التشخيص الجزيئي لسرطان البروستاتا

على مدى السنوات الخمس إلى السبع الماضية، لم يعد سرطان البروستاتا مرضًا متجانسًا: فنحن اليوم نُميز بين أنواع فرعية جزيئية ذات تشخيصات مختلفة وحساسيات متفاوتة للعلاجات الموجهة والمناعية. وينعكس ذلك في الإرشادات الحالية (EAU، AUA/SUO، NCCN): يُنصح المرضى المصابون بالمرض النقيلي بإجراء اختبارات جينية على الخلايا الجرثومية والخلايا الجسدية للورم، وتؤثر نتائجها بشكل مباشر على خيارات العلاج (مثبطات PARP لعيوب إصلاح الحمض النووي، والعلاجات المناعية لـ MSI-H/dMMR/TMB-H، والعلاج بالربيط المشع للمرضى المصابين بـ PSMA، إلخ) .

الفكرة العملية الأساسية: إجراء الاختبار المناسب في الوقت المناسب. في المراحل المبكرة (السرطان الموضعي)، غالبًا ما تساعد الاختبارات الجزيئية على توضيح المخاطر وتحديد من هو آمن للمراقبة (المراقبة النشطة) ومن يحتاج إلى تصعيد. في المراحل النقيلية، تتنبأ هذه الاختبارات بالاستجابة لأدوية محددة (PARP، ICB، PSMA-RT، إلخ). في الفترة 2024-2025، سينتقل التركيز إلى اختبارات NGS (الأنسجة/البلازما) وPSMA-PET كمعيار للتصوير واختيار العلاج بالربيط المشع. PMC

من المهم التمييز بين الطفرات الجرثومية (الوراثية) والطفرات الجسدية (المكتسبة في الورم): فالأولى لا تؤثر على علاج المريض فحسب، بل تؤثر أيضًا على خطر الإصابة بالأقارب؛ بينما تؤثر الثانية على اختيار العلاج الموجه "حاليًا". توصي معظم الإرشادات باختبار كلا النوعين على الأقل لدى مرضى النقائل؛ أما في حالات السرطان الموضعي، فتُجرى الاختبارات وفقًا للمعايير السريرية والعائلية .

لا تقتصر التشخيصات الجزيئية على لوحات الحمض النووي. تشمل ترسانتنا تقنيات IHC/PCR لفحص MMR/MSI، وتحديد TMB، والخزعة السائلة (ctDNA) للخزعات غير القابلة للإزالة أو للمتابعة، واختبارات التعبير الجيني (Decipher، وProlaris، وOncotype DX GPS) لتشخيص المرض الموضعي، والتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني/التصوير المقطعي المحوسب (PET/CT) مع مُتتبعات PSMA لتحديد مرحلة المرض واختيار العلاج المناسب له. sciencedirect.com

من يجب عليه اختبار أي الجينات: لوحة "الهيكل العظمي" (الخط الجرثومي والجسدي)

فحوصات الخلايا الجرثومية (الوراثية). عند الرجال المصابين بسرطان البروستاتا النقيلي، والذين لديهم خطر مرتفع/مرتفع جدًا للإصابة بالمرض الموضعي، أو ظهور مبكر للمرض، أو تاريخ عائلي إيجابي، يُنصح بفحص جينات HRR (BRCA1/2، ATM، CHEK2، PALB2، إلخ) وجينات متلازمة لينش (MLH1، MSH2، MSH6، PMS2، ±EPCAM)، بالإضافة إلى جين HOXB13، في حال الاشتباه في إصابتهم بسرطان البروستاتا الوراثي. وتدعم هذه التوصيات مراجعات 2024-2025 وإرشادات EAU-2024 الجيبية. يؤدي تحديد طفرة في الخلايا الجرثومية إلى استشارة وراثية للعائلة، وقد يفتح الباب أمام استخدام مثبطات PARP في وقت مبكر .

الألواح الجسدية. يُفحص نسيج الورم (أو الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (ctDNA)، في حال عدم توفر النسيج أو استنفاده) بحثًا عن نفس جينات HRR (BRCA1/2، ATM، PALB2، CHEK2، RAD51C/D، FANCA، إلخ) وحالة MSI-H/dMMR الإلزامية و/أو TMB-High - وهذه عوامل تنبؤ باستجابة بيمبروليزوماب في المؤشرات غير المرتبطة بنسيج الورم. توصي العديد من الإرشادات صراحةً بإجراء اختبار مزدوج (جرثومي + جسدي) لسرطان البروستاتا النقيلي. PubMed

متى يُجرى الاختبار؟ يُجرى على الأقل في مرحلة mHSPC/mCRPC، قبل اختيار العلاج الجهازي، لتجنب إغفال الخيارات المُستهدفة، ويُكرر في حال حدوث تطور، خاصةً إذا استُخدمت بلازما منخفضة الورم في البداية. بالنسبة لسرطان البروستاتا الموضعي، يُجرى الاختبار بناءً على معايير الخطر والتاريخ العائلي، وما إذا كانت النتائج ستؤثر على الاستراتيجية المُتبعة (المراقبة النشطة مقابل العلاج الشافي) .

التفاصيل التقنية. بالنسبة لـ MSI/dMMR، يُستخدم IHC (فقد بروتينات MMR) و/أو PCR/NGS-MSI بشكل روتيني؛ أما بالنسبة لـ TMB، فتُستخدم لوحات NGS المُعتمدة. بالنسبة لجينات HRR، تُستخدم لوحات التقاط حدود الإكسون/الإنترون-الإكسون مع تحليل الحذف/التكرارات الكبيرة. في حال عدم توفر الأنسجة، تُفيد الخزعة السائلة، ولكن النتيجة السلبية مع انخفاض نسبة الورم لا تستبعد وجود طفرة. sciencedirect.com

مثبطات PARP: لمن تُستخدم وعلى أي أساس يتم استخدامها؟

من يستفيد؟ المؤشر الأكثر ثباتًا لفائدة مثبطات PARP في سرطان البروستاتا هو طفرات BRCA2 (وأقل شيوعًا BRCA1) و"عيوب" HRR الأخرى. هذا هو أساس المؤشرات المعتمدة: على سبيل المثال، تالازوباريب + إنزالوتاميد لعلاج mCRPC مع طفرات HRR؛ يُحسّن هذا المزيج من البقاء على قيد الحياة دون تطور المرض، وقد حصل بالفعل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية والاتحاد الأوروبي. كما تمت الموافقة على أولاباريب (كعلاج أحادي/مركب في بعض سلالات العلاج، وفقًا لـ PROfound وغيرها). يعتمد اختيار المزيج/سلالة العلاج على العلاج السابق والطفرة المحددة. PMC

الجينات التي تم اختبارها. بالإضافة إلى جين BRCA1/2، غالبًا ما تشمل المجموعات جينات ATM وPALB2 وCHEK2 وRAD51C/D وFANCA وCDK12 وغيرها. مع ذلك، فإن مجموعة HRR "الواسعة" لا تُعادل القدرة التنبؤية: فالفائدة السريرية تكون أعظم مع جين BRCA2، بينما تكون الاستجابة أقل اتساقًا مع بعض تغيرات HRR الأخرى - يجب توضيح ذلك للمريضة عند تفسير التقرير. sciencedirect.com

الفروق الدقيقة في CDK12. تُشكل حالات فقدان CDK12 المحددة نوعًا فرعيًا مميزًا من mCRPC يتميز بمناعة عالية (اندماجات جينومية متعددة)، إلا أن الاستجابات لمثبطات ICB وPARP متباينة: فهناك مؤشرات على فائدة في كل سلسلة على حدة، ولكن هناك أيضًا بيانات تشير إلى حساسية محدودة. لا توجد توصية "عالمية" واحدة حتى الآن؛ فالقرارات تُتخذ بشكل فردي. PMC

الممارسة. إذا كان المريض مصابًا بـ mHSPC/mCRPC، فخطط لإجراء اختبار HRR (نسيج ± ctDNA) قبل بدء العلاج التالي. إذا تم تحديد طفرة مناسبة، فناقش استخدام مثبطات PARP (بمفردها أو مع دواء مضاد للفيروسات القهقرية) مع مراعاة دواعي الاستعمال المعتمدة في ولايتك القضائية وحالة سمية المريض (فقر الدم، قلة الصفيحات، إلخ). PubMed

MSI-H/dMMR وTMB-High: من هم المرشحون للعلاج المناعي؟

ما الذي يجب البحث عنه؟ تُعتبر MSI-H/dMMR و/أو TMB المرتفع من المؤشرات الحيوية غير المرتبطة بالأنسجة، مما يسمح باستخدام بيمبروليزوماب بغض النظر عن الآفة الأولية. تُعد هذه الأنواع الفرعية نادرة في سرطان البروستاتا، ولهذا السبب تحديدًا من المهم اكتشافها: فقد سُجِّلت استجابات ملحوظة، وأحيانًا دائمة، لدى مرضى MSI-H/dMMR، بما في ذلك بعد عدة خطوط علاجية. PMC

كيفية الاختبار. dMMR - IHC (فقدان MLH1/MSH2/MSH6/PMS2) و/أو MSI-PCR/NGS؛ TMB - لوحات NGS مُعتمدة مع حساب حمل الطفرة (عادةً ما تكون عتبة ≥ 10 طفرات/ميغابايت وفقًا لمؤشر إدارة الغذاء والدواء الأمريكية). في التقرير، يُرجى مراجعة الطريقة والعتبة وتعليق المختبر على الصلاحية السريرية. مجلات AACR

التطبيق السريري. توصي إرشادات/مراجعات الممارسة الوطنية لشبكة NCCN للفترة 2024-2025 بإجراء اختبار MSI/dMMR (واختبار TMB، إن وجد) لدى مرضى سرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للمضادات الحيوية (mCRPC)؛ في حال التأكد، يُنظر في استخدام بيمبروليزوماب (بما في ذلك بعد العلاج المضاد للفيروسات القهقرية/دوسيتاكسل، حسب الاقتضاء). في الممارسة العملية، تختلف الاستجابات؛ ومع ذلك، في حالة MSI-H/dMMR، يُعد هذا أحد "النتائج الطويلة" القليلة للبقاء على قيد الحياة. urology.wiki

أنواع فرعية خاصة. بالنسبة للأورام التي تعاني من نقص CDK12 كفئة، لا يوجد إجماع قاطع على تصنيف ICD؛ ويُتخذ قرار استخدام ICD مع مراعاة العوامل المرتبطة (TMB، وتعبير MHC، والعوامل المؤثرة)، والمشاركة في الدراسة، وتفضيلات المرضى. PMC

PSMA-PET والعلاج بالربيط المشع: كيف يُغيّر التصوير الجزيئي الممارسة

ما هو؟ يُعدّ تصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني/التصوير المقطعي المحوسب (PSMA-PET/CT) باستخدام ^68Ga-PSMA-11، ^18F-DCFPyL، ^18F-rhPSMA-7.3، وغيرها، أفضل من طرق تحديد المرحلة التقليدية، خاصةً في حالات الانتكاس الكيميائي الحيوي مع انخفاض مستوى PSA. في عامي 2024-2025، سيصبح هذا التصوير المعيار الفعلي للتصوير في حالات النقائل المشتبه بها واختيار استراتيجيات العلاج الموضعي/الجهازي. tandfonline.com

اختيار ^177Lu-PSMA-617. تُعد إيجابية فحص PET-PSMA معيارًا أساسيًا للعلاج بالربيط المشع (RLT)، والذي ثبت أنه يُطيل مدة البقاء على قيد الحياة ويُؤخر المضاعفات الهيكلية في دراسات (VISION وغيرها). خطوة عملية: قبل العلاج بالربيط المشع، يُجرى فحص PET-PSMA، مع التأكد من الحصول على نتائج كافية وغياب آفات "غير مناسبة" سلبية لـ PSMA وإيجابية لـ FDG (في حال إجراء فحص PET-مزدوج). urotoday.com

أيُّ مُتتبِّعٍ تختار؟ ^68Ga-PSMA-11 و^18F-DCFPyL مُتَقَارِبَانِ في القيمة التشخيصية؛ ويعتمد الاختيار على التوافر، والخدمات اللوجستية، والبروتوكولات المحلية. غالبًا ما تتميز مُتتبِّعات ^18F بمزايا لوجستية أفضل (عمر تخزين أطول وأوقات نقل أطول)، بينما يُسهِّل تصنيع ^68Ga في الموقع. PMC

التأثير على استراتيجية العلاج. يُغيّر تصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PSMA-PET) خطط العلاج بشكل متزايد: فهو يُحسّن أهداف النهج المُوجّهة نحو SOD/النقائل، ويُساعد في اختيار المرضى للعلاج الإشعاعي، ويُحدّد الانتشار المُبكر بمستوى "متواضع" من PSA. هذه ليست "مجرد صورة"، بل هي فرز حقيقي للعلاج الجزيئي. link.springer.com

"النتائج" الجينومية لسرطان البروستاتا الموضعي: Decipher، Prolaris، Oncotype DX GPS

الغرض من الاختبار. في سرطان البروستاتا الموضعي، تكمن المعضلة الرئيسية في عدم الإفراط في علاج المرضى منخفضي الخطورة وعدم علاج المرضى غير الملائمين. تساعد لوحات التعبير النسيجية على تصنيف خطر النقائل والانتكاس الكيميائي الحيوي بدقة أكبر، واتخاذ قرارات بشأن المراقبة النشطة مقابل العلاج الجذري؛ وبعد استئصال البروستاتا، ما إذا كانت هناك حاجة إلى العلاج الإشعاعي المساعد أو ما إذا كان العلاج بالمراقبة/الإنقاذ كافيًا. PMC

فك الشفرة. لقد تم التحقق من صحتها على نطاق واسع للتنبؤ بالنقائل بعد الخزعة واستئصال البروستاتا؛ وتتوافق النتائج (منخفضة/متوسطة/عالية) مع فائدة العلاج الإشعاعي المساعد في الحالات المرضية غير المواتية. ستُقرّ العديد من الإرشادات والجهات المانحة هذا العلاج في عامي 2024 و2025 لتحسين إدارة العلاج المساعد. europeanurology.com

برولاريس (CCR/CCP). قد يُساعد في اختيار المرضى الخاضعين للمراقبة النشطة والاحتفاظ بهم؛ تُظهر بيانات جديدة من عامي 2024 و2025 استمرارًا أعلى للمراقبة لدى أولئك الذين أوصت الجمعية الأمريكية للسرطان (AS) بإجراء الاختبار لهم. تُصنّف إرشادات عام 2024 الاختبار كـ"أداة متقدمة" ذات قيمة تشخيصية مُثبتة (Nature).

Oncotype DX GPS. درجة مكونة من 17 جينًا مُعتمدة لتقييم الآثار الجانبية وخطر النقائل في سرطان البروستاتا الموضعي سريريًا؛ قابلة للتطبيق عند الاختيار بين العلاج بالهرمونات البديلة والعلاج الفوري. الخلاصة: جميع اللوحات الثلاث تُنبئ بمسار المرض، وليست "تنبؤية" لدواء محدد؛ وتُستخدم بالتزامن مع جليسون، ومُستضد البروستات النوعي، والتصوير بالرنين المغناطيسي، وتفضيلات المريض. mdxhealth

AR-V7 والخزعات السائلة: متى يكون ذلك مناسبًا ومتى لا يكون

AR-V7. يرتبط متغير ربط مستقبلات الأندروجين (AR-V7) بمقاومة أبيراتيرون/إنزالوتاميد لدى بعض المرضى المصابين بسرطان البروستاتا المقاوم للمضادات الحيوية. أظهرت فحوصات الدم الخاصة بمتغير AR-V7 النووي في الخلايا السرطانية الدائرية قيمة تشخيصية؛ تدعم بعض المراجعات ووثائق التأمين استخدامه، لكن الإرشادات الرئيسية حذرة: يمكن أخذه في الاعتبار عند الاختيار بين دواء العلاج المضاد للفيروسات القهقرية والتاكسان بعد تطور المرض؛ لا توجد بيانات تُشير إلى مستوى التوصية "القوي". ascopubs.org

خزعة سائلة (ctDNA/CTC). تُعدّ مفيدةً عند ندرة الأنسجة أو انعدامها، لمراقبة النُسخ وتحديد العوامل المُحفِّزة الجديدة أثناء تطور المرض. مع ذلك، فإنّ نتيجة ctDNA سلبية مع نسبة ورم منخفضة لا تُستبعد الطفرات. في حال عدم التأكد سريريًا، يُرجى إجراء خزعة نسيجية مُكرّرة أو استخدام منصات أكثر حساسية. بالنسبة لـ MSI/TMB، يُفضّل استخدام تقنية NGS المُعتمدة مع مراقبة الجودة. sciencedirect.com

ما الذي يجب البحث عنه؟ بالنسبة لـ AR-V7، يُعدّ تحديد موقع الإشارة في النواة في CTC (وليس فقط mRNA في البلازما) ووجود منصة مُعتمدة أمرًا بالغ الأهمية؛ أما بالنسبة لـ ctDNA، فمن المهمّ تقديم تقرير عن نسبة الورم، وتغطية الجين المستهدف، وطريقة الكشف عن عدد النسخ/الحذف. قارن النتائج دائمًا بالبيانات السريرية، وديناميكيات PSA، والتصوير. BioMed Central

خلاصة عملية. يُعدّ AR-V7 أداةً لتحسين السلالات بشكل مُستهدف بعد فشل العلاج المُساعد للخلايا الجذعية؛ فغيابه لا يضمن الاستجابة للعلاج المُساعد للخلايا الجذعية، كما أن وجوده لا يُملي دائمًا العلاج الكيميائي في حال وجود موانع/تفضيلات. ويبقى الحل متعدد العوامل .

كيفية طلب الاختبار المناسب: قائمة مرجعية خطوة بخطوة لطبيبك

MHSPC/mCRPC (قبل اختيار العلاج الجهازي). اطلب اختبارًا لخط جرثومي (HRR + Lynch) واختبارًا جسديًا لتسلسل الجيل التالي (HRR، MSI/dMMR، TMB). إذا كانت الأنسجة قليلة أو معدومة، فإن اختبار الحمض النووي الشبكي (ctDNA) يُعدّ نقطة بداية جيدة، ولكن انتبه للنتائج السلبية الخاطئة مع انخفاض عامل النسخ (TF). أضف PSMA-PET لتحديد المرحلة واحتمالية اختيار علاج ^177Lu-PSMA لاحقًا. PubMed

تكرار كيميائي حيوي/شك في مدى انتشار المرض. إجراء تصوير مقطعي بالإصدار البوزيتروني لـ PSMA (حساسية أعلى مع انخفاض PSA)، وإعادة النظر في خطة العلاج الموضعي/الموجه للنقائل. في حال التخطيط لعلاج جهازي، يُرجى تحديث الملف الجسدي (الأنسجة/البلازما). link.springer.com

مرض موضعي. خزعة موجهة بالرنين المغناطيسي + تصنيف المخاطر التقليدي؛ في الحالات الحدية، يُنصح باستخدام Decipher/Prolaris/Oncotype DX GPS لتوضيح الفرق بين AS والعلاج. بعد استئصال البروستاتا مع وجود حالة مرضية غير مواتية، يُنصح باستخدام Decipher لاتخاذ قرار بشأن العلاج الإشعاعي المساعد. europeanurology.com

التواصل مع المختبر. حدد نوع العينة، ونسبة الورم، والبيانات السريرية المهمة (خطوط العلاج)، والمؤشرات الحيوية المطلوبة (لوحة HRR، MSI/dMMR، TMB)، ورغبتك في الحصول على تقرير مع خيار التفسير والتصنيف السريري (ACMG/AMP). بالنسبة للتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET)، حدد مُتتبع PSMA والغرض (تحديد مرحلة العلاج الإشعاعي/اختياره). PubMed

كيفية تفسير التقرير (وتجنب الفخاخ)

طفرات HRR. BRCA2 ← احتمال كبير للاستفادة من PARP؛ BRCA1 ← أقل قابلية للتنبؤ؛ ATM/CHEK2/PALB2 ← تفسير دقيق، بناءً على بيانات التجارب السريرية ومؤشرات الأدوية المحلية (بعض الطفرات "متغيرات ذات دلالة غير مؤكدة"). في التقرير، ابحث عن ثنائية الأليل/تغميق الأليل الثاني - فهذا يعزز "النمط الظاهري لـ HRD". sciencedirect.com

MSI-H/dMMR/TMB-H. أيٌّ من هذه العلامات يُمهّد الطريق لعلاج بيمبروليزوماب (في حال عدم وجود موانع)، ولكن يُرجى التحقق من المنهجية والحدود. ندرة سرطان البروستاتا ليست سببًا لعدم إجراء الاختبار، فهؤلاء المرضى هم الأكثر احتمالًا لتقديم استجابات عميقة. urology.wiki

PSMA-PET. "النتيجة الإيجابية" ليست ثنائية: راعِ شدة الامتصاص وتوزيعه. إذا كانت نتيجة رفض ^177Lu-PSMA إيجابية، فتجنب الآفات "المختلطة" مع الآفات العدوانية السلبية لـ PSMA (في حال الشك، جرّب FDG-PET). قرار إجراء العلاج الإشعاعي يُتخذ بشكل متعدد التخصصات. urotoday.com

الدرجات الجينومية. هذا تشخيص، وليس "حكمًا". فسرها بالتزامن مع جليسون، والمرحلة، والتصوير بالرنين المغناطيسي، والعمر/الاضطرابات المصاحبة. الاختبارات لا تحل محل اتخاذ القرارات المشتركة؛ الهدف هو تكييف شدة المرض مع المخاطر الفردية. PMC

إلى أين يتجه المجال (باختصار عن الجديد)

عززت تركيبات PARP + ART مكانتها (يُعد تالازوباريب + إنزالوتاميد بالفعل المعيار لسرطان الخلايا الحرشفية النقوية المكروية (mCRPC) المتحول بجين HRR؛ ولا تزال تحديثات البقاء على قيد الحياة جارية). يتوسع علاج PSMA باستخدام الليجاند المشع في مؤشراته وحالات استخدامه. في علم الأورام المناعي، يتم توضيح دور MSI-H/TMB-H، ويجري البحث عن عوامل تنبؤ متخصصة (بما في ذلك CDK12). وأخيرًا، تحول PSMA-PET من أداة تشخيصية إلى جسر نحو علاج شخصي. onclive.com

في سرطان البروستاتا الموضعي، تُدمج مجموعات الجينوم تدريجيًا في الإرشادات كمُكمّل للنماذج السريرية المرضية، مما يُساعد على توسيع نطاق استخدام المراقبة النشطة حيثما يُوصف العلاج المساعد بشكل آمن وأكثر دقة للمرضى المناسبين. لا تزال بيانات عامي 2024 و2025 تُؤكد فائدتها التنبؤية، بينما لا تزال مسألة الفائدة السريرية "الشاملة" موضع جدل - حيث تُتخذ القرارات على أساس كل حالة على حدة. مجلة أورولوجي تايمز

الكادهيرينات الإلكترونية

الكادهيرينات هي بروتينات سكرية غشائية تلعب دورًا رئيسيًا في الالتصاق بين الخلايا المعتمد على أيونات الكالسيوم. من المعروف أن فقدان "الجسور" بين الخلايا والاتصالات مع الخلايا الظهارية المجاورة يُعدّ من المراحل الأولى لتطور الورم. يرتبط انخفاض التعبير عن الكادهيرين-E، الذي يُلاحظ غالبًا في سرطان البروستاتا، بمعدلات البقاء على قيد الحياة والمرحلة السريرية والشكلية للمرض.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]

الكولاجيناز من النوع الرابع (MMP-2 وMMP-9)

أظهرت دراسات عديدة أن الإنزيمات الرئيسية التي تُنتجها الأورام، والتي تُحلل مكونات المصفوفة خارج الخلوية، هي الكولاجيناز من النوع الرابع (ميتالوبروتيناز-2،-9؛ MMP-2 وMMP-9). لذلك، يُعتقد أن زيادة إنتاج الكولاجيناز تعكس شدة الورم وقدرته على الانتشار محليًا.

[ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]

الجينات p53 وp63

يُعتبر جين p53، الموجود في نواة الخلية، مثبطًا للأورام. فهو يمنع الخلايا ذات الحمض النووي التالف من دخول المرحلة التركيبية من دورة انقسام الخلايا، ويحفز موت الخلايا المبرمج. يؤدي فقدان جين p53 الذي يعمل بشكل طبيعي إلى انقسام خلوي غير منضبط. يُعد جين p63 نظيرًا وظيفيًا لجين p53. يقتصر تعبيره على الطبقة القاعدية من ظهارة البروستاتا، التي يلعب دورًا رئيسيًا في تكوينها. في سرطان البروستاتا، ينخفض تعبير p63 بشكل ملحوظ، كما هو موضح في الكيمياء المناعية.

P21Cip1 و p27Kip1

يُعدّ البروتينان p21Cip1 وp27Kip1 مثبطين للأورام، إذ يُثبّطان جميع أنواع الكيناز المعتمد على السيكلين (CDK)، ويمنعان الخلايا من دخول المرحلة التالية من دورة الانقسام. وكثيرًا ما تُكتشف الطفرات في الجينات المُشفّرة للبروتينين p21 (CDKN1A) وp27 (CDKN1B) في سرطان البروستاتا، مما يُشير إلى سوء التشخيص.

التيلوميراز

للغالبية العظمى من الخلايا البشرية عدد مبرمج من الانقسامات، وبعدها تخضع للموت الخلوي المبرمج أو تدخل طور G0 من دورة الخلية. تُعتبر التيلوميرات - وهي المناطق الطرفية للكروموسومات التي تحتوي على تسلسلات نيوكليوتيدات قصيرة متكررة (TTAGGG) - بمثابة "المضاد" لانقسامات الخلايا. مع كل انقسام خلوي، تقصر التيلوميرات. ومع ذلك، يمكن أيضًا إطالة التيلوميرات باستخدام إنزيم تيلوميراز الريبونوكليوبروتين. هناك علاقة بين نشاط التيلوميراز، ودرجة غليسون لسرطان الغدة الدرقية، وشراسة الورم الموضعية. تُجرى حاليًا دراسات نشطة على مثبطات التيلوميراز لعلاج سرطان البروستاتا.

DDZ/RSAZ

يُعتقد أن هذا الجين يؤثر على نمو الأنسجة وتمايزها، ولكن لم تُحدد وظيفته بشكل قاطع بعد. يُعد التعبير الجيني في أنسجة سرطان البروستاتا الغدي مؤشرًا عالي الخصوصية. تصل مستوياته إلى 34 ضعفًا عن المعدل الطبيعي في أنواع مختلفة من أمراض البروستاتا. وقد لوحظ انخفاض مستويات التعبير الجيني لـ DD3/PC3A في أنسجة الكلى فقط. وقد طُوّرت طريقة لتقييم التعبير الجيني لـ DD3/PC3A في البول. تبلغ حساسيته 82%، وخصوصيته 76%، وقيمته التنبؤية للنتائج السلبية والإيجابية 67% و87% على التوالي (القيم المقابلة لـ PSA هي 98%، 5%، 40%، و83%).

[ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]

Ki-67 (MIB-1) وPCNA (مستضد النواة الخلوية المتكاثرة)

يتم الكشف عن Ki-67 وPCNA في نوى الخلايا أثناء الكيمياء المناعية في أي مرحلة نشطة من دورة الخلية (G1، S، G2، M)، ولكنهما غائبان في المرحلة G0. هذا يسمح باستخدامهما كعلامات فعالة لتكاثر الخلايا وتحديد نسبة نمو الخلايا. أظهرت الدراسات أن Ki-67 وPCNA يسمحان بالتمييز بدقة عالية بين الأورام البروستاتية من الدرجة الثانية والثالثة وسرطان البروستاتا داخل الظهارة وسرطان الغدة. وقد وُجد ارتباط بين هذا المؤشر وبيانات درجة جليسون، ومرحلة سرطان البروستاتا، ومستوى PSA؛ ومع ذلك، فإن البيانات المتعلقة بأهميته التنبؤية متضاربة. حاليًا، لا يوجد دليل مقنع على فعالية كشف Ki-67 وPCNA في تقييم خطر الغزو الموضعي أو النقائل أو التكرار الكيميائي الحيوي بعد استئصال البروستاتا الجذري.

سي دي 44

لا تزال الآليات الكامنة وراء تكوّن نقائل العظام من سرطان البروستاتا غير مفهومة جيدًا. يُعتقد أن خلايا السرطان الغدي تستخدم نفس آليات الخلايا الليمفاوية والخلايا السلفية المنتشرة لاختراق بطانة الأوعية الدموية في نخاع العظم. ومن الشروط الضرورية للالتصاق بالبطانة والتسرب وجود مستقبل CD44 على سطح الخلية. ويُكتشف التعبير عن CD44 في 77.8% من حالات سرطان البروستاتا الغدي، مما يرتبط بتواتر النقائل.

[ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]

راسيميز ألفا-ميثيل أسيل-CoA (AMACR)

إنزيم راسيميز هو إنزيم يُحفّز تحويل الأحماض الدهنية المتفرعة من متماكبات فراغية من النوع R إلى النوع S. عند تعرضه لأوكسيديزات البيروكسيسومات، يُكثّف عمليات الجذور الحرة ويُلحق الضرر بالحمض النووي الخلوي. يُتيح تحديد نشاط راسيميز ألفا-ميثيل أسيل-CoA في الدراسات المناعية الكيميائية تمييز السرطان عن غيره من العمليات، وتحديد مرحلة المرض بدقة أكبر (بما في ذلك في عينات الخزعة).