التصلب المتعدد - الأسباب والمسببات المرضية

أسباب التصلب المتعدد

لا يزال سبب التصلب اللويحي مجهولاً. ولا يوجد دليل قاطع على أن فيروساً أو أي عامل مُعدٍ آخر هو السبب الوحيد لهذا المرض. ومع ذلك، تُعتبر الفيروسات العامل المسبب الأكثر احتمالاً للمرض، وهو ما تدعمه البيانات الوبائية وبعض خصائصها المعروفة. يمكن لبعض الفيروسات أن تؤثر على حالة الجهاز المناعي، وأن تبقى كامنة في الجهاز العصبي المركزي، وأن تُسبب إزالة الميالين فيه. علاوة على ذلك، ووفقاً لبعض البيانات، يُعاني مرضى التصلب اللويحي من تغير في رد فعلهم المناعي تجاه بعض الفيروسات الشائعة، بما في ذلك زيادة في رد الفعل تجاه فيروسات الحصبة. قد يُشكل التهاب الدماغ الشامل المصلب تحت الحاد، وهو أحد المضاعفات النادرة لعدوى الحصبة، والذي يظهر بعد سنوات عديدة من الشفاء المُبكر للمرض، نموذجاً لاستمرار الفيروسات في الجهاز العصبي المركزي. قد ترتبط بعض الفيروسات وبعض البكتيريا بتطور التهاب الدماغ والنخاع الحاد المنتشر (ADEM). عادةً ما يكون مرضًا أحادي الطور مزيلًا للميالين، يشبه مرضيًا التصلب اللويحي، ولكنه ليس مطابقًا له. وقد أُشير إلى أن فيروس حمى الكلاب، وهو قريب الشبه بفيروس الحصبة، هو "التأثير الرئيسي للتصلب اللويحي"، الذي أصيب به سكان جزر فارو الأصليون من الكلاب التي جلبتها القوات البريطانية إلى الجزر. يُعد فيروس التهاب الدماغ والنخاع الفأري ثيلر، وهو فيروس بيكورنا ، نموذجًا تجريبيًا لإزالة الميالين في الجهاز العصبي المركزي لدى القوارض، وهي عوائلها الطبيعية.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]

العوامل البيئية

وقد ارتبطت العوامل البيئية، بما في ذلك التعرض للعوامل الفيروسية والبكتيرية مثل فيروس إبشتاين بار (EBV)، وفيروس الهربس البشري من النوع 6، والميكوبلازما الرئوية [ 5 ]، فضلاً عن التدخين [ 6 ]، ونقص الفيتامينات [ 7 ]، والنظام الغذائي [ 8 ]، [ 9 ]، والتعرض للأشعة فوق البنفسجية [ 10 ]، بتطور التصلب المتعدد.

قد تحتوي العوامل الغريبة على مستضد نووي متماثل هيكليًا مع مكونات غمد الميالين، مثل بروتين البروتيوليبيد، وبروتين الميالين الأساسي، والجليكوبروتين المرتبط بالميالين. وبالتالي، عندما تُنشّط هذه العوامل الممرضة الخلايا المناعية، يحدث تلف في غمد الميالين.

هناك الآن أدلة على أن التدخين يلعب دورًا مهمًا في تطور التصلب المتعدد بسبب تكوين أكسيد النيتريك (NO) وأول أكسيد الكربون (CO). NO هو غاز سام قابل للذوبان يمكن أن يؤدي، في التركيزات المرضية، إلى إتلاف الخلايا العصبية والخلايا الدبقية القليلة التغصن [ 11 ]، [ 12 ]. يمكن أن يؤدي بيروكسيد الدهون الناجم عن NO وتلف الميتوكوندريا إلى موت الخلايا الدبقية القليلة التغصن، والتنكس المحوري، وإزالة الميالين [ 13 ].

أظهرت دراسة سابقة أن التعرض لثاني أكسيد الكربون يؤدي إلى انسداد أكسجة الأنسجة [ 14 ]، وتدهور بروتين الميالين الأساسي (MBP) وإصابة المحور العصبي، فضلاً عن الاستجابة الالتهابية اللاحقة بما في ذلك غزو الخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة وخلايا الليمفاوية CD4+ للجهاز العصبي المركزي، مما يؤدي إلى إزالة الميالين [ 15 ].

يُعد نقص الفيتامينات (وخاصةً فيتاميني د وب12) عامل خطر للإصابة بالتصلب اللويحي. فيتامين د هو مجموعة من السيكوستيرويدات القابلة للذوبان في الدهون، وتشمل فيتامين د3 (كوليكالسيفيرول) وفيتامين د2 (إرغوكالسيفيرول). يمكن إنتاج كوليكالسيفيرول في الجلد عن طريق الأشعة فوق البنفسجية ب على 7-ديهيدروكوليستيرول، وهو مادة أولية لكوليكالسيفيرول.

في الكبد، يتحول كوليكالسيفيرول إلى البروهرمون كالسيديول [25(OH)D3] عن طريق الهيدروكسيل الكبدي. في الكلى، تستبدل خطوة الهيدروكسيل الكلوية جزءًا من الكالسيديول بالكالسيتريول، وهو الشكل النشط بيولوجيًا لفيتامين د. في الدورة الدموية، يرتبط الكالسيتريول ببروتين ربط فيتامين د وينتقل إلى أنسجة مستهدفة مختلفة، ومن هناك يرتبط بمستقبلات داخل الخلايا محددة ويلعب دورًا مهمًا في تكاثر الخلايا وتمايزها [ 16 ]. بالإضافة إلى ذلك، يلعب هذا الفيتامين دورًا في التعبير الجيني والتنظيم المناعي [ 17 ]، وكذلك في تحريض موت الخلايا الليمفاوية البائية [ 18 ]، وتخليق IL-10 [ 19 ]، وقمع السيتوكينات المؤيدة للالتهابات مثل IFN-γ [ 20 ] وIL-2 [ 21 ].

يُعد فيتامين ب12 عاملاً هاماً في تكوين مكونات غمد الميالين. وبالتالي، قد يكون نقص هذا الفيتامين سبباً رئيسياً لأمراض عصبية مثل التصلب المتعدد. وقد أظهرت نتائج دراسة سابقة أجريت على مرضى التصلب المتعدد أن مكملات فيتامين ب12 حسّنت المسار السريري للتصلب المتعدد [ 22 ].

بالإضافة إلى نقص الفيتامينات، حُدِّدَ التعرض قصير الأمد لأشعة الشمس كعامل خطر محتمل للإصابة بالتصلب المتعدد. وقد أظهرت نتائج دراسة سابقة وجود علاقة عكسية بين التعرض للأشعة فوق البنفسجية وحدوث التصلب المتعدد. ودعمًا لهذه العلاقة، يُعدّ ضوء الشمس مصدرًا رئيسيًا لفيتامين د3، ومن خلال تحفيز الخلايا التنظيمية التائية (Treg) والسيتوكينات المضادة للالتهابات مثل IL-10 وTNF-α، قد يُمارس تأثيرات مُعدّلة للمناعة على جسم الإنسان. MS [ 23 ].

وفقًا لتقارير سابقة، قد يكون النظام الغذائي عاملًا بيئيًا مشاركًا في تطور التصلب المتعدد [ 24 ]. أظهرت الدراسات وجود ارتباط سلبي كبير بين خطر الإصابة بالتصلب المتعدد وتناول كميات كبيرة من الأسماك [ 25 ]، وارتباط إيجابي كبير بين تناول كميات كبيرة من السعرات الحرارية القائمة على الدهون الحيوانية وخطر الإصابة بالتصلب المتعدد [ 26 ]، وانخفاض غير كبير في المخاطر بين حدوث التصلب المتعدد وزيادة تناول حمض اللينوليك من الأسماك، وارتباط إيجابي كبير بين السمنة لدى الفتيات المراهقات وخطر الإصابة بالتصلب المتعدد [ 27 ].

الآليات المحتملة لإزالة الميالين الناجمة عن الفيروس

• التعرض الفيروسي المباشر
• يؤدي اختراق الفيروس للخلايا القليلة التغصن أو خلايا شوان إلى إزالة الميالين عن طريق تحلل الخلايا أو تغيير التمثيل الغذائي الخلوي
• تدمير غشاء الميالين بواسطة فيروس أو منتجاته
• الاستجابة المناعية الناجمة عن الفيروس
• إنتاج الأجسام المضادة و/أو الاستجابة الخلوية للمستضدات الفيروسية على غشاء الخلية
• تحسس الكائن الحي المضيف لمستضدات الميالين
• انهيار الميالين بسبب العدوى، مع دخول أجزاء منه إلى مجرى الدم العام
• دمج مستضدات الميالين في الغلاف الفيروسي
• تعديل مستضدات غشاء الميالين
• المستضدات المتفاعلة المتصالبة للفيروس وبروتينات الميالين
• إزالة الميالين كعملية جانبية
• خلل في الآليات التنظيمية للجهاز المناعي تحت تأثير الفيروسات

مرض مشابه للتصلب المتعدد الشوكي يسببه فيروس رجعي ، وهو فيروس الخلايا التائية الليمفاوي البشري من النوع 1. يُعرف هذا المرض في مناطق جغرافية مختلفة باسم الشلل التشنجي الاستوائي أو اعتلال النخاع المرتبط بفيروس نقص المناعة البشرية. كل من الشلل التشنجي الاستوائي واعتلال النخاع المرتبط بفيروس نقص المناعة البشرية هما اعتلالات نخاعية بطيئة التقدم تتميز باعتلال الأوعية الدموية وإزالة الميالين. لا تزال الأدلة على أن التصلب المتعدد ناتج عن فيروس رجعي غير قاطعة، على الرغم من تحديد تسلسلات الحمض النووي لفيروس الخلايا التائية الليمفاوي البشري من النوع 1 لدى بعض مرضى التصلب المتعدد. كما تم وصف إزالة الميالين الهائلة المرتبطة بالعدوى شبه الحادة بفيروس الهربس البسيط من النوع 6. هناك بعض الأدلة على أن بعض البكتيريا، وخاصة الكلاميديا، قد تكون متورطة في تطور التصلب المتعدد، ولكن هذا يتطلب أيضًا تأكيدًا.

دور العوامل الوراثية في تطور مرض التصلب المتعدد

يصعب فصل دور العوامل العرقية والإثنية في تكوين الاستعداد للإصابة بالتصلب المتعدد عن تأثير العوامل الخارجية. وهكذا، استوطن أحفاد المهاجرين من الدول الإسكندنافية وأوروبا الغربية، الذين يتميزون بارتفاع خطر الإصابة بالتصلب المتعدد، كندا والمناطق الشمالية والغربية من الولايات المتحدة، حيث يُلاحظ أيضًا ارتفاع نسبي في انتشار التصلب المتعدد. على الرغم من أن اليابان تقع على نفس المسافة من خط الاستواء، إلا أن انتشار التصلب المتعدد فيها منخفض. علاوة على ذلك، أظهرت العديد من الدراسات أن خطر الإصابة بالمرض يختلف باختلاف المجموعات العرقية التي تعيش في المنطقة نفسها. على سبيل المثال، يُعد المرض نادرًا لدى الأفارقة السود، وغير معروف لدى بعض السكان الأصليين ذوي الأصول العرقية النقية، بما في ذلك الإسكيمو والإنويت والهنود وسكان أستراليا الأصليين وقبيلة الماوري في نيوزيلندا وقبيلة سامي.

تم تحديد العلامات الجينية للاستعداد للإصابة بالتصلب المتعدد في دراسات التوائم والحالات العائلية للمرض. في الدول الغربية، يزيد خطر الإصابة بالمرض لدى أقارب الدرجة الأولى للمريض بمقدار 20-50 مرة عن متوسط السكان. يبلغ معدل التوافق لدى التوائم المتطابقة، وفقًا لعدة دراسات، حوالي 30%، بينما يقل عن 5% لدى التوائم غير المتطابقة والأشقاء الآخرين. علاوة على ذلك، فقد ثبت أن معدل التوافق لدى التوائم المتطابقة قد يكون أعلى عند مراعاة الحالات التي يكشف فيها التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) عن آفات دماغية بدون أعراض. لم تُلاحظ هذه الدراسات اعتماد السمات السريرية أو شدة المرض على طبيعته العائلية. لم يتم تحديد جينات محددة مرتبطة بالتصلب المتعدد، ويتوافق نوع انتقال المرض مع الوراثة متعددة الجينات.

فحص الجينوم

تُجرى دراسات متعددة المراكز لفحص الجينوم بأكمله لتحديد جينات التصلب المتعدد المحتملة. وقد اختبرت هذه الدراسات بالفعل أكثر من 90% من الجينوم البشري، لكنها فشلت في الكشف عن العلامات الجينية للمرض. في الوقت نفسه، تم تحديد ارتباط وراثي مع منطقة HLA على الذراع القصير للكروموسوم 6 (6p21)، وهو ما يتوافق مع البيانات المتعلقة بزيادة الاستعداد للإصابة بالتصلب المتعدد لدى الأفراد الذين يحملون أليلات HLA معينة. على الرغم من أن الباحثين الأمريكيين والبريطانيين أظهروا ارتباطًا متوسطًا مع منطقة HLA، إلا أن العلماء الكنديين لم يجدوا مثل هذا الارتباط، ولكنهم، مثل العلماء الفنلنديين، وجدوا ارتباطًا قويًا مع جين متمركز على الذراع القصير للكروموسوم 5. من المعروف أن بعض أليلات HLA ترتبط بارتفاع خطر الإصابة بالتصلب المتعدد، وخاصة النمط الوراثي HLA-DR2 (النمط الفرعي Drw15). إن خطر الإصابة بالتصلب المتعدد لدى الأوروبيين البيض والأمريكيين الشماليين الحاملين لأليل DR2 أعلى بأربع مرات من متوسط السكان. ومع ذلك، فإن القيمة التنبؤية لهذه السمة محدودة لأن 30-50% من مرضى التصلب المتعدد سلبيون لـDR2، في حين تم العثور على DR2 في 20% من عامة السكان.

عوامل الخطر الأخرى للإصابة بالتصلب المتعدد

يبلغ خطر الإصابة بالتصلب المتعدد لدى الشابات ضعف خطر الإصابة به لدى الرجال. ومع ذلك، بعد سن الأربعين، تستقر نسبة الجنس بين مرضى التصلب المتعدد. وتبلغ الفترة الأكثر خطورة للإصابة بالمرض من العقد الثاني إلى السادس من العمر، على الرغم من الإبلاغ عن حالات إصابة بالتصلب المتعدد لدى الأطفال الصغار وكبار السن. ووفقًا لعدة دراسات، لا يختلف التصلب المتعدد لدى الأطفال اختلافًا كبيرًا عن المرض لدى البالغين سواءً في المظاهر السريرية أو مسار المرض. نادرًا ما يتطور التصلب المتعدد بعد سن الستين، وفي بعض الحالات السريرية، تُمثل هذه الحالات أقل من 1% من إجمالي عدد حالات المرض.

يرتبط ارتفاع الوضع الاجتماعي والاقتصادي بارتفاع خطر الإصابة بالمرض، كما ترتبط العدوى الفيروسية السابقة بتفاقم المرض. وقد أُشير إلى أن الصدمة الجسدية قد تكون سببًا للتصلب اللويحي، إلا أن هذا الرأي مثير للجدل، إذ لم تُؤكَّد هذه الصلة بشكل قاطع من خلال دراسات استعادية أو مستقبلية. وتُشير دراسات مسار المرض أثناء الحمل إلى أن نشاط المرض ينخفض خلال هذه الفترة، ولكن في الأشهر الستة الأولى بعد الولادة، يزداد خطر تفاقم المرض.

مجمع النخاع العظمي-الخلايا القليلة التغصن

الميالين غمد معقد، نشط أيضيًا، متعدد الطبقات يحيط بالمحاور العصبية كبيرة القطر. يتكون من نتوءات غشائية ثنائية الطبقات للخلايا قليلة التغصن (في الجهاز العصبي المركزي) وخلايا شوان (في الجهاز العصبي المحيطي - PNS). تمتلئ الطبقة الداخلية من الغمد بسيتوبلازم الخلايا المكونة للميالين المقابلة. على الرغم من أن غمد الميالين حساس للتلف المباشر، إلا أنه قد يتأثر أيضًا عند تلف الخلايا المكونة له. يتميز غمد الميالين في الجهاز العصبي المركزي والجهاز العصبي المحيطي بحساسية مختلفة للتلف الالتهابي. في الوقت نفسه، يكون الميالين في الجهاز العصبي المحيطي أقل عرضة للتلف بسبب إزالة الميالين منه، والعكس صحيح. كما يمكن تتبع الاختلافات بين الميالين في الجهازين المركزي والمحيطي في تركيب البروتينات الهيكلية، وبنية المستضد، والعلاقات الوظيفية مع الخلايا المقابلة. في الميالين في الجهاز العصبي المركزي، البروتين الهيكلي الرئيسي هو بروتين البروتيوليبيد (50٪)، الذي يتصل بالفراغ خارج الخلية. ثاني أكثر البروتينات شيوعًا هو بروتين الميالين الأساسي (30%)، والذي يتمركز على السطح الداخلي للغشاء ثنائي الطبقة. قد تلعب بروتينات أخرى، وإن كانت بكميات قليلة، دورًا مستضديًا في التسبب المناعي بالتصلب المتعدد. وتشمل هذه البروتينات جليكوبروتين الميالين المرتبط (1%) وجليكوبروتين الخلايا الدبقية قليلة التغصن الميالينية (أقل من 1%).

لأن مُركّب الميالين-الخلايا الدبقية القليلة التغصن في الجهاز العصبي المركزي يُغطي محاور عصبية أكثر من مُركّب الميالين-الخلايا الدبقية القليلة التغصن في الجهاز العصبي المحيطي، فهو أكثر حساسية للتلف. وهكذا، في الجهاز العصبي المركزي، يُمكن لخلية دبق واحدة أن تُغطي ما يصل إلى 35 محورًا عصبيًا، بينما في الجهاز العصبي المحيطي، توجد خلية شوان واحدة لكل محور عصبي.

الميالين مادة ذات مقاومة عالية وتوصيلية منخفضة، مما يضمن، إلى جانب التوزيع غير المتساوي لقنوات الصوديوم، توليد جهود فعل في مناطق متخصصة معينة من المحور العصبي - عقد رانفييه. تتشكل هذه العقد على حدود منطقتين مغطيتين بالميالين. يحدث استقطاب غشاء المحور العصبي فقط في منطقة عقدة رانفييه، ونتيجة لذلك تنتقل النبضة العصبية على طول الألياف العصبية في قفزات منفصلة - من عقدة إلى أخرى - وتُسمى هذه الطريقة السريعة والموفرة للطاقة للتوصيل بالتوصيل القفزي.

نظرًا لحساسية مركب الميالين-الخلايا الدبقية القليلة التغصن لعدد من العوامل الضارة - الأيضية، والعدوى، والإقفارية-نقص الأكسجين، والالتهابية - فإن إزالة الميالين ممكنة في مجموعة متنوعة من الأمراض. ومن السمات الشائعة لأمراض إزالة الميالين تدمير غمد الميالين مع الحفاظ النسبي على المحاور العصبية والعناصر الداعمة الأخرى. يجب استبعاد عدد من الآثار الأخرى، بما في ذلك التسمم بأول أكسيد الكربون أو مواد سامة أخرى، واختلال وظائف الكبد، ونقص فيتامين ب12، والعدوى الفيروسية أو التفاعلات اللاحقة للفيروسات، في عملية تشخيص التصلب المتعدد. يتميز إزالة الميالين الالتهابية الأولية في التصلب المتعدد (ADEM) بتسلل الخلايا الالتهابية حول الأوعية الدموية وتوزع الآفات متعدد البؤر في المادة البيضاء تحت القشرية، ويمكن أن تكون البؤر متماثلة أو متلاقية.

الشكل المرضي لمرض التصلب المتعدد

تم الحصول على معلومات مهمة حول التصلب المتعدد من خلال الفحص النسيجي المقارن لآفات إزالة الميالين (اللويحات) ذات الأعمار المختلفة لدى المريض نفسه، وكذلك من خلال مقارنة مرضى ذوي خصائص سريرية ومسارات مختلفة. توفي بعض المرضى نتيجةً للمسار الخاطف لمرض التصلب المتعدد الحديث، بينما توفي آخرون نتيجةً لأمراض مصاحبة أو مضاعفات في مرحلة متأخرة من المرض.

عادةً ما لا تُلاحظ التغيرات العيانية في الدماغ والحبل الشوكي في التصلب المتعدد بشكل حاد. يُلاحظ فقط ضمور خفيف في القشرة المخية مع تمدد البطينات، بالإضافة إلى ضمور في جذع الدماغ والحبل الشوكي. قد تُكتشف انخفاضات كثيفة رمادية وردية اللون، مما يدل على وجود لويحات أسفلها، على السطح البطني للجسر، والنخاع المستطيل، والجسم الثفني، والأعصاب البصرية، والحبل الشوكي. توجد اللويحات في المادة البيضاء، وأحيانًا في المادة الرمادية للدماغ. غالبًا ما توجد اللويحات في مناطق معينة من المادة البيضاء - على سبيل المثال، بالقرب من الأوردة الصغيرة أو الأوردة خلف الشعيرات الدموية. غالبًا ما تُكتشف بالقرب من البطينات الجانبية - في تلك المناطق التي تمتد فيها الأوردة تحت البطانة العصبية على طول الجدران الداخلية، وكذلك في جذع الدماغ والحبل الشوكي - حيث تكون الأوردة الحنونية مجاورة للمادة البيضاء. غالبًا ما تميل اللويحات الفردية في المنطقة المحيطة بالبطينات إلى الاندماج مع تضخمها، وخاصةً في منطقة القرون الخلفية للبطينين الجانبيين. تُسمى اللويحات البيضاوية المنفصلة في المادة البيضاء لنصفي الكرة المخية، والموجهة عموديًا على البطينين، بأصابع داوسون. نسيجيًا، تُمثل هذه اللويحات مناطق التهاب محدودة، مع أو بدون إزالة الميالين، تُحيط بالأوردة البرنشيمية، وتتوافق مع مسارها الشعاعي في عمق المادة البيضاء.

تشير البيانات السريرية والمرضية إلى أن العصب البصري والحبل الشوكي العنقي يتأثران بشكل متكرر بمرض إزالة الميالين. ويُفترض أن التكون المتكرر للويحات في هذه الهياكل يُفسر بالتمدد الميكانيكي الذي تتعرض له أثناء حركات العين أو ثني الرقبة، إلا أن صحة هذه الفرضية لم تُثبت بعد. غالبًا ما تُصاب مناطق أخرى من الدماغ - مثل قاع البطين الرابع، والمنطقة المحيطة بالقناة، والجسم الثفني، وجذع الدماغ، والمسالك المخيخية. قد يُصاب أيضًا ملتقى المادة الرمادية والبيضاء في نصفي الكرة المخية (منطقة الوصل القشري المخي) بالمرض، إلا أن الوصلات تحت القشرية على شكل حرف U تبقى سليمة عادةً.

إزالة الميالين متعددة البؤر هي القاعدة في التصلب المتعدد. في سلسلة تشريح لـ 70 مريضًا مصابًا بالتصلب المتعدد، 7% فقط من المرضى أصيبوا بتلف في الدماغ (باستثناء أمراض العصب البصري) دون إصابة الحبل الشوكي، و13% فقط من المرضى أصيبوا بتلف في الحبل الشوكي دون إصابة الدماغ.

التغيرات النسيجية في التصلب المتعدد

لا تزال التغيرات المبكرة التي تسبق إزالة الميالين مثار جدل. في دماغ مرضى التصلب المتعدد، توجد ارتشاحات حول الأوعية الدموية تتكون من الخلايا الليمفاوية وخلايا البلازما والبلعميات في كل من المادة البيضاء منزوعة الميالين والمادة البيضاء ذات الميالين الطبيعي. يمكن أن تتراكم هذه الخلايا في فراغات فيرشو-روبن حول الأوعية الدموية بين الأوعية الدموية ونسيج الدماغ، والمتصلة بنظام الدورة الدموية للسائل النخاعي. يمكن اعتبار هذه البيانات دليلاً على الدور الممرض الحاسم للجهاز المناعي في التصلب المتعدد. وفقًا للعلامات غير المباشرة، لا يحدث التفاعل الالتهابي فقط نتيجة لتغيرات الميالين. ويتجلى ذلك من خلال وجود تراكمات مماثلة حول الأوعية الدموية من الخلايا الليمفاوية في شبكية العين، خالية من الألياف الميالينية، لدى مرضى التصلب المتعدد. في التصلب المتعدد، تُلاحظ ارتشاحات حول الأوعية الدموية واضطرابات بؤرية في الحاجز الدموي الشبكي.

طُرحت تفسيرات مختلفة لآلية تدمير الميالين في بؤر التصلب المتعدد. يعتقد البعض أن الخلايا الوحيدة تمتص فقط أجزاءً من غمد الميالين التي دُمرت بالفعل بعوامل أخرى. بينما يعتقد آخرون أن الخلايا الوحيدة تشارك مباشرةً في تدمير الميالين. تحتوي أغشية الخلايا البلعمية على انخفاضات مغلفة بالكلاترين مجاورة لغمد الميالين. ويُفترض أن هذا هو المكان الذي يحدث فيه التفاعل المعتمد على Fc بين الجسم المضاد والمستقبل، مما يؤدي إلى طمس الميالين بواسطة الخلايا الوحيدة. كما ثبت أن الخلايا البلعمية تخترق غمد الميالين مباشرةً، مما يتسبب في تكوين حويصلات داخل الميالين.

تُعدّ نواتج تحلل الميالين في سيتوبلازم الخلايا البلعمية علاماتٍ على إزالة الميالين الحادة. يتوافق تركيب هذه الشظايا الموجودة داخل الخلايا البلعمية وبنيتها الدقيقة مع الميالين الطبيعي. ومع استمرار التحلل، تُدمّر البنية الدقيقة، وتتشكل قطرات من الدهون المحايدة، وتكتسب الخلايا البلعمية مظهرًا رغويًا. تختفي هذه الخلايا البلعمية من البؤر ببطءٍ أكبر، وتُكتشف هناك بعد 6-12 شهرًا من إزالة الميالين الحادة.

تتميز بؤر إزالة الميالين "الحديثة" بوجود أعداد كبيرة من الخلايا، وخاصةً الخلايا البائية، والخلايا البلازمية، والخلايا الليمفاوية التائية CD4 ⁺ وCD8 ⁺ ، والخلايا البلعمية التفاعلية المبكرة، والتي توجد داخل اللويحة وعلى حوافها. من الناحية الشكلية، قد تُكتشف تغيرات محورية حادة على شكل كريات. غالبًا ما يُلاحظ إعادة الميالين الكاملة أو الفاشلة على محيط الآفات. أحيانًا، تُلاحظ علامات إزالة الميالين المتكررة في هذه المناطق أو المناطق المجاورة. أحيانًا تُعاد الميالين لللويحة بأكملها. تُسمى هذه اللويحات "مظللة" لأنها تندمج مع المادة البيضاء الطبيعية المحيطة بها، سواءً عند الفحص العياني أو التصوير العصبي.

لا يزال أصل تجمعات الخلايا قليلة التغصن المُعادَة للميالين مجهولاً. قد يكون مصدر الخلايا قليلة التغصن المُعادَة للميالين خلايا ناضجة نجت من التدمير في موقع الإصابة، أو خلايا هاجرت من منطقة مجاورة، أو خلايا قليلة التغصن يافعية تشكلت من خلايا سليفة. يُعتقد أن درجة تدمير الخلايا قليلة التغصن الناضجة تُحدد إمكانية إعادة الميالين في موقع معين، والتي قد تتفاوت بدرجة كبيرة. وقد أُفيد بأن خلايا شوان تهاجر إلى النخاع الشوكي وتُعيد تكوين الميالين في المحاور العصبية.

بالمقارنة مع المحاور الطبيعية، تتميز المحاور المعاد تغليفها بغلاف ميليني أرق، مع أجزاء ميلينية أقصر وعُقد رانفييه أوسع. تُظهر البيانات التجريبية أن المحاور منزوعة الميالين يمكنها استعادة الوظائف الكهربية، ولكن لا يزال من غير المعروف ما إذا كان ذلك مرتبطًا بتراجع الأعراض في التصلب المتعدد. بعد إعادة تغليف المحاور منزوعة الميالين تجريبيًا باستخدام خلايا دبقية مزروعة، لوحظت استعادة شبه كاملة للتوصيل الطبيعي، مما يشير إلى أن زراعة الخلايا قد تكون فعالة في التصلب المتعدد.

عادةً ما تحتوي الآفات القديمة ذات المناطق المركزية غير النشطة على عدد قليل من الخلايا البلعمية والخلايا الالتهابية الأخرى، مع أن إزالة الميالين النشطة والتسلل الالتهابي قد يحدثان على حوافها. تُدمج المحاور العصبية منزوعة الميالين بشكل مزمن في مصفوفة من النتوءات الدبقية النجمية الليفية، ومن هنا جاء مصطلح التصلب. قد تُثخن جدران الأوعية الدموية بفعل التزجيج. يبدو أن إمكانية إعادة الميالين أقل في الآفات القديمة منها في الآفات الحديثة لاحتوائها على عدد أقل من الخلايا الدبقية القليلة التغصن القابلة للحياة.

التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) تقنية حساسة للغاية لتصوير اللويحات. على الرغم من أن التصوير بالرنين المغناطيسي البسيط لا يميز بشكل موثوق بين الوذمة وإزالة الميالين، أو التدلي، أو فقدان المحور العصبي، إلا أن هذه الآفات غالبًا ما تُسمى بآفات إزالة الميالين. تتيح صور الرنين المغناطيسي السهمية والإكليلية والمحورية للدماغ والحبل الشوكي فحص تضاريس الآفات لدى مريض معين. تُظهر الصور السهمية للدماغ بشكل أفضل الآفات في الجسم الثفني وامتدادها العلوي عبر الإشعاع البصري إلى القشرة. تتيح الصور الإكليلية دراسة موقع الآفات بالنسبة لجدران البطينين. تُعد الصور المحورية أكثر فائدة لتحديد موقع الآفات وتقدير كميتها. تظهر آفات التصلب المتعدد في الصور المرجحة بـ T2 كمناطق شديدة الكثافة (بيضاء) تتباين بشكل جيد مع الخلفية الداكنة للمادة البيضاء الطبيعية، ولكنها لا تُميز بشكل جيد عن السائل النخاعي (CSF) للبطينين. في صور كثافة البروتون، تكون شدة الآفات أعلى من كثافة السائل الدماغي الشوكي والمادة البيضاء السليمة ظاهريًا، والتي تكون أغمق لونًا. أما في صور FLAIR، فيزداد التباين بين الآفة والمادة البيضاء المحيطة بها.

MPT وMPC وتطور التغيرات المرضية في التصلب المتعدد

يسمح التصوير بالرنين المغناطيسي الديناميكي بالحصول على معلومات حول تطور التغيرات المرضية في الدماغ بمرور الوقت. يمكن تقييم سلامة الحاجز الدموي الدماغي باستخدام عامل تباين - أسيتات غادولينيوم-دايثينتريامين بنتا (Gd-DPTA) - وهو عامل بارامغناطيسي يزيد من وقت استرخاء T1 لبروتونات الماء المتحركة المحيطة، مما يجعل البؤر على الصور المرجحة بـ T1 تبدو أكثر سطوعًا. ترتبط نفاذية الحاجز الدموي الدماغي بوجود حويصلات داخل الخلايا البطانية التي تحتوي على Gd. أظهرت الدراسات على الحيوانات المعملية والبشر أن درجة التباين باستخدام Gd-DPTA تعكس شدة الالتهاب المحيط بالأوعية الدموية. تُظهر سلسلة من صور الرنين المغناطيسي مع إدخال Gd-DPTA تباينًا في مرحلة مبكرة من تطور الآفة، والتي تستمر من أسبوعين إلى 3 أشهر. عندما تصبح الآفات أقل حدة، فإنها تختفي تمامًا أو تظهر كمناطق شديدة الكثافة على الصور المرجحة بـ T2.

غالبًا ما لا يتوافق تحديد موضع الآفات في صور الرنين المغناطيسي مع الأعراض السريرية، على الرغم من أن نشاط الآفات يرتبط بمسار التصلب المتعدد. على سبيل المثال، من المرجح أن تزيد الآفات الجديدة من الإشارة في التصلب المتعدد التقدمي الثانوي مقارنةً بالتصلب المتعدد التقدمي الأولي. تظهر هذه التغيرات في كل من الصور المرجحة بـ T2 والصور المرجحة بـ T1 باستخدام التباين، وتشير إلى وجود وذمة وعائية وزيادة في محتوى الماء خارج الخلايا. يمكن تحسين اكتشاف الآفات النشطة بإعطاء جرعة أعلى من Gd-DPTA.

يُمكن لتقنية الرنين المغناطيسي الطيفي (MRS)، التي تُقيس استقلاب الدماغ داخل الجسم الحي، تحديد سلامة المحور العصبي باستخدام الرنين البروتوني لـ N-أسيتيل أسبارتات (NAA) الموجودة في الخلايا العصبية. في الآفات الأكبر حجمًا (كما هو مُحدد بواسطة التصوير بالرنين المغناطيسي التقليدي) وفي الحالات الأكثر شدة، يكون مستوى NAA في الآفات أقل.

التسبب المناعي في التصلب المتعدد

الرأي السائد بين الخبراء هو أن التصلب المتعدد يعتمد على رد فعل مناعي خلوي موجه ضد مستضد واحد أو أكثر من مستضدات الميالين في الجهاز العصبي المركزي. تشير التغيرات النسيجية المرضية في المرحلة المبكرة من تطور آفة إزالة الميالين بشكل مقنع إلى الدور الرئيسي للخلايا الليمفاوية التائية. يتم الكشف عن الخلايا التائية المساعدة (الخلايا الليمفاوية CD4) في الآفة في مرحلة مبكرة، ويُعتقد أنها تبدأ سلسلة الالتهاب. توجد الخلايا التائية الكابتة/السامة للخلايا (الخلايا الليمفاوية CD8) في محيط الآفة وفي الفراغات المحيطة بالأوعية الدموية، وقد يكون لها تأثير مضاد للتنظيم على العمليات المسببة للالتهابات. بالإضافة إلى ذلك، يتم الكشف عن تعزيز موضعي للتفاعل المناعي من خلال التعبير عن جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) من الفئتين الأولى والثانية على كل من الخلايا المناعية وغير المناعية، بما في ذلك الخلايا النجمية والخلايا البطانية الوعائية. وبالتالي، يمكن لهذه الخلايا أن تشارك في الاستجابة المناعية عن طريق تقديم مستضدات الميالين الذاتية إلى خلايا CD8 وCD4. من المهم أن الخلايا قليلة التغصن لا يبدو أنها تعبر عن جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الصنفين الأول والثاني، مما يشير إلى أنها لا تلعب دورًا رئيسيًا في التسبب بالمرض المناعي. تُجنَّد الخلايا البلعمية الموجودة في الآفة إلى الجهاز العصبي المركزي من الأطراف، و/أو تُشتق من الخلايا الدبقية الصغيرة المحلية.

على الرغم من عدم تحديد مستضد ذاتي محدد في التصلب المتعدد، إلا أن فرضيةً قائمةً على أن المرض يعتمد على استجابة تكاثرية للخلايا التائية لمستضد واحد أو أكثر من مستضدات الميالين. قد لا تتوافق خصوصية مستقبلات الخلايا التائية لمستضدات الميالين في مرحلة مبكرة مع مجموعة مستقبلات الخلايا التائية في مرحلة متقدمة من المرض، ربما بسبب ظاهرة "توسع المستضد"، والتي تكتسب نتيجةً لها الخلايا التائية في موقعها ألفةً لمجموعة أوسع من المستضدات الذاتية. تستطيع الخلايا التائية المحيطية المأخوذة من مرضى التصلب المتعدد التفاعل مع مستضدات الميالين المتعددة في الجهاز العصبي المركزي، بما في ذلك البروتين الأساسي للميالين (MBP)، والبروتين المحلل للبروتين (PLP)، والبروتين السكري المرتبط بالميالين (MAG)، والبروتين السكري المرتبط بالميالين قليل التغصن (MOG). ومع ذلك، تُكتشف أيضًا خلايا تائية قادرة على التفاعل مع MBP وPLB لدى الأفراد الأصحاء.

إذا كان سبب التصلب المتعدد هو تنشيط الخلايا التائية الحساسة للميالين، فإن هذا يشير إلى انهيار في آليات التحمل المناعي. ينشأ التحمل المناعي المركزي مبكرًا في الغدة الزعترية، ويتضمن انتقاءً إيجابيًا وسلبيًا للخلايا التائية التي تتعرف على مستضدات معقد التوافق النسيجي الكبير (MHC)، مما يؤدي إلى إزالة تلك التي لديها ألفة للمستضدات الذاتية. يتم الحفاظ على التحمل المناعي المحيطي من خلال القمع النشط للخلايا ذاتية التفاعل المحتملة. لا يزال من غير المعروف كيف يتطور التحمل لمستضدات الجهاز العصبي المركزي، لأن الجهاز العصبي المركزي عادةً ما يكون "منطقة مميزة" للجهاز المناعي. يأتي الدليل على اتصال الخلايا التائية بمعقد التوافق النسيجي الكبير خارج الجهاز العصبي المركزي من اكتشاف جين Golli-MBP (المعبر عنه في سلالات الخلايا قليلة التغصن). قد يكون هذا الجين، الذي يتم التعبير عنه في الغدة الزعترية الجنينية والطحال وكريات الدم البيضاء، مشاركًا في آليات الانتقاء الإيجابي أو السلبي للخلايا التائية المتفاعلة مع MBP في الغدة الزعترية.

أُجريت دراسات مُحددة لتحديد ما إذا كان عدد نُسخ الخلايا التائية المُمرضة محدودًا لدى مرضى التصلب اللويحي. وقد فحصت مُعظم هذه الدراسات خصوصية سلسلة ألفا-بيتا لمستقبل الخلايا التائية باستخدام إعادة ترتيب الجينات واختبارات الانتشار المُستحث بالمستضد. وكانت مصادر الخلايا التائية في هذه الدراسات هي أنسجة المخ والسائل النخاعي والدم المحيطي. وفي بعض حالات التصلب اللويحي والتهاب الدماغ والنخاع الشوكي لدى القوارض، تم تحديد ذخيرة محدودة من المنطقة المُتغيرة لسلسلة ألفا-بيتا لمستقبل الخلايا التائية المُنشَّطة، والتي قد تعكس تفاعلًا مُحددًا مع أجزاء مُعينة من بروتين MBP. وتُظهر مُقارنة الخلايا التائية المُتفاعلة مع بروتين MBP لدى مُختلف المرضى وأنواع الحيوانات المُختبرية تباينًا كبيرًا في التعبير الجيني للمستقبل وخصوصية بروتين MBP. وتُشير حقيقة أن الأفراد الذين لديهم HLA DR2+ لديهم خطر أعلى للإصابة بالتصلب اللويحي إلى أهمية التفاعل مع مُستقبلات مُحددة للخلايا التائية. شتاينمان وآخرون. (1995) أظهر أنه في الأفراد الذين لديهم HLA DR2+، تتجه استجابات الخلايا البائية والخلايا التائية بشكل أساسي ضد أجزاء معينة من سلسلة ببتيد MBP (من 84 إلى 103 حمض أميني).

لهذه الدراسات تطبيقات عملية، مما يُمكّن من تطوير ببتيدات قادرة على حجب أو تحفيز التفاعلات الوقائية من خلال التأثير على تفاعل مستقبلات الخلايا التائية مع مستضداتها ومعقد التوافق النسيجي الكبير (MHC) الذي يُحفز العملية المرضية. وقد اختُبر هذا النهج، الذي يستخدم عددًا من الببتيدات المختلفة، في التهاب الدماغ والنخاع الشوكي (EAE) وفي التجارب السريرية على مرضى التصلب المتعدد. وقد تلعب أنواع فرعية أخرى من الخلايا التائية دورًا ممرضًا في التصلب المتعدد. وهكذا، وُجدت خلايا تائية تحمل مستقبلات ذات سلاسل غاما-دلتا (بدلاً من سلاسل ألفا-بيتا المميزة لخلايا CD4 وCD8) في آفات التصلب المتعدد.

يمكن الافتراض أن التفاعل المناعي الذاتي في التصلب المتعدد ينطوي على عدد من الآليات المرضية، بما في ذلك ارتباط المستضدات الفيروسية أو البكتيرية بمستقبلات الخلايا التائية القادرة على التفاعل مع المستضدات الذاتية للميالين (المحاكاة الجزيئية)، أو التنشيط المتعدد النسائل للخلايا التائية الناجم عن الارتباط بالسموم الميكروبية (المستضدات الفائقة) مع سلاسل بيتا المشتركة للمستقبلات.

قد تكون المرحلة المبكرة من تطور إزالة الميالين هي انسلاخ الخلايا الليمفاوية النشطة عبر الوصلات الضيقة للخلايا البطانية في الدماغ مع اختراقها الفراغات المحيطة بالأوعية الدموية. وكما ذُكر سابقًا، تلعب الخلايا البطانية دورًا في الاستجابة المناعية من خلال تقديم مستضد مركب مع مستقبلات MHC من الفئتين الأولى والثانية إلى الخلايا التائية. وتستطيع الخلايا البطانية في الدماغ تسهيل اختراق الخلايا التائية عبر الحاجز الدموي الدماغي من خلال التعبير عن كميات متزايدة من جزيئات الالتصاق، بما في ذلك ICAM-1 (جزيء الالتصاق داخل الخلايا) وVCAM (جزيئات التصاق الخلايا الوعائية)، والتي ترتبط بالربيطات المقابلة، وهي LFA-1 (مستضد وظيفة الخلايا الليمفاوية) وVLA-4 (مستضد التنشيط المتأخر جدًا). كما تعبر الخلايا الليمفاوية النشطة عن فئة خاصة من الإنزيمات تُسمى ميتالوبروتيناز المصفوفة، والتي تحفز تكسير الكولاجين من النوع الرابع في المصفوفة خارج الخلية وتسهل هجرته.

يشارك عدد من المستقبلات المساعدة والسيتوكينات في بدء الاستجابة المناعية الموضعية والحفاظ عليها وتنظيمها. يوفر المركب ثلاثي الجزيئات لمستقبل الخلية التائية والمستضد ومعقد التوافق النسيجي الكبير (MHC) خصوصية للاستجابة المناعية. ومع ذلك، يلزم وجود إشارات أخرى بوساطة المستقبل لتنشيط الخلية التائية. إحدى هذه الإشارات هي تفاعل المستقبل المساعد B7.1 على الخلايا المقدمة للمستضد مع ربيطة (CTIA-4) على الخلايا الليمفاوية. في غياب هذا التفاعل مع المستقبل المساعد، لا تستجيب الخلية التائية للمستضد المقدم لها. قد يمنع تثبيط هذا التفاعل مع CTIA-4Ig حدوث التهاب الدماغ والنخاع الشوكي ورفض الطعم. وبالتالي، قد يكون هذا أحد الأساليب الواعدة لعلاج التصلب المتعدد.

قد تُحدد إشارات أخرى بوساطة السيتوكينات ضمن البيئة المحلية الدقيقة للجهاز العصبي المركزي مشاركة بعض أنواع الخلايا المؤثرة في التفاعل والتفاعلات بينها. وهكذا، تتمايز الخلايا التائية المساعدة (خلايا CD4 ⁺ ) إلى النمط الظاهري Th1 بوجود إنترفيرون جاما (IFN) وإنترلوكين 12 (IL-12)، ويمكنها بدورها إنتاج إنترفيرون جاما IL-2. تتمثل الوظيفة الرئيسية لخلايا Th1 في إحداث فرط الحساسية المتأخر، مما يؤدي إلى تنشيط الخلايا البلعمية. يُعتقد أن خلايا Th1 تلعب دورًا رئيسيًا في العملية المرضية في التصلب المتعدد. تشارك الخلايا التائية المساعدة (خلايا CD4 ⁺ ) ذات النمط الظاهري Th2 في توليد الأجسام المضادة بواسطة الخلايا البائية، وينتج هذا النمط الفرعي من الخلايا التائية IL-4 و-5 و-6 و-10. وقد تم أيضًا التعرف على النمط الظاهري Th3، الذي ينتج عامل النمو المحول بيتا (TGFP).

من المعروف أن INF يحفز الخلايا البلعمية على إطلاق عامل نخر الورم بيتا (TNFP، أو الليمفوتوكسين)، مما يسبب موت الخلايا المبرمج في مزارع الخلايا قليلة التغصن. علاوة على ذلك، ينشط إنترفيرون جاما ويعزز وظائف الخلايا البلعمية القاتلة للميكروبات، ويحفز التعبير عن جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الصنف الثاني على خلايا مختلفة داخل الجهاز العصبي المركزي، بما في ذلك الخلايا البطانية والخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة. بالإضافة إلى ذلك، تعبر الخلايا البلعمية المنشطة عن جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الصنف الثاني ومستقبلات Fc، وتنتج IL-1 وTNFa، اللذين قد يشاركان أيضًا في التسبب في التصلب المتعدد.

إنترفيرون جاما (إنترفيرون النوع الثاني) لعلاج التصلب المتعدد

يُعتبر التأثير المحفز للمناعة لـ INFu عاملاً محورياً في التسبب في التصلب المتعدد. خلال تفاقم التصلب المتعدد، تُكتشف زيادة في نشاط الخلايا المفرزة لـ INFu في كلٍّ من مزارع الخلايا وحيدة النواة المحيطية غير المحفزة والمحفزة بـ MBP. وتشير التقارير إلى زيادة في التعبير عن INFu قبل ظهور أعراض التفاقم، بالإضافة إلى ارتفاع مستوى INFu في البؤر النشطة للتصلب المتعدد. علاوة على ذلك، يُعزز INFu التعبير عن جزيئات الالتصاق على الخلايا البطانية، ويُعزز الاستجابة التكاثرية لخلايا CD4+ للتحفيز الانقسامي من خلال قناة أيونية عبر الغشاء. قد يكون لهذه الظاهرة ارتباطٌ ما بمسار المرض، كما يُقيَّم من خلال ديناميكيات الأعراض وبيانات التصوير بالرنين المغناطيسي.

تشير البيانات التجريبية إلى أنه في التصلب المتعدد التقدمي المزمن، تزداد إنتاجية IL-12، مما قد يعزز بدوره إنتاج INF بواسطة خلايا CD4 ⁺ المحفزة. في تجربة سريرية أُجريت على مرضى التصلب المتعدد الانتكاسي، تسبب إعطاء INF خلال الشهر الأول في تفاقم الأعراض، مما استدعى إيقاف إجراء المزيد من الاختبارات. أظهر المرضى زيادة مرتبطة بـ INF في عدد الخلايا الوحيدة النشطة (HLA-DR2+) في الدم المحيطي.

التصحيح المناعي في التصلب المتعدد

قد يكون استخدام مثبطات T (خلايا CD8 ⁺ ) إحدى طرق تصحيح المناعة في التصلب المتعدد. بالإضافة إلى ذلك، فقد ثبت أن عددًا من السيتوكينات قادرة على تقليل إزالة الميالين الالتهابية. أهمها INF وINFa (الإنترفيرونات من النوع الأول). في البؤر النشطة لإزالة الميالين، وباستخدام صبغة خاصة، يتم الكشف عن INFa وINFa في الخلايا البلعمية واللمفاويات والخلايا النجمية والخلايا البطانية، ويكون INFa هو السيتوكين السائد في الخلايا البطانية للمادة البيضاء غير المصابة. يمنع INFa بعض التأثيرات الالتهابية لـ INFa، بما في ذلك التعبير عن مستضدات MHC من الفئة الثانية في مزرعة الخلايا النجمية البشرية، وفي نماذج تجريبية أخرى يحفز التعبير عن HLA-DR على الخلايا. بالإضافة إلى ذلك، يمنع INFa تطور التهاب الدماغ والنخاع الشوكي (EAE) في حيوانات المختبر بعد إعطاء المستضدات المقابلة جهازيًا أو داخل النخاع، ويزيد من وظيفة التثبيط للخلايا في المختبر.

الفيزيولوجيا الكهربية لإزالة الميالين في التصلب المتعدد

هناك عدد من التغيرات الفسيولوجية المرضية التي تعيق توصيل جهود الفعل على طول المحاور العصبية منزوعة الميالين ولكنها سليمة هيكليًا. فبدون غمد الميالين عالي المقاومة ومنخفض التوصيل، لا يتمكن المحور العصبي من توصيل تفريغ كهربائي كافٍ لإحداث استقطاب غشائي عند عقدة رانفييه. ويؤدي ضعف التوصيل القفزي السريع من عقدة إلى أخرى إلى انخفاض السرعة وانسداد التوصيل. ويُثبت ذلك سريريًا بشكل أفضل من خلال فحص العصب البصري والتصالبة العصبية. ويتضمن اختبار الجهد البصري المُستحث (VEP) قياس الإشارة القذالية (P100) باستخدام أقطاب تخطيط كهربية الدماغ السطحية استجابةً لتغير التحفيز البصري. ويحدث ازدياد زمن استجابة P100 بسبب إزالة الميالين والتهاب المسارات البصرية في التهاب العصب البصري الحاد. وغالبًا ما يظل زمن استجابة P100 طويلًا بشكل مرضي حتى بعد عودة الرؤية إلى طبيعتها. قد يطول أمدها حتى في غياب تاريخ من فقدان البصر، مما يعكس إزالة الميالين دون السريرية للعصب البصري. وبالمثل، تُقيّم جهود مستحثة أخرى التوصيل على طول المسارات الواردة الميالينية السمعية والجسدية الحسية. كما يُسبب إزالة الميالين تغيرات فسيولوجية عصبية أخرى ذات دلالة سريرية. يؤدي التشتت الزمني لجهود الفعل الناتجة عن درجات متفاوتة من إزالة الميالين إلى اختلافات في سرعة التوصيل بين المحاور العصبية المتجاورة. ويُعتقد أن هذا هو سبب فقدان حساسية الاهتزاز مبكرًا مقارنةً بالوسائل الأخرى في إصابات الميالين المحيطي والمركزي.

قد يُسبب اختلال استقرار غشاء المحور العصبي منزوع الميالين توليدًا موضعيًا ذاتيًا لجهود الفعل، وربما انتقالًا غير طبيعي للنبضات اللمسية من محور عصبي إلى آخر. قد تُفسر هذه الظاهرة ظهور أعراض "إيجابية"، بما في ذلك التنميل والألم وخلل الحركة الانتيابي. غالبًا ما تستجيب هذه التغيرات بشكل جيد للعلاج بحاصرات قنوات الصوديوم مثل الكاربامازيبين أو الفينيتوين. قد تُفسر التغيرات العكسية في وظيفة المحاور العصبية منزوعة الميالين، والمرتبطة بدرجة الحرارة، تفاقم أعراض التصلب المتعدد مع ارتفاع درجة حرارة الجسم.

[ 28 ]، [ 29 ]، [ 30 ]، [ 31 ]، [ 32 ]، [ 33 ]

التنظيم الجزيئي للمحاور العصبية الميالينية

الغشاء المحوري في منطقة العقدة العصبية مُهيأ جيدًا لتوليد جهد الفعل، بينما الغشاء بين العقد مقاوم نسبيًا لإزالة الاستقطاب. السمة الرئيسية للغشاء في منطقة العقدة العصبية هي أن كثافة قنوات الصوديوم هنا أعلى بمئة مرة من كثافتها في أجزاء أخرى من المحور العصبي. تحتوي منطقة العقدة العصبية أيضًا على قنوات بوتاسيوم بطيئة، تُعدّل إزالة الاستقطاب المُطوّلة التي تحدث أثناء التفريغ عالي التردد. يتميز الغشاء المحوري في المنطقة المجاورة للعقدة العصبية بكثافة عالية نسبيًا من قنوات البوتاسيوم السريعة، والتي يؤدي تنشيطها إلى فرط استقطاب سريع لغشاء المحور العصبي. تمنع هذه الآلية الإثارة الشاذة المتكررة لمنطقة العقدة العصبية. نظرًا لانخفاض كثافة قنوات الصوديوم في المناطق الميالينية من المحور العصبي، يؤدي إزالة الميالين إلى فقدان النبضة في هذا الموقع، دون التسبب في إزالة استقطاب النبضات في المحاور العصبية التي خضعت مؤخرًا لإزالة الميالين.

قد تُسهم التغيرات المُلاحظة في المحاور العصبية المُنزوعة الميالين بشكل مزمن في استعادة جزئية للتوصيل، مما يُؤدي إلى تخفيف الأعراض بعد تفاقم الحالة. ويمكن استعادة التوصيل المستمر (وليس القفزي) بزيادة كثافة قنوات الصوديوم في المناطق المُنزوعة الميالين من المحور. ورغم أن مصدر هذه القنوات الإضافية غير معروف، إلا أنه قد يتم إنتاجها في جسم الخلية أو الخلايا النجمية المجاورة للجزء المُنزوع الميالين.

لقد ثبت أن 4-أمينوبيريدين (4-AP)، الذي يحجب قنوات البوتاسيوم السريعة، قادر على تحسين التوصيل على طول الألياف منزوعة الميالين. في الوقت نفسه، يكون لـ 4-AP تأثير ضئيل على المحاور العصبية السليمة، لأن الميالين، الذي يغطي قنوات البوتاسيوم السريعة، يجعلها غير قابلة للوصول إلى الدواء. وقد تأكد التأثير السريري لـ 4-AP في التجارب التي أُجريت على مرضى التصلب المتعدد ومتلازمة الوهن العضلي لامبرت-إيتون. لدى مرضى التصلب المتعدد، حسّن الدواء المؤشرات الموضوعية للوظيفة البصرية، بما في ذلك فترة الكمون لـ VEP، وحساسية التباين، ووظائف عصبية أخرى. لوحظت استجابة إيجابية للدواء بشكل أكثر شيوعًا لدى المرضى الذين يعانون من أعراض مرتبطة بدرجة الحرارة، مع مدة أطول للمرض وخلل عصبي أكثر حدة. كما تتجلى قدرة 4-AP على خفض عتبة التوصيل في حدوث بعض الآثار الجانبية، بما في ذلك التنمل، والدوار، والقلق، والارتباك، وفي تركيزات عالية في المصل - نوبات توترية ارتجاجية معممة. وتجري حاليًا التجارب السريرية لهذا الدواء لعلاج مرض التصلب المتعدد.