التشخيص الجزيئي لسرطان البروستاتا

يمتد تاريخ تشخيص سرطان البروستاتا (PC) باستخدام المؤشرات الحيوية لثلاثة أرباع قرن. في دراساتهم، لاحظ إيه بي غوتمان وآخرون (1938) زيادة ملحوظة في نشاط إنزيم الفوسفاتاز الحمضي في مصل دم الرجال المصابين بنقائل سرطان البروستاتا. لاحقًا، طُوّرت طريقة أكثر دقة لتحديد الجزء الفرعي الخاص بالبروستات من إنزيم الفوسفاتاز الحمضي (PAP). على الرغم من انخفاض حساسيته وخصوصيته (حيث ترافقت زيادة في إنزيم الفوسفاتاز الحمضي في 70-80% من الحالات مع سرطان البروستاتا النقيلي، وفي 10-30% فقط - مع سرطان موضعي)، إلا أن هذا المؤشر البيولوجي ظلّ المؤشر الرئيسي في "ترسانة" أطباء المسالك البولية لما يقرب من نصف قرن.

وصف إم إس وونغ وآخرون (1979) بروتينًا خاصًا بغدة البروستاتا، وسُمي لاحقًا مستضد البروستاتا النوعي (PSA). وأثبتوا أن مستضد البروستاتا النوعي يقتصر وجوده على البروستاتا، وأن مستواه يرتفع في كل من تضخم البروستاتا الحميد وسرطان البروستاتا. وقد أسفر تطبيق برامج الفحص باستخدام مستضد البروستاتا النوعي عن نتائج إيجابية: إذ زاد معدل اكتشاف المرض بنسبة 82%، وانخفض معدل الوفيات النوعية من 8.9% إلى 4.9%، وانخفض معدل حدوث النقائل البعيدة من 27.3% إلى 13.4%.

يعود قصور طريقة تحديد مستوى PSA إلى انخفاض خصوصيتها، وكثرة النتائج السلبية الكاذبة عند الحد الأدنى (4 نانوغرام/مل). وقد اكتُشفت حاليًا العديد من العلامات الأخرى لسرطان البروستاتا.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]

الكادهيرينات الإلكترونية

الكادهيرينات هي بروتينات سكرية غشائية تلعب دورًا هامًا في الالتصاق بين الخلايا المعتمد على أيونات الكالسيوم. من المعروف أن فقدان "الجسور" بين الخلايا والاتصالات مع الخلايا الظهارية المجاورة يُعد من المراحل الأولى لتطور الورم. يرتبط انخفاض التعبير عن الكادهيرين-E، الذي يُلاحظ غالبًا في سرطان البروستاتا، بمعدلات البقاء على قيد الحياة والمرحلة السريرية والشكلية للمرض.

[ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]

الكولاجيناز من النوع الرابع (MMP-2 وMMP-9)

كما أظهرت دراسات عديدة، فإن الإنزيمات الرئيسية التي يُنتجها الورم، والتي تُدمر مكونات المصفوفة بين الخلايا، هي الكولاجينازات من النوع الرابع (ميتالوبروتيناز-2،-9؛ MMP-2 وMMP-9). وفي هذا الصدد، يُعتقد أن زيادة إنتاج الكولاجيناز تعكس شدة الورم وقدرته على الانتشار الموضعي.

[ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]

الجينات p53 وp63

يُعتبر جين p53، المتمركز في نواة الخلية، مثبطًا لنمو الورم. فهو يمنع الخلايا ذات الحمض النووي التالف من دخول المرحلة التركيبية لدورة الانقسام، ويحفز موت الخلايا المبرمج. يؤدي فقدان جين p53 الذي يعمل بشكل طبيعي إلى انقسام خلوي غير منضبط. يُعد جين p63 نظيرًا وظيفيًا لجين p53. يقتصر إنتاجه على الطبقة القاعدية من ظهارة البروستاتا، والتي يلعب دورًا مهمًا في تكوينها. في سرطان البروستاتا، ينخفض التعبير عن جين p63 بشكل ملحوظ، وهو ما يُكتشف من خلال الفحص المناعي الكيميائي.

P21Cip1 و p27Kip1

البروتينان p21Cip1 وp27Kip1 مثبطان للأورام، إذ يُثبطان جميع أنواع الكيناز المعتمد على السيكلين (CDK)، ويمنعان الخلية من دخول المرحلة التالية من دورة الانقسام. وتُلاحظ طفرات في الجينات المُشفرة للبروتينين p21 (CDKN1A) وp27 (CDKN1B) بكثرة في سرطان البروستاتا، مما يُشير إلى سوء تشخيص المرض.

التيلوميراز

للغالبية العظمى من الخلايا البشرية عدد مبرمج من الانقسامات، وبعدها تخضع للموت الخلوي المبرمج أو تدخل طور G0 من دورة الخلية. تُعتبر التيلوميرات، وهي الأجزاء الطرفية من الكروموسومات التي تحتوي على أجزاء نيوكليوتيدية قصيرة متكررة (TTAGGG)، بمثابة "المضاد" لانقسامات الخلايا. تقصر التيلوميرات مع كل انقسام خلوي. ومع ذلك، يمكن أيضًا إطالة التيلوميرات بمساعدة إنزيم تيلوميراز الريبونوكليوبروتين. هناك علاقة بين نشاط التيلوميراز، ودرجة تمايز سرطان الغدة وفقًا لمقياس غليسون، وشراسة الورم الموضعية. حاليًا، تُدرس بنشاط إمكانية إنتاج مثبطات التيلوميراز لعلاج سرطان البروستاتا.

DDZ/RSAZ

يُفترض أن هذا الجين يؤثر على نمو الأنسجة وتمايزها، ولكن لم تُحدد وظيفته بشكل موثوق حتى الآن. يُعد التعبير الجيني في أنسجة سرطان البروستاتا الغدي مؤشرًا عالي الخصوصية. في أنواع مختلفة من أمراض الغدد، يتجاوز محتواه الطبيعي بما يصل إلى 34 ضعفًا. يُلاحظ تعبير ضئيل عن DD3/PC3A في أنسجة الكلى فقط. حتى الآن، طُوّرت طريقة لتقييم التعبير عن DD3/PC3A في البول. تبلغ حساسيتها 82%، وخصوصيتها 76%، ودلالتها التنبؤية للنتائج السلبية والإيجابية 67% و87% على التوالي (المؤشرات المقابلة لمستضد البروستاتا النوعي هي 98%، 5%، 40%، و83%).

[ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]

Ki-67 (MIB-1) وPCNA (مستضد النواة الخلوية المتكاثرة)

يتم الكشف عن Ki-67 وPCNA في نوى الخلايا أثناء الفحص المناعي الكيميائي في أي مرحلة نشطة من دورة الخلية (G1، S، G2، M)، ولكنهما غائبان في مرحلة G0، مما يسمح باستخدامهما كعلامات فعالة لتكاثر الخلايا وتحديد نسبة نمو الخلايا. أظهرت الدراسات أن Ki-67 وPCNA يسمحان بالتمييز بدقة عالية بين الأورام البروستاتية والورم داخل الظهارة من الدرجة الثانية والثالثة والسرطان الغدي. وُجد ارتباط بين هذا المؤشر ومقياس غليسون، ومرحلة سرطان البروستاتا، ومستوى PSA، ولكن البيانات المتعلقة بأهميته التنبؤية متناقضة. حاليًا، لا يوجد دليل مقنع على فعالية كشف Ki-67 وPCNA في تقييم خطر الغزو الموضعي أو النقائل أو التكرار الكيميائي الحيوي بعد استئصال البروستاتا الجذري.

سي دي 44

لا تزال الآليات الكامنة وراء تكوّن نقائل العظام من سرطان البروستاتا غير مفهومة جيدًا. يُفترض أن خلايا السرطان الغدي تستخدم نفس آليات الخلايا الليمفاوية والخلايا السلفية المنتشرة لاختراق بطانة أوعية نخاع العظم. أحد الشروط الضرورية للالتصاق بالبطانة والتسرب هو وجود مستقبل CD44 على سطح الخلية. وُجد التعبير عن CD44 في 77.8% من حالات سرطان البروستاتا الغدي، مما يرتبط بتواتر النقائل.

[ 20 ]، [ 21 ]، [ 22 ]، [ 23 ]

راسيميز ألفا-ميثيل أسيل-CoA (AMACR)

إنزيم راسيميز هو إنزيم يُحفّز انتقال الأحماض الدهنية المتفرعة من متماكبات فراغية من النوع R إلى النوع S. عندما تؤثر عليها إنزيمات أكسيديز البيروكسيسوم، تتعزز عمليات الجذور الحرة ويتلف الحمض النووي للخلية. يتيح لنا تحديد نشاط راسيميز ألفا-ميثيل أسيل-CoA في الدراسات المناعية الكيميائية التمييز بين السرطان والعمليات الأخرى، وتحديد مرحلة المرض بدقة أكبر (بما في ذلك عند فحص الخزعات).