ثيوفيلين المصل

الثيوفيلين هو ميثيل زانثين ذو خصائص موسّعة للقصبات الهوائية ومضادة للالتهابات، وقد استُخدم تاريخيًا لعلاج الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن. يتميز هذا الدواء بفترة علاجية محدودة: فعند استخدامه بتركيزات منخفضة، يكون تأثيره ضعيفًا، بينما عند استخدامه بتركيزات عالية، يزداد خطر الإصابة باضطرابات نظم القلب والنوبات وغيرها من التفاعلات الحادة. لذلك، تُعد مراقبة مستويات الثيوفيلين في الدم جزءًا أساسيًا من إدارة المرضى، خاصةً عند بدء العلاج، أو تغيير الجرعة، أو ظهور أعراض السمية، أو إضافة أدوية تؤثر على عملية الأيض. تؤكد المراجعات والإرشادات السريرية على صعوبة استخدام الثيوفيلين بأمان دون وجود TDM، وخاصةً لدى كبار السن والمصابين بأمراض مصاحبة. NCBI

تختلف الحركية الدوائية للثيوفيلين اختلافًا كبيرًا بين الأفراد. المسار الأيضي الرئيسي هو CYP1A2 الكبدي (بمساهمة من CYP2E1/3A4)، وتُضيف الناقلات وبروتينات البلازما إلى هذا التباين. يُحفّز التدخين CYP1A2 ويُسرّع من تصفيته (تنخفض مستوياته)، بينما يُؤدي الإقلاع عن التدخين إلى عكس ذلك؛ فالعديد من الأدوية، والالتهابات، والحمى، وفشل الكبد، وفشل القلب، تُقلّل من تصفيته (ترتفع مستوياته). عادةً ما يكون التصفية أعلى لدى الأطفال وأقل لدى حديثي الولادة، مع إفراز نسبة أكبر من الدواء غير المُتغيّر عن طريق الإفراز الكلوي. تُفسر هذه العوامل سبب اختلاف تأثير الجرعة "القياسية" على الجميع. مجلة الأدوية

تُستخدم الأشكال الفموية ممتدة المفعول والأمينوفيلين الوريدي (أمينوفيلين، ملح ثيوفيلين) سريريًا. يتطلب التحويل بين الأشكال دراسة متأنية: الأمينوفيلين يُشكل حوالي 80% من الثيوفيلين وزنًا؛ وقد يؤدي تغيير العلامات التجارية/التركيبات دون مراقبة متكررة إلى نقص أو زيادة الجرعة. في حال وجود أي اختلاف بين الجرعة والتأثير السريري، فإن الخطوة الأولى هي فحص مستويات الدواء في الدم والعوامل المؤثرة على الامتصاص/الأيض. المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية (NCBI).

ميزة مهمة: وُصف الثيوفيلين بأنه يُظهر إطراحًا يعتمد على الجرعة (غير خطي جزئيًا). مع زيادة التركيزات، قد تنخفض التصفية (تشبع المسارات الأيضية)، مما يؤدي إلى زيادة طفيفة في الجرعة تؤدي فجأةً إلى زيادة حادة في المستويات. وهذه حجة أخرى تؤيد المعايرة التدريجية تحت مراقبة الدم. PubMed

تركيزات الهدف وحدود السمية

تاريخيًا، كان النطاق "العلاجي" يتراوح بين 10 و20 ميكروغرام/مل (ملغ/لتر)، إلا أن المصادر الحديثة توصي غالبًا بجرعة تتراوح بين 5 و15 ميكروغرام/مل، باعتبارها كافية للفعالية وأكثر أمانًا، خاصةً لدى البالغين والأطفال. تزيد المستويات التي تزيد عن 20 ميكروغرام/مل بشكل كبير من خطر حدوث ردود فعل عكسية، وترتبط المستويات التي تزيد عن 30-35 ميكروغرام/مل بمضاعفات خطيرة (نوبات، اضطرابات نظم قلبية خطيرة، اعتلال دماغي). الصورة السريرية دائمًا أهم من مجرد "رقم معقول": في حال وجود أعراض سامة، حتى القيم التي تقع ضمن "النطاق الطبيعي الأعلى" تتطلب استجابة. emedicine.medscape.com

قد تختلف نوافذ الأهداف باختلاف الأمراض، لكن النهج واحد: الحد الأدنى للتركيز الفعال، وتعديل الجرعة الفردية، والمراقبة المنتظمة لأي تغييرات في العلاج أو الحالة. على سبيل المثال، لدى طفل مصاب بالربو، يكون النطاق المستهدف عادةً هو نفسه (5-15 ميكروغرام/مل)، ولكن تجاوزه يحدث بشكل متكرر بسبب زيادة نشاط الأيض وتقلبات الامتصاص، لذا يُنصح بالمراقبة بشكل أكثر تكرارًا. NCBI

في حال الاشتباه في جرعة زائدة/تسمم، تُجرى سلسلة من القياسات: المستوى عند العرض، ثم بعد ساعتين إلى أربع ساعات، ثم على فترات (عادةً كل أربع ساعات تقريبًا) حتى تستقر. قد تستمر التركيزات في الارتفاع بسبب تأخر الامتصاص/تشبع الأيض. تستند القرارات المتعلقة بإجراءات إزالة السموم (مثل غسيل الكلى) إلى النتائج السريرية والقيم المطلقة: في حالة الجرعة الزائدة الحادة، تُعدّ المستويات التي تقارب 100 ميكروغرام/مل فأكثر مؤشرًا لغسيل الكلى، ولكن يُستخدم غسيل الكلى أيضًا في حالات عدم انتظام ضربات القلب/النوبات القلبية المهددة للحياة وعدم استقرار الحالة. بيانات الوصول إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية.

تذكر أن شدة الأعراض قد تفوق الأرقام: فالغثيان، والتقيؤ، والرعشة، وتسارع دقات القلب، والأرق، والصداع غالبًا ما تسبق القيم الحرجة. في حال ظهور أعراض عصبية (مثل الرمع العضلي، والنوبات) واضطرابات نظم القلب، يجب إعادة النظر في العلاج فورًا، بغض النظر عن النتائج الحالية. المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية (NCBI).

متى وكيف تتبرع بالدم للحصول على الثيوفيللين (TDM)

المصفوفة هي المصل أو البلازما؛ ويُستخدم المصل عادةً (سيُشير المختبر إلى المصفوفة والطريقة في التقرير). للعلاج الفموي المستقر، تُؤخذ عينة "حقيقية" (C0) مباشرةً قبل الجرعة التالية: تُستخدم هذه العينة لتقدير الحد الأدنى للتركيز في النظام العلاجي. يُفضّل إجراء الاختبار بجرعة ثابتة بعد الوصول إلى حالة الاستقرار (عادةً بعد حوالي 3 أيام لدى البالغين غير المدخنين؛ وتكون أسرع لدى الأطفال/المدخنين، وأبطأ لدى مرضى قصور الكبد/القلب). NCBI

في حالة التسريب الوريدي، يُنصح بمراقبة مستوى الدواء لمدة نصف عمر النصف المتوقع تقريبًا بعد بدء العلاج (حوالي 8 ساعات لدى البالغين الأصحاء غير المدخنين، و4 ساعات لدى الأطفال من عمر سنة إلى 9 سنوات)، ثم كل 12-24 ساعة لضبط الجرعة، وبعد استقرارها، تُجرى مرة واحدة يوميًا. أي تغيير في الجرعة، أو انقطاع التسريب، أو إضافة أدوية متفاعلة، يُعدّ سببًا للمراقبة غير المجدولة. NCBI

إذا كان المريض يتناول دواءً ممتد المفعول، يبقى وقت جمع عينة المدون "قبل الجرعة". في بعض الحالات (الاشتباه في حدوث ذروات سريعة وعالية مع أعراض سمية عصبية)، قد يُحدد الطبيب نقاطًا مقترنة (مثل: C0 و2-4 ساعات بعد الإعطاء) لتقييم نمط الامتصاص. في حالات السموم الطارئة، تُبنى سلسلة من المستويات لفهم الاتجاه وتقييم الحاجة إلى التصفية خارج الجسم. بيانات الوصول إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية.

تعتمد النتائج على طريقة التحليل. تُعدّ المقايسات المناعية سهلة الاستخدام، ولكنها قد تُعرّض لتأثيرات المصفوفة؛ بينما يتميز LC-MS/MS بخصوصية تحليلية أفضل، ويُصبح المعيار المُفضّل. يُفضّل عدم تغيير المختبرات أو الطرق أثناء المعايرة، لأن ذلك يُسهّل تفسير الديناميكيات. بيانات الوصول إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA).

الجرعة والمعايرة (بما في ذلك الأمينوفيلين الوريدي)

يُعاير الثيوفيلين الفموي تدريجيًا، بهدف الوصول إلى نطاق مستهدف يتراوح بين 5 و15 ميكروغرام/مل. يُؤخذ في الاعتبار وزن الجسم (المثالي للسمنة)، والعمر، وحالة التدخين، ووظائف الكبد/القلب، والأدوية المصاحبة. نظرًا لاختلاف الجرعة، عادةً ما تكون زيادة جرعة المداومة صغيرة، مع الوصول إلى مستوى التحكم بعد بضعة أيام. لا يوجد نظام علاجي بديل عن TDM - ينطبق هذا المبدأ على جميع فئات المرضى. PubMed

إذا كانت هناك حاجة إلى تأثير سريع، يُستخدم الأمينوفين الوريدي. الجرعة القياسية للمرضى الذين لم يتلقوا الثيوفيلين خلال الأربع والعشرين ساعة الماضية هي حوالي 5.7-6 ملغ/كغ من الأمينوفين (ما يعادل حوالي 4.6-4.8 ملغ/كغ من الثيوفيلين)، تُعطى على مدى 20-30 دقيقة؛ ثم يُعطى تسريبٌ للمحافظة على الجرعة، مع مراعاة العمر والأمراض المصاحبة، ومراقبة مستوى الدواء إلزاميًا. يكون المعدل أقل لدى الرضع وكبار السن؛ بينما تُخفض الجرعة في حالات قصور القلب الاحتقاني وفشل الكبد. NCBI

تُختار معدلات التسريب المستمر بناءً على جداول/مخططات الجرعة في المركز، وتُعدّل وفقًا لذلك. تساعد المراقبة المبكرة بعد بدء العلاج (بعد جرعة واحدة ونصف تقريبًا) على منع الجرعة الزائدة. يجب إيقاف أي علامات سمية مؤقتًا والتحقق من التركيز. بالنسبة للعلاج الفموي، لا يُمكن اعتبار الجرعات المكافئة من تركيبات مختلفة قابلة للتبادل دون مراقبة: تختلف معدلات التوافر الحيوي ومستويات الإطلاق باختلاف العلامة التجارية والتكنولوجيا. NCBI

يُخطط للانتقال من الأمينوفين إلى الثيوفيلين فمويًا بناءً على استقرار المستويات والثبات السريري. تُعدّ أول 24-48 ساعة بعد الانتقال الفترة الأكثر عرضة لتقلبات التركيز؛ وعادةً ما يُحدد موعد لإعادة الاختبار خلال هذه الفترة. NCBI

تفاعلات الأدوية والعوامل التي تؤثر على مستوياتها

التفاعلات الأكثر أهمية تتوسطها CYP1A2. تزيد مثبطات (مثل سيبروفلوكساسين، وبعض الماكروليدات، والفلوفوكسامين، إلخ) من تركيزات الثيوفيلين؛ بينما تُقللها المحفزات (مثل التدخين، والكاربامازيبين، والفينوباربيتال، والريفامبيسين، ونبتة سانت جون). مع سيبروفلوكساسين، يكون الخطر ملحوظًا بشكل خاص: فقد ترتفع المستويات وقد يطول عمر النصف. عند الجمع، يلزم تعزيز المراقبة واختيار مضاد حيوي بديل. يمكن أن يزيد الجريب فروت وعصائره من التعرض عبر CYP المعوي. بيانات الوصول إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية.

يُحفّز التدخين (بما في ذلك التدخين السلبي) إنزيم CYP1A2 ويُسرّع تصفية الثيوفيلين؛ في المقابل، قد يؤدي الإقلاع عن التدخين إلى زيادة مستوياته بنفس الجرعة. وقد أشارت دراسات أُجريت على المدخنين إلى انخفاض في عمر النصف إلى حوالي 4-5 ساعات وزيادة في تصفية الثيوفيلين بنسبة عشرات بالمائة؛ وفي بعض الأحيان، يجب زيادة الجرعة ثم تخفيضها بعد الإقلاع عن التدخين. emedicine.medscape.com

تُقلل الحمى، والالتهاب الجهازي، واختلال وظائف الكبد، وقصور القلب من تصفية الدواء؛ وفي مرضى قصور القلب الاحتقاني، قد تنخفض تصفية الدواء بنسبة 50% أو أكثر، ما يؤدي مباشرةً إلى السمية دون تعديل الجرعة. في حديثي الولادة، يكون إفراز الثيوفيلين غير المتغير من الكلى كبيرًا (حتى حوالي 50% من الجرعة)، لذا تُشكل الجرعات العالية جدًا خطورة حتى مع المعدلات "الطبيعية" لاستقلاب الكبد. بيانات الوصول إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية.

أي دواء/مكمل غذائي جديد، أو تشخيص يتطلب مضادات حيوية، أو إسهال، أو تغيير مفاجئ في النظام الغذائي، كلها أسباب تستدعي إبلاغ طبيبك وإجراء فحص دم يومي غير مُجدول. يُنصح بفحص مستويات السكر في الدم بعد يومين إلى سبعة أيام من حدوث أي تغيرات ملحوظة، أو قبل ذلك في حال ظهور الأعراض. بيانات الوصول إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA).

السمية: التعرف عليها وإدارة الطوارئ

تشمل العلامات المبكرة الغثيان، والتقيؤ، والرعشة، والتهيج، وتسارع دقات القلب، والأرق، والصداع. ويصاحب تطور الحالة انخفاض ضغط الدم/ارتفاعه، ونقص بوتاسيوم الدم، وفرط سكر الدم، وتسارع دقات القلب/تسارعها الشديد، واضطرابات نظم القلب البطيني. أما المضاعفات الأكثر خطورة فهي النوبات واضطرابات نظم القلب المهددة للحياة، والتي قد تحدث عند مستويات تتراوح بين 30 و35 ميكروغرام/مل فأكثر، ولكنها قد تحدث أيضًا دون هذا المستوى مع زيادة سريعة في التركيز لدى المرضى الحساسين. journal.chestnet.org

تشمل خوارزمية التسمم المشتبه به: قياس ضغط الدم فورًا، وتكراره بعد ساعتين إلى أربع ساعات، ثم مراقبة التغيرات؛ تعويض الإلكتروليتات (وخاصةً البوتاسيوم)؛ العلاج العرضي (مضادات القيء، وحاصرات بيتا إذا لزم الأمر في حالة تسرع القلب الشديد)؛ ومراقبة التنفس والديناميكية الدموية. في حالة النوبات، يُنصح بالعلاج بمضادات الاختلاج؛ وتشير بعض الإرشادات إلى دور الفينوباربيتال في المرضى المعرضين للخطر، ولكن تُتخذ القرارات بشكل فردي بناءً على حالة الجهاز التنفسي. بيانات الوصول إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية.

إزالة السموم خارج الجسم. في حالات التسمم الحاد، تشمل مؤشرات غسيل الكلى اضطرابات نظم القلب/نوبات صرع مهددة للحياة، وعدم استقرار سريري، وزيادة التركيزات رغم العلاج، و/أو مستويات ≥ 100 ميكروغرام/مل. تؤكد التقارير الحالية أن القرار يعتمد على مزيج من مستوى المادة والنتائج السريرية، وليس على الكمية وحدها. المركز الوطني لمعلومات البيولوجيا (NCBI).

بعد شفاء المرحلة الحادة، من الضروري التحقيق في الأسباب: أخطاء الجرعات، والتفاعلات الدوائية (مثل سيبروفلوكساسين)، والإقلاع عن التدخين، أو أي مرض مصاحب جديد. يُعد تعديل الجرعة وتثقيف المريض أفضل وسيلة للوقاية من تكرار المرض. بيانات الوصول إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية.

مستويات الهدف والإجراءات

الموقف	الممر/العتبة المستهدفة	ما يجب القيام به
العلاج الصيانة للبالغين/الأطفال	5-15 ميكروغرام/مل	يتم تحديد الجرعة تدريجيًا، مع إجراء مراقبة لمدة 3-5 أيام بعد التغيير؛ مع مراعاة التدخين/الأدوية/الأمراض المصاحبة. NCBI
المنطقة العلاجية "العليا"	15-20 ميكروغرام/مل	زيادة اليقظة، وتقييم الأعراض/التفاعلات، والنظر في تقليل الجرعة. emedicine.medscape.com
خطر السمية الخطيرة	>30-35 ميكروغرام/مل	التقييم العاجل، استبدال الإلكتروليت، مراقبة إيقاع القلب، الاستعداد لمضادات الاختلاج. journal.chestnet.org
جرعة زائدة حادة	~≥100 ميكروغرام/مل (و/أو أعراض تهديدية)	ضع في اعتبارك غسيل الكلى + العناية المركزة وفقًا لبروتوكول NCBI

متى تتبرع بالدم

• عن طريق الفم: قبل الجرعة (C0)، في جدول المريض الداخلي؛ غير مُجدول - للأعراض، والتفاعلات، والتدخين/تغيير النظام الغذائي. NCBI
• التسريب الوريدي: يتم إجراء الفحص الأول بعد حوالي 1 ت½ (≈8 ساعات في حالة البالغين غير المدخنين)، ثم كل 12-24 ساعة حتى يتم الاستقرار، ثم مرة واحدة يوميًا. NCBI
• التسمم: فور القبول، بعد ساعتين إلى أربع ساعات، ثم بشكل متسلسل (كل أربع ساعات تقريبًا) حتى تهدأ الأعراض. بيانات الوصول إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية

التعليمات

هل يجب علي الصيام قبل الاختبار؟

عادةً لا. الأهم هو التوقيت الدقيق لجمع العينة: قبل الجرعة مباشرةً (C0) والحفاظ على نظام جرعات ثابت. يُرجى إبلاغ المختبر بموعد آخر جرعة. NCBI

هل من الممكن حساب الجرعة الجديدة "علميا" دون قياسات؟

ليس موثوقًا: يتميز الثيوفيلين بتباين كبير بين الأفراد وعدم خطية جزئية في التصفية. تُعدّل الجرعة دائمًا وفقًا للمستوى. PubMed

لقد أقلعت عن التدخين - ماذا سيحدث لمستوياتي؟

سيزداد بنفس الجرعة. يلزم إجراء فحص غير مُجدول، وعلى الأرجح تقليل الجرعة. يحدث العكس عند البدء بالتدخين أو زيادته. PMC

ما هي المضادات الحيوية التي تزيد في أغلب الأحيان مستويات الثيوفيلين؟

الفلوروكينولونات، وخاصةً سيبروفلوكساسين؛ وفي حالات نادرة، الماكروليدات الفردية. عند الجمع، راقب المستويات واضبط الجرعة أو اختر بديلاً. بيانات الوصول إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA).