أسباب التلف الكلوي ومسبباته في الورم الحبيبي فيجنر

لم يُحدد السبب الدقيق لداء حبيبات ويجنر. يُفترض وجود صلة بين الإصابة به والعدوى، وهو ما تؤكده بشكل غير مباشر حقائق ظهور المرض وتفاقمه المتكرر في فصلي الشتاء والربيع، وخاصةً بعد التهابات الجهاز التنفسي، وهو ما يرتبط بدخول مستضد (ربما فيروسي أو بكتيري) عبر الجهاز التنفسي. كما يُلاحظ ارتفاع وتيرة تفاقم المرض لدى حاملي المكورات العنقودية الذهبية.

في السنوات الأخيرة، نُسب دورٌ رئيسي في التسبب بداء حبيبات ويجنر إلى الأجسام المضادة السيتوبلازمية المضادة للعدلات (ANCA). في عام ١٩٨٥، أثبت إف جيه فان دير وود وآخرون لأول مرة أن الأجسام المضادة السيتوبلازمية تُكتشف بكثرة لدى مرضى حبيبات ويجنر، وأشاروا إلى أهميتها التشخيصية في هذا النوع من التهاب الأوعية الدموية الجهازي. لاحقًا، تم اكتشاف الأجسام المضادة السيتوبلازمية في أشكال أخرى من التهاب الأوعية الدموية الصغيرة (التهاب الأوعية الدموية المجهري ومتلازمة شيرغ شتراوس)، ولهذا السبب بدأ يُطلق على هذه المجموعة من الأمراض اسم التهاب الأوعية الدموية المرتبط بالأجسام المضادة السيتوبلازمية المضادة للعدلات. بالإضافة إلى الأمراض المذكورة، تشمل هذه المجموعة أيضًا التهاب كبيبات الكلى خارج الشعيرات الدموية المصحوب بأشكال هلالية، والذي يحدث دون أعراض خارج الكلية، والذي يُعتبر اليوم التهابًا موضعيًا للأوعية الدموية الكلوية. وتتمثل ميزتها المميزة في غياب أو ندرة الرواسب المناعية في جدار الأوعية الدموية، مما أدى إلى ظهور مصطلح "التهاب الأوعية الدموية منخفض المناعة".

الأجسام المضادة للخلايا المتعادلة السيتوبلازمية (ANCA) هي مجموعة غير متجانسة من الأجسام المضادة التي تتفاعل مع محتويات الحبيبات الأولية للعدلات والليزوزومات في الخلايا الوحيدة: البروتيناز-3، والميلوبيروكسيديز، وفي حالات أقل شيوعًا، إنزيمات أخرى (لاكتوفيرين، وكاثيبسين، وإيلاستاز). هناك نوعان من الأجسام المضادة للخلايا المتعادلة السيتوبلازمية، يُميزان بناءً على نوع التلألؤ أثناء الفلورية المناعية غير المباشرة للعدلات المثبتة بالإيثانول: السيتوبلازم (c-ANCA) والسيتوبلازم المحيط بالنواة (p-ANCA).

تُوجَّه ANCA السيتوبلازمية بشكل رئيسي ضد بروتيناز-3، وهي أكثر شيوعًا لدى مرضى داء الحبيبات الويغنرية، مع أنها لا تُعتبر خاصة بهذا المرض. تُوجَّه ANCA حول النواة ضد الميلوبيروكسيديز في 90% من الحالات، وتُكتَشَف بشكل رئيسي في التهاب الأوعية الدموية المجهري، مع إمكانية اكتشافها أيضًا في داء الحبيبات الويغنرية.

معدل الكشف عن أنواع مختلفة من ANCA في تلف الكلى لدى المرضى المصابين بحبيبات ويجنر والتهاب الأوعية الدموية المجهري.

نتيجة البحث	حبيبات ويجنر، %	التهاب الأوعية الدموية المجهري، %
C-ANCA (ANCA إلى بروتيناز-3) إيجابي	65-70	35-45
P-ANCA إيجابي (ANCA إلى الميلوبيروكسيديز)	15-25	45-55
ANCA سلبي	10-20	10-20

حتى الآن، تراكمت البيانات التي تشير إلى أن ANCA لا تعمل فقط كعلامة مصلية لحبيبات ويجنر والتهاب الأوعية الدموية المجهري، ولكنها تلعب أيضًا دورًا ممرضًا مهمًا.

• وقد ثبت أن ANCA ينشط الخلايا المتعادلة، مما يحفز التصاقها بالبطانة الوعائية، وإزالة الحبيبات مع إطلاق الإنزيمات البروتينية، وتكوين مستقلبات الأكسجين النشطة للغاية، مما يؤدي إلى تلف جدار الأوعية الدموية.
• لقد تم إثبات قدرة ANCA على تسريع موت الخلايا المتعادلة، الأمر الذي قد يؤدي، بالتزامن مع الإزالة المعيبة لهذه الخلايا بواسطة الخلايا البلعمية، إلى تطور التغيرات النخرية في جدار الأوعية الدموية.
• يُقترح أن ANCA قد يتفاعل مع أهدافه (البروتيناز-3 والميلوبيروكسيديز) على سطح الخلايا البطانية، مما يُسهم أيضًا في تلفها. يحدث هذا التفاعل إما نتيجةً لانتقال مستضدات ANCA بعد إطلاقها من العدلات المُنشَّطة بالسيتوكينات إلى غشاء الخلايا البطانية، أو نتيجةً لتخليق البروتيناز-3 بواسطة الخلايا البطانية بعد تحفيزها بالسيتوكينات المُحفِّزة للالتهابات. تؤدي الآليتان الأخيرتان عمليًا إلى تكوين مُركَّبات مناعية تتكون من ANCA ومستضداتها في موقعها داخل جدار الأوعية الدموية، وهو ما يُناقض، للوهلة الأولى، فكرة الطبيعة "المناعية المنخفضة" لهذه العملية. يُرجَّح أن يكون مستوى هذه المُركَّبات المناعية منخفضًا جدًا بحيث لا يُمكن اكتشافها بالطرق الكيميائية المناعية التقليدية، ولكنه كافٍ لإتلاف جدار الأوعية الدموية. وقد تم الحصول على أدلة تُؤكِّد هذا الافتراض.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]

الشكل المرضي لمرض حبيبات ويجنر

يتميز داء الحبيبات فيجنر بالتهاب وعائي نخري واسع النطاق في قاع الأوعية الدموية الدقيقة والشرايين العضلية. في المرحلة الحادة من العملية، يُكتشف نخر فيبريني قطعي لجدار الأوعية الدموية وتسلل العدلات إليه. غالبًا ما تُلاحظ ظاهرة تمزق النواة. مع انحسار الالتهاب الحاد، تُستبدل العدلات بخلايا وحيدة النواة، ويُستبدل النخر بالتليف. من السمات المميزة لداء الحبيبات فيجنر تكوين أورام حبيبية نخرية بشكل رئيسي في الأعضاء المتصلة بالبيئة الخارجية - في الجهاز التنفسي العلوي والرئتين. التركيب الخلوي للأورام الحبيبية متعدد الأشكال: تسود العدلات والخلايا الليمفاوية والخلايا النسيجية الظهارية والخلايا العملاقة التي تشبه خلايا بيروجوف-لانغانز في الأورام الحبيبية الحديثة، بينما تسود الخلايا الليفية في الأورام الناضجة. تميل الحبيبات الطازجة في الرئتين إلى الاندماج ثم التفكك.

يُعد تلف الكلى ثالث أهم أعراض داء حبيبات ويجنر، ويُلاحظ لدى 80-90% من المرضى. في الوقت نفسه، عند بداية المرض، تظهر أعراض أمراض الكلى لدى أقل من 20% من المرضى. تُحدد طبيعة العملية الكلوية في التهاب الأوعية الدموية المرتبط بـ ANCA من خلال سماتها المرضية الشكلية: يتجلى الالتهاب الناخر للأوعية الدموية الصغيرة في الكلى من خلال تطور التهاب كبيبات الكلى الناخر.

في المرحلة الحادة من المرض، تكون الكلى طبيعية الحجم أو متضخمة قليلاً، وغالبًا ما يُصاب سطحها بنزيف طفيف؛ ويكون النسيج الحشوي شاحبًا ومتورمًا. عند تشريح الجثة، يُلاحظ نخر حليمي في حوالي 20% من الحالات، وهو ما لم يُشخَّص سريريًا.

• تتميز المرحلة الحادة من داء الحبيبات الفيجنرية بالتهاب كبيبات الكلى النخري القطعي البؤري مع وجود هلالات. في الحالات الأكثر شدة، تتأثر جميع الكبيبات تقريبًا، حيث يُكتشف عادةً نخر قطعي يغطي حلقات شعيرية فردية، على الرغم من إمكانية حدوث نخر كامل للشعيرات الكبيبية أيضًا. يختلف عدد الكبيبات ذات الأهلة حسب شدة العملية من 10 إلى 100٪. بحكم طبيعة موقعها في الكبيبة، يمكن أن تكون الأهلة قطعية، تشغل أقل من 50٪ من محيط الكبسولة، أو دائرية. في 15-50٪ من مرضى داء الحبيبات الفيجنرية المصحوب بتلف كلوي، وفقًا لمؤلفين مختلفين، توجد هلالات حبيبية تحتوي على العديد من الخلايا الظهارية والعملاقة في عينات الخزعة. لدى بعض المرضى، تتحد الهلالات الحبيبية مع الهلالات الخلوية الطبيعية. في المرحلة المزمنة من العملية المرضية، يُلاحظ تصلب كبيبات الكلى القطعي أو المنتشر والهلال الليفي. ونظرًا للتطور السريع للتغيرات المورفولوجية، قد تتزامن ظاهرة تصلب الكبيبات مع التهاب كبيبات الكلى النشط.
• قد تُمثل التغيرات الأنبوبية الخلالية في داء حبيبات ويجنر لدى عدد قليل من المرضى أورامًا حبيبية خلالية نموذجية. تكشف دراسات التشريح عن التهاب الأوعية الدموية في الأسهر المستقيمية الصاعدة مع تطور نخر حليمي في حوالي 20% من الحالات، وهو أمر يكاد يكون من المستحيل اكتشافه باستخدام خزعة الكلية بالوخز الجلدي، ويبدو أنه يتطور بوتيرة أعلى من التشخيص. تتميز المرحلة المزمنة من العملية بضمور أنبوبي وتليف خلالي. لا تكشف الدراسات المناعية الكيميائية عن وجود رواسب من الغلوبولين المناعي في أوعية الكلى وكبيباتها، وهي سمة مميزة لالتهاب الأوعية الدموية قليل المناعة والتهاب كبيبات الكلى المرتبط بوجود ANCA (النوع الثالث وفقًا لتصنيف R. Glassock، 1997).