التهاب الكبد C المزمن: العلاج

يتطلب علاج التهاب الكبد الوبائي سي المزمن علاجًا طويل الأمد ومعقدًا. ومع ذلك، للأسف، لا يُعتبر العلاج مُرضيًا. يُلاحظ عودة نشاط إنزيمات ناقلة الأمين في المصل إلى طبيعته أثناء العلاج لدى 50% من المرضى؛ في الوقت نفسه، يعاني 50% منهم لاحقًا من تفاقمات، لذا لا يمكن تحقيق تأثير مستقر إلا لدى 25% منهم. في حال استخدام مستوى الحمض النووي الريبوزي لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي في المصل للمراقبة، ستكون فعالية علاج التهاب الكبد الوبائي سي المزمن أقل.

يمكن تقييم النتائج بتحديد نشاط إنزيم ألانين أمينو ترانسفيراز (ALT) في الديناميكيات. للأسف، لا يعكس هذا المؤشر بدقة تأثير علاج التهاب الكبد الوبائي سي المزمن. يُعد تحديد الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (HCV-RNA) في الديناميكيات أمرًا بالغ الأهمية. تسمح خزعة الكبد قبل العلاج بالتحقق من التشخيص. لا ينبغي البدء بعلاج التهاب الكبد الوبائي سي المزمن لدى المرضى الذين تُظهر خزعة الكبد لديهم تلفًا طفيفًا، والذين لا يظهر الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (HCV-RNA) في دراسة تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR). لدى مرضى تليف الكبد، تكون احتمالية التحسن مع العلاج ضئيلة للغاية.

اختيار المرضى لعلاج التهاب الكبد الوبائي سي المزمن معقد للغاية ويتطلب مراعاة عوامل عديدة. تشمل العوامل الإيجابية المرتبطة بالمريض: الجنس الأنثوي، وغياب السمنة، ومستوى طبيعي لنشاط إنزيم غاما...

تُعزى النتائج غير المرضية المرتبطة بالنمط الجيني 1ب إلى الطفرات في جين N55A.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]

العلاج الدوائي لالتهاب الكبد الوبائي المزمن سي

[ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]

إنترفيرون-أ

يتضمن نظام العلاج المقبول لالتهاب الكبد الوبائي المزمن سي باستخدام الإنترفيرون-أ حقنًا قدرها 3 ملايين وحدة دولية 3 مرات أسبوعيًا لمدة 6 أشهر. ولا يزال من غير الواضح ما إذا كان يمكن تحسين النتائج بتغيير نظام العلاج، على سبيل المثال عن طريق زيادة الجرعة أو مدة العلاج. في دراسة مُحكمة، تلقى مرضى التهاب الكبد المزمن غير أ وغير ب جرعة أولية من الإنترفيرون بجرعة 3 ملايين وحدة دولية 3 مرات أسبوعيًا لمدة 6 أشهر. قُسِّموا إلى 3 مجموعات: في المجموعة الأولى، استمر العلاج لمدة 6 أشهر أخرى، وفي المجموعة الثانية استُخدم الدواء بجرعة أقل لمدة 12 شهرًا، وفي المجموعة الثالثة، وُصف لهم دواء وهمي. أُجريت المراقبة لمدة 19-42 شهرًا. أظهرت نسبة كبيرة من المرضى الذين تلقوا 3 ملايين وحدة دولية 3 مرات أسبوعيًا لمدة 12 شهرًا عودة نشاط إنزيم ألانين أمينو ترانسفيراز إلى طبيعته، وأصبح مصل الدم سلبيًا للحمض النووي الريبوزي لفيروس التهاب الكبد سي، وتحسنت الصورة النسيجية.

العوامل المرتبطة بالتأثير المفيد للعلاج المضاد للفيروسات لالتهاب الكبد الوبائي المزمن سي

العوامل المتعلقة بالمريض

• العمر أقل من 45 سنة
• الجنس الأنثوي
• لا سمنة لمدة 5 سنوات
• لقد استمرت العدوى لمدة أقل من
• لا عدوى مشتركة بفيروس التهاب الكبد ب
• غياب تثبيط المناعة
• عدم وجود إدمان على الكحول
• زيادة معتدلة في نشاط ALT
• نشاط GGT الطبيعي
• خزعة الكبد: انخفاض نشاط العملية
• غياب تليف الكبد

العوامل المرتبطة بالفيروس

• مستويات منخفضة من HCV-RNA في المصل
• النمط الجيني الثاني أو الثالث
• تجانس مجموعة الفيروس
• انخفاض الحديد في الكبد

ثلاثة أنظمة لعلاج التهاب الكبد الوبائي المزمن من نوع سي باستخدام الإنترفيرون ألفا (الجرعة الأولية 3 ملايين وحدة دولية 3 مرات أسبوعيًا لمدة 6 أشهر)

تكتيكات العلاج	تطبيع ALT، %	تحسن في الفحص النسيجي، %	اختفاء الحمض النووي الريبوزي لفيروس التهاب الكبد سي، %
علاج إضافي لمدة 6 أشهر مع الجرعة الأولية	22.3	69	65
مليون وحدة دولية 3 مرات في الأسبوع لمدة 12 شهرًا	9.9	47	27
إنهاء العلاج	9.1	38	31

في دراسة أخرى، أدى إطالة مدة العلاج من ٢٨ إلى ٥٢ أسبوعًا إلى زيادة نسبة المرضى الذين يعانون من تحسن مستمر من ٣٣.٣٪ إلى ٥٣.٥٪. ومع ذلك، أبدى ٣٨٪ من المرضى مقاومة للعلاج المطول لالتهاب الكبد الوبائي سي المزمن بالإنترفيرون. كما أدى إطالة مدة العلاج إلى ٦٠ أسبوعًا إلى زيادة نسبة المرضى الذين يعانون من تأثير مستمر. يُنصح بالعلاج طويل الأمد لالتهاب الكبد الوبائي سي المزمن للمرضى الذين يعانون من مستويات عالية من فيروسات الدم في الفترة التي تسبق العلاج.

أظهرت نتائج دراسة عشوائية أُجريت في إيطاليا أن تأثيرًا مستقرًا يُلاحظ غالبًا لدى المرضى الذين عولجوا بالإنترفيرون، والذين أُعطي لهم 6 ملايين وحدة 3 مرات أسبوعيًا لمدة 6 أشهر، مع تعديل الجرعة لاحقًا تبعًا لنشاط إنزيم ألانين أمينو ترانسفيراز (ALT) واستمرار العلاج لمدة تصل إلى 12 شهرًا. أظهر ما يقرب من نصف المرضى عودةً مستقرةً لنشاط إنزيم ألانين أمينو ترانسفيراز (ALT)، واختفاءً لحمض الريبونووي الفيروسي سي (HCV-RNA) من المصل، وتحسنًا في الصورة النسيجية للكبد. ومع ذلك، تميز المرضى بصغر سنهم نسبيًا، وقصر مدة إصابتهم بفيروس التهاب الكبد سي، وانخفاض معدل الإصابة بتليف الكبد. لا تعكس النتائج الجيدة التي تم الحصول عليها الصورة العامة.

لم تُحدَّد الجرعة الأكثر فعالية من الإنترفيرون ومدة العلاج بشكل قاطع. أظهر تحليل تلوي لعشرين دراسة عشوائية أن أفضل نسبة فعالية/خطر تم الحصول عليها بجرعة 3 ملايين وحدة دولية 3 مرات أسبوعيًا ومدة علاج لا تقل عن 12 شهرًا؛ مع الحفاظ على تأثير علاجي مستقر لمدة عام واحد. في حال عدم حدوث تحسن خلال شهرين، يجب التوقف عن العلاج. وتُحقق نتائج أفضل إلى حد ما بزيادة الجرعات.

وفي الأطفال الذين يتلقون 5 مليون وحدة/ ^م2 لمدة 12 شهرًا، يمكن تحقيق التطبيع المستمر لنشاط ALT واختفاء HCV-RNA في 43% من الحالات.

مع تحسن وظائف الكبد في حالات التهاب الكبد المزمن C وتليف الكبد، ينخفض معدل الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية.

يُعد وجود أجسام مضادة لميكروسوم الغدة الدرقية قبل بدء العلاج بالإنترفيرون عامل خطر للإصابة بخلل وظيفي في الغدة الدرقية لاحقًا. في حال عدم وجود أجسام مضادة للغدة الدرقية، ينخفض خطر الإصابة بخلل وظيفي في الغدة الدرقية بشكل ملحوظ.

لدى المرضى المصابين بالتهاب الكبد الوبائي سي المزمن، والمُصابين بمضادات LKM، يزداد خطر حدوث آثار جانبية في الكبد أثناء علاج التهاب الكبد الوبائي سي المزمن بالإنترفيرون. ومع ذلك، يُعد هذا الخطر ضئيلاً مقارنةً بالتأثير المتوقع. ومع ذلك، تُعد المراقبة الدقيقة لوظائف الكبد ضرورية لهؤلاء المرضى.

يبدو أن علاج التهاب الكبد الوبائي سي المزمن لدى المرضى الذين تفاقمت حالتهم أو لم تظهر عليهم أي أعراض بعد دورة علاج بالإنترفيرون أمر صعب. في بعض المرضى، يمكن تحقيق التحسن بزيادة جرعة الإنترفيرون إلى 6 ملايين وحدة ثلاث مرات أسبوعيًا. وفي حالات أخرى، ينبغي النظر في العلاج المركب بالإنترفيرون والريبافيرين. في كثير من الحالات، يكفي الدعم النفسي والمتابعة الدورية.

مزيج من الإنترفيرون مع الريبافيرين

ريبافيرين هو نظير غوانوزين ذو فعالية واسعة النطاق ضد الفيروسات التي تحتوي على الحمض النووي الريبوزي (RNA) والحمض النووي الريبوزي (DNA)، بما في ذلك عائلة الفيروسات المصفرة. لدى المرضى المصابين بعدوى التهاب الكبد الفيروسي سي المزمنة، يُخفِّض الريبافيرين نشاط إنزيم ألانين أمينو ترانسفيراز (ALT) مؤقتًا، ولكنه لا يؤثر إلا قليلاً على مستويات الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (RNA) لفيروس التهاب الكبد الفيروسي سي، والتي قد ترتفع.

تغيير نظام العلاج الإضافي بالإنترفيرون بعد شهرين من بدايته (3 مليون وحدة دولية 3 مرات في الأسبوع) اعتمادًا على نشاط إنزيم ألانين أمينو ترانسفيراز (ALT).

نشاط ALT	تكتيكات العلاج
طبيعي	يستمر بجرعة 3 مليون وحدة دولية
التخفيض الجزئي	زيادة إلى 6 ملايين وحدة
إنه لا يتناقص	إنهاء العلاج

يتميز الريبافيرين بأنه يُعطى عن طريق الفم، وآثاره الجانبية ضئيلة، وتشمل ألمًا بطنيًا خفيفًا، وانحلال الدم (يجب مراقبة مستويات الهيموغلوبين والبيليروبين في المصل أثناء علاج التهاب الكبد الوبائي سي المزمن)، وفرط حمض يوريك الدم. قد يؤدي انحلال الدم إلى زيادة ترسب الحديد في الكبد.

تشير الدراسات إلى أن استخدام الريبافيرين مع الإنترفيرون يُعزز التأثير المضاد للفيروسات، خاصةً لدى المرضى الذين لم يُحققوا تأثيرًا ثابتًا باستخدام الإنترفيرون وحده. يُوصف الريبافيرين بجرعة تتراوح بين 1000 و1200 ملغ/يوم على جرعتين. جرعة الإنترفيرون 3 ملايين وحدة دولية 3 مرات أسبوعيًا. يُوصف كلا الدوائين لمدة 24 أسبوعًا. يُصاحب علاج التهاب الكبد الوبائي سي المزمن انخفاض في نشاط إنزيم ألانين أمينو ترانسفيراز (ALT)، واختفاء مُستمر لحمض HCV-RNA لدى 40% من المرضى، وانخفاض في نشاط العملية الالتهابية والنخرية، وفقًا لبيانات خزعة الكبد. كما أثبت الجمع بين هذه الأدوية فعاليته في حالات الانتكاس بعد دورة علاج بالإنترفيرون لدى المرضى غير المُصابين بتليف الكبد. تُظهر مُقارنة نتائج العلاج بالإنترفيرون والريبافيرين وحدهما، ومزيجهما، أن الريبافيرين يُحدث تأثيرًا مؤقتًا، بينما عند وصف مزيج من الأدوية، يُمكن تحقيق تأثير كامل ودائم في كثير من الأحيان مُقارنةً بالإنترفيرون وحده. في دراسة أخرى، أدى علاج التهاب الكبد الوبائي سي المزمن لمدة ستة أشهر باستخدام الإنترفيرون والريبافيرين إلى عودة نشاط إنزيمات ناقلة الأمين في المصل إلى طبيعته لدى 78% من المرضى، واستمر هذا النشاط لمدة خمسة أشهر بعد العلاج. وعند العلاج بالإنترفيرون وحده، عاد نشاط إنزيمات ناقلة الأمين إلى طبيعته لدى 33% منهم، بينما لم يعود نشاط إنزيمات ناقلة الأمين إلى طبيعته عند استخدام الريبافيرين وحده.

أُجريت الدراسات المذكورة على عدد قليل من المرضى. ويجري حاليًا تنظيم دراسات متعددة المراكز لتشمل المرضى الذين يتلقون الإنترفيرون لأول مرة، والمرضى الذين لم يُجدِ معهم الإنترفيرون نفعًا، والمرضى الذين تفاقمت حالتهم بعد دورة علاج بالإنترفيرون. ويبقى أن نرى ما إذا كان الجمع المُكلف بين الإنترفيرون والريبافيرين فعالًا في علاج التهاب الكبد الوبائي سي المزمن، وما إذا كان أفضل من الأدوية المتاحة حاليًا.

[ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ] ، [ 16 ] ، [ 17 ]، [18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]، [ 21 ]، [ 22 ]، [ 23 ]، [ 24 ]

حمض أورسوديوكسيكوليك

يمكن لحمض أورسوديوكسيكوليك تحسين وظائف الكبد لدى مرضى التهاب الكبد المزمن. ويكون تأثيره إيجابيًا بشكل خاص على القناة الصفراوية: إذ يُخفّض نشاط إنزيمات ناقلة الأمين وGGT في المصل، ويُخفّض درجة تنسج القنوات الصفراوية، وتلف القناة الصفراوية، والتغيرات الهيكلية الخلوية.

تؤدي إضافة حمض أورسوديوكسيكوليك إلى علاج الإنترفيرون إلى زيادة ملحوظة في فترة بقاء نشاط إنزيم ألانين أمينو ترانسفيراز ضمن الحدود الطبيعية. ومع ذلك، لا يؤدي ذلك إلى اختفاء الحمض النووي الريبوزي لفيروس التهاب الكبد سي من الدم، ولا يُحسّن الصورة النسيجية للكبد.

إزالة الحديد من الكبد

في التهاب الكبد الوبائي سي المزمن، والذي أثبت علاجه فعاليةً باستخدام الإنترفيرون، يكون تركيز الحديد في الكبد أقل منه لدى المرضى الذين لم يستجيبوا لهذا العلاج. يمكن أن يؤثر ارتفاع محتوى الحديد على حالة عمليات الأكسدة ويجعل الخلية عرضة للخطر. يمكن أن يزيد فصد الدم لإزالة الحديد مع إعطاء الإنترفيرون من فعالية العلاج (كما يتضح من نشاط إنزيم ألانين أمينو ترانسفيراز (ALT) ومستوى الحمض النووي الريبوزي لفيروس التهاب الكبد سي في المصل) ويقلل من احتمالية تفاقم المرض.

عوامل مضادة للفيروسات جديدة

أعاق عدم الحصول على مزارع خلوية مناسبة لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي تطويرَ عوامل ولقاحات جديدة مضادة للفيروسات. ومع ذلك، فقد أتاح التعمق في البيولوجيا الجزيئية لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي تحديد وظائف محددة مرتبطة بمناطق معينة من الفيروس. وتشمل هذه الوظائف موقع دخول ريبوسومي مفترض في المنطقة 5' غير المشفرة، ومواقع نشاط البروتياز والهيليكاز في المنطقة NS3، وبوليميراز RNA المعتمد على الحمض النووي الريبوزي المرتبط بالمنطقة NS5. ومع توفر تقنيات لدراسة هذه الوظائف، سيكون من الممكن دراسة النشاط المثبط المحدد للمركبات الجديدة.