ما الذي يسبب التليف الكيسي؟

سبب التليف الكيسي هو طفرة في جين منظم توصيل غشاء التليف الكيسي (CFTR)، الموجود في منتصف الذراع الطويلة للكروموسوم 7. نتيجةً لهذه الطفرة الجينية، يصبح إفراز الغدد الصماء شديد اللزوجة، مما يُسبب تطور المرض. وقد اكتُشف أكثر من 1000 طفرة مختلفة، مما يؤدي إلى تطور المرض بدرجات متفاوتة من شدة الأعراض.

تؤدي طفرات الجين في الحالة المتماثلة اللواقح إلى خلل في تركيب البروتين الذي يُشكل قناة الكلوريد في أغشية الخلايا الظهارية، مما يُوفر نقلًا سلبيًا لأيونات الكلوريد. ونتيجةً لهذا المرض، تُفرز الغدد الخارجية إفرازًا لزجًا يحتوي على تركيز عالٍ من الإلكتروليتات والبروتين.

أشدها هي آفات الجهاز القصبي الرئوي والبنكرياس. يُعدّ تأثر الجهاز التنفسي أمرًا شائعًا في التليف الكيسي، ولكن عادةً ما تحدث التغيرات الرئوية المبكرة بعد 5-7 أسابيع من عمر الطفل على شكل تضخم في الغدد المخاطية القصبية وفرط تنسج الخلايا الكأسية. تتعطل آلية التنظيف الذاتي للقصبات الهوائية، مما يساهم في تكاثر البكتيريا المسببة للأمراض وحدوث الالتهاب - التهاب القصيبات والتهاب الشعب الهوائية. بعد ذلك، تتطور وذمة الغشاء المخاطي، وتشنج قصبي ثانوي، وانخفاض في تجويف القصبات الهوائية، وزيادة في إنتاج الإفرازات القصبية اللزجة، وتدهور تدريجي في التصفية المخاطية الهدبية - وتحدث حلقة مفرغة من انسداد الشعب الهوائية.

في مسببات أمراض الجهاز الهضمي، تلعب اضطرابات الإفراز دورًا رئيسيًا، وهي ناتجة عن انخفاض في مكون الماء والإلكتروليت وزيادة في سماكة العصارة البنكرياسية، وصعوبة في إخراجها وركودها، مما يؤدي إلى توسع القنوات الإخراجية، وضمور الأنسجة الغدية، وتطور التليف. تتطور هذه التغيرات في البنكرياس تدريجيًا، لتصل إلى مرحلة التندب الكامل في غضون سنتين إلى ثلاث سنوات. يحدث اضطراب في إفراز إنزيمات البنكرياس (الليباز، والتربسين، والأميليز) في التجويف المعوي.

أول وأخطر أعراض الأمعاء هو انسداد الأمعاء الدقيقة (انسداد الأمعاء الدقيقة الطرفية بسبب تراكم العقي اللزج)، والذي ينشأ نتيجة قصور البنكرياس وخلل في وظائف غدد الأمعاء الدقيقة. ووفقًا للأبحاث، يحدث انسداد الأمعاء الدقيقة لدى 5-15% من المرضى (بمعدل 6.5%)، ويُعتبر علامة على وجود شكل حاد من التليف الكيسي.

تتم ملاحظة التغيرات في نظام الكبد الصفراوي، والتي عادة ما تكون بدون أعراض لفترة طويلة، في جميع المرضى تقريبًا في مختلف الأعمار.

ماذا يحدث في التليف الكيسي؟

الجهاز القصبي

تُنتج الخلايا الكأسية والغدد في الغشاء المخاطي للجهاز التنفسي إفرازاتٍ كثيرة. في التليف الكيسي، يتميز الإفراز المُنتج بزيادة اللزوجة، مما يُؤدي إلى تراكمه في تجويف القصبات الهوائية والقصيبات الهوائية وانسدادها كليًا أو جزئيًا. في التليف الكيسي، تبدأ الظروف في الرئتين لتكاثر البكتيريا المُمرضة والانتهازية منذ الطفولة، وغالبًا في السنة الأولى من العمر. آليات الحماية المضادة للميكروبات، بما في ذلك التصفية النشطة للمخاطيات الهدبية، القادرة عادةً على مقاومة العوامل المُمرضة الخارجية، وقمع ومنع تطور العدوى، غير فعّالة في التليف الكيسي. تضعف آليات الدفاع المحلية بشكل حاد على خلفية الالتهابات الفيروسية التنفسية، مما يفتح الباب أمام اختراق الكائنات الدقيقة المُمرضة - المكورات العنقودية الذهبية، والمستدمية النزلية، والزائفة الزنجارية. يُعد تراكم المخاط اللزج بيئةً مُغذيةً للكائنات الدقيقة، ونتيجةً لتكاثرها، يتطور التهابٌ صديدي. في حالات ضعف تصفية المخاط الهدبي، يزداد الانسداد، مما يؤدي إلى تفاقم الحالة، وزيادة تلف الأنسجة، وتكوين حلقة مفرغة - "الانسداد - العدوى - الالتهاب".

في أغلب الأحيان، تكون البكتيريا العنقودية الذهبية (S. aeruginosa) أول عامل بكتيري يصيب الجهاز التنفسي السفلي (غالبًا ما يتم عزلها من بلغم الأطفال المصابين بالتليف الكيسي خلال السنوات الأولى من العمر). لاحقًا، تظهر البكتيريا الزائفة الزنجارية (P. aeruginosa) في البكتيريا المسببة للأمراض. إذا تم الكشف عن الزائفة الزنجارية (P. aeruginosa) والبكتيريا العنقودية الذهبية (S. aureus) وغيرها من البكتيريا المسببة للأمراض في بلغم الأطفال دون سن 6 أشهر، فيمكننا التحدث بثقة عن استعمار مزمن للجهاز التنفسي السفلي للطفل بهذه الكائنات الدقيقة. عادةً ما يصاحب تطور العملية المعدية المزمنة التي تسببها الزائفة الزنجارية (P. aeruginosa) زيادة في شدة أعراض تلف الجهاز التنفسي السفلي وتدهور تدريجي في وظائف الرئة. بعض مسببات الأمراض قادرة على التحول إلى أشكال مخاطية (مخاطية) مقاومة لعوامل الدفاع المناعي والأدوية المضادة للميكروبات. مع تطور عملية معدية مزمنة في الجهاز التنفسي السفلي، يكاد يكون من المستحيل القضاء على الزائفة الزنجارية (P. aeruginosa) تمامًا.

على خلفية عدوى فيروسية تنفسية، غالبًا ما يُصاب مرضى التليف الكيسي بالبكتيريا الحلزونية النزلية، مما يؤدي إلى اضطرابات تنفسية حادة. وقد ازداد دور البكتيريا الحلزونية الشرهة في هزيمة الجهاز التنفسي السفلي لمرضى التليف الكيسي. في حوالي ثلث المرضى، على خلفية الإصابة بالبكتيريا الحلزونية الشرهة، تحدث تفاقمات متكررة للعملية المعدية والالتهابية في الجهاز القصبي الرئوي. تظهر ما يسمى بمتلازمة المصل، والتي تتميز بتطور الالتهاب الرئوي الخاطف وتسمم الدم (مما يشير إلى تشخيص ضعيف). في مرضى آخرين، لا تؤثر البكتيريا الحلزونية الشرهة بشكل كبير على مسار المرض. يشير وجود البكتيريا الحلزونية الشرهة في البلغم إلى ارتفاع خطر الإصابة بعدوى إضافية بالزائفة الزنجارية والمكورات العنقودية الذهبية والمستدمية النزلية.

في بعض الأحيان، تُعثر في بلغم مرضى التليف الكيسي على بكتيريا أخرى مُمْرِضة، مثل الكلبسيلة الرئوية، والإشريكية القولونية، والسراتية الذابلة، وبكتيريا ستينوتروفوموناس مالوفيليا يو، والتي لم يُحدد دورها في التسبب بالتليف الكيسي بشكل قاطع.

تتطور عدوى فطرية في الرئتين أيضًا بشكل متكرر في التليف الكيسي. يُسبب فطر الرشاشيات الدخناء أشد أشكال فطار الرئتين وضوحًا سريريًا في التليف الكيسي - وهو داء الرشاشيات القصبي الرئوي التحسسي، والذي تتراوح نسبة حدوثه بين 0.6% و11%. في حال عدم تشخيصه في الوقت المناسب ودون علاج مناسب، تتفاقم العدوى الفطرية بتكوين توسع قصبي قريب، مما يُسبب زيادة سريعة في شدة اضطرابات التهوية.

وفقًا لس. فيرهاغي وآخرون (2007)، يزداد تركيز السيتوكينات المؤيدة للالتهابات في أنسجة رئة الأجنة المصابة بالتليف الكيسي، مما يشير إلى بداية مبكرة للعمليات الالتهابية التي تسبق تطور العدوى. تتفاقم الاضطرابات المناعية نتيجةً للاستعمار طويل الأمد للجهاز التنفسي السفلي من قِبل الزائفة الزنجارية (P. aeruginosa). وفي عملية تكاثرها، تُنتج هذه الكائنات الدقيقة عوامل ضراوة:

• إتلاف ظهارة الجهاز التنفسي السفلي؛
• تحفيز إنتاج الوسطاء الالتهابيين؛
• زيادة نفاذية الشعيرات الدموية؛
• تحفيز تسلل الكريات البيضاء إلى أنسجة الرئة.

البنكرياس

قد تُسد قنوات البنكرياس بجلطات إفرازية، وهو ما يحدث غالبًا قبل ولادة الطفل. ونتيجةً لذلك، لا تصل إنزيمات البنكرياس التي تُنتجها الخلايا الأسينية إلى الاثني عشر، وتتراكم مع مرور الوقت وتُنشط في القنوات المسدودة، مما يُسبب انحلالًا ذاتيًا لأنسجة البنكرياس. غالبًا، في الشهر الأول من العمر، يبدو البنكرياس كمجموعة من الأكياس والأنسجة الليفية (ومن هنا جاء اسم آخر للمرض - التليف الكيسي). نتيجةً لتدمير الجزء الخارجي من البنكرياس، تتعطل عمليات الهضم والامتصاص (وخاصةً الدهون والبروتينات)، ويتطور نقص في الفيتامينات القابلة للذوبان في الدهون (أ، د، هـ، ك)، مما يؤدي، في حال عدم العلاج المناسب، إلى تأخر النمو البدني للطفل. مع بعض الطفرات في جين مُنظم التوصيل عبر الغشائي المُرتبط بالتليف الكيسي، تتشكل تغيرات في البنكرياس ببطء، ويحافظ على وظيفته لسنوات عديدة.

الجهاز الهضمي

انسداد الأمعاء الدقيقة بسبب العقي هو انسداد في الجزء البعيد من الأمعاء الدقيقة بسبب العقي السميك واللزج. وهو أحد مضاعفات التليف الكيسي الذي يصيب حديثي الولادة نتيجة ضعف نقل الصوديوم والكلور والماء في الأمعاء الدقيقة، وغالبًا ما يؤدي إلى تضيقها. قد يتمزق جدار الأمعاء، المتمدد بشكل مفرط بمحتوياته، مما يؤدي إلى التهاب الصفاق بسبب العقي (غالبًا ما يحدث هذا حتى قبل ولادة الطفل).

يمكن أن تُسبب إفرازات الغدد المعوية شديدة اللزوجة، مع البراز، انسدادًا في تجويف الأمعاء لدى الأطفال والبالغين على حد سواء. وفي أغلب الأحيان، يحدث الانسداد الحاد أو شبه الحاد أو المزمن، مما يؤدي إلى انسداد معوي، في الأجزاء البعيدة من الأمعاء الدقيقة والأجزاء القريبة من الأمعاء الغليظة. وغالبًا ما تؤدي انغلافات الأمعاء الدقيقة إلى انسداد معوي لدى الأطفال المصابين بالتليف الكيسي.

غالبًا ما يحدث الارتجاع المعدي المريئي لدى مرضى التليف الكيسي نتيجةً لتأخر إفراغ محتويات المعدة، وزيادة إنتاج حمض الهيدروكلوريك، واضطراب في حركة الأمعاء. كما يُسهّل تناول بعض الأدوية التي تُخفّض توتر العضلة العاصرة المريئية السفلية (الثيوفيلين، والسالبوتامول) أو بعض أنواع العلاج الطبيعي حدوث الارتجاع المعدي المريئي. يُسبب الارتجاع المتكرر أو المستمر لمحتويات المعدة إلى المريء التهاب المريء بدرجات متفاوتة من الشدة، وأحيانًا ما يُسبب مريء باريت. في حالة الارتجاع المعدي المريئي الشديد، من المُحتمل حدوث شفط لمحتويات المعدة والإصابة بالتهاب رئوي تنفسي.

جلد

في التليف الكيسي، يتجاوز محتوى كلوريد الصوديوم في إفرازات الغدد العرقية المستوى الطبيعي بحوالي خمسة أضعاف. يمكن اكتشاف هذه التغيرات في وظيفة الغدد العرقية منذ الولادة، وتستمر طوال حياة المريض. في المناخات الحارة، يؤدي الفقدان المفرط لكلوريد الصوديوم مع العرق إلى اختلال توازن الكهارل والقلاء الأيضي، مما يزيد من احتمالية الإصابة بضربة الشمس.

الجهاز التناسلي

لدى الرجال المصابين بالتليف الكيسي، يحدث انعدام الحيوانات المنوية الأولي نتيجةً لغياب الحبل المنوي خلقيًا، أو ضموره، أو انسداده. كما تُلاحظ تشوهات مماثلة في بنية الغدد الجنسية ووظائفها لدى بعض الرجال الحاملين للطفرة الجينية غير المتجانسة في جين منظم التوصيل عبر الغشاء في التليف الكيسي.

يحدث انخفاض الخصوبة عند النساء بسبب زيادة لزوجة مخاط عنق الرحم، مما يجعل من الصعب على الحيوانات المنوية أن تنتقل من المهبل.