفوسفوليبيد.

العلاجات البديلة

وُصفت العديد من العلاجات البديلة بالإضافة إلى العلاج بمضادات التخثر، مثل الستاتينات والهيدروكسي كلوروكين (HQ). يمتلك HQ بعض التأثيرات المختبرية التي قد تُساعد في علاج متلازمة التسمم الحملي (APS)، مثل تقليل لزوجة الدم وتجمع الصفائح الدموية. بالإضافة إلى ذلك، قد يكون له تأثيرات مناعية، مثل تثبيط تنشيط مستقبلات تول الشبيهة بالخلايا (TLR)، بالإضافة إلى تقليل إنتاج IL-1 وIL-2 وIL-6 وTNF-α. [ 22 ] علاوة على ذلك، يُقلل HQ من تنشيط وتعبير إنزيم NADPH oxidase 2 (NOX2) في الخلايا البطانية الوريدية السرية البشرية (HUVECs) المُحفَّزة بـ TNFα أو مصل النساء المصابات بتسمم الحمل. أخيرًا، يمنع فقدان بروتين زونولا أوكلودينس 1 (ZO-1)، وبالتالي يقلل من TNFα أو زيادة نفاذية الطبقة الأحادية لخلايا بطانة الرحم البشرية الناتجة عن مصل ما قبل تسمم الحمل.[ 23 ]،[ 24 ]

تتميز أدوية الأمينوكينولين، إلى جانب نشاطها المضاد للالتهابات وخصائصها المعدلة للمناعة والمضادة للتكاثر، بتأثيرات مضادة للتخثر وخافضة للدهون، وهو أمر مهم في علاج متلازمة الفوسفوليبيدات (APS) في كل من الذئبة الحمامية الجهازية والمتغير الأولي. عند تناول أدوية الأمينوكينولين، ينخفض معدل تفاقم الذئبة الحمامية الجهازية ونشاط المرض. يُوصف هيدروكسي كلوروكين (بلاكينيل) بجرعة تتراوح بين 200 و400 ملغ يوميًا، وفي حالة اختلال وظائف الكبد والكلى، يجب تقليل الجرعة. ترتبط أهم الآثار الجانبية لهيدروكسي كلوروكين بضعف البصر؛ واضطرابات التكيف أو التقارب، وازدواج الرؤية، وترسب الدواء في القرنية، وتلف الشبكية السام. بعد بدء العلاج، يلزم إجراء مراقبة عينية كل 3 أشهر. بالإضافة إلى ذلك، يجب إجراء فحوصات دم سريرية وكيميائية حيوية مرة واحدة شهريًا للمراقبة.

وجدت العوامل البيولوجية أيضًا مكانًا لها في علاج الذئبة الحمامية الجهازية. فقد أثبت دواء ريتوكسيماب (أجسام مضادة وحيدة النسيلة هجينة لمستضد CD 20 في الخلايا البائية)، والذي استُخدم سابقًا لعلاج الأورام اللمفاوية والتهاب المفاصل الروماتويدي، فعاليته لدى المرضى الذين يعانون من نشاط عالٍ للذئبة الحمامية الجهازية في حالات متلازمة الفصائل المضادة للفوسفوليبيد (APS) الكارثية.

الأدوية المفضلة لعلاج ارتفاع ضغط الدم وفشل الدورة الدموية لدى المرضى المصابين بمتلازمة أضداد الفوسفوليبيد هي مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين.