التسبب في الإصابة بداء الكريات اللمفاوية

افترضت الدراسات المبكرة الطبيعة الوراثية لداء اللمفاويات البلعمية الدموية الأولي. يشير ارتفاع معدل زواج الأقارب في العائلات المصابة بداء اللمفاويات البلعمية الدموية، وحالات متعددة من المرض في جيل واحد مع آباء أصحاء، إلى طبيعة وراثية متنحية جسدية، ولكن مع تطور أساليب التحليل الجيني الحديثة، أصبح من الممكن فهم أصل داء اللمفاويات البلعمية الدموية العائلي (FHLH) جزئيًا.

بُذلت أولى محاولات تحديد موقع الخلل الجيني في أوائل تسعينيات القرن الماضي، استنادًا إلى تحليل الارتباط للعلامات متعددة الأشكال المرتبطة بالجينات المشاركة في تنظيم تنشيط الخلايا اللمفاوية التائية والبلعمية. وقد أتاحت بيانات هذه الدراسات استبعاد جينات مثل CTLA-4، والإنترلوكين (IL)-10، وCD80/86 من قائمة الجينات المرشحة. في عام 1999، حدد تحليل الارتباط لمئات العلامات متعددة الأشكال في أكثر من عشرين عائلة مصابة بداء البلعمة اللمفاوية العائلي موقعين جينيين مهمين: 9q21.3-22 و10qHl-22. وُضعت خريطة للموضع الجيني 9q21.3-22 في أربع عائلات باكستانية، ولكن لم يُكتشف أي ارتباط له لدى مرضى من أعراق أخرى، مما يشير إلى احتمال وجود "تأثير مؤسس"؛ ولم تُحدد الجينات المرشحة الموجودة في هذه المنطقة حتى الآن. وفقًا للتقديرات غير المباشرة، لا يتجاوز معدل تكرار داء اللمفاويات البلعمية المرتبط بالجين 9q21.3-22 نسبة 10% من جميع المرضى. وقد تم تحديد الموضع 10q21-22 خلال تحليل 17 عائلة من أعراق مختلفة. وخلال التحليل الأولي، لم يبدُ أي من الجينات الموجودة في هذه المنطقة مرشحًا واضحًا للدور الرئيسي في تطور داء اللمفاويات البلعمية، ومع ذلك، كشف التحليل المباشر لتسلسل جين بيرفورين، الموجود في المنطقة 10q21، لدى المرضى المصابين بداء اللمفاويات البلعمية العائلي المرتبط بالجين 10q21-22، عن طفرات غير مفهومة وطفرات غير مفهومة في الإكسونات الثانية والثالثة لهذا الجين. وقد تأكد الدور الممرض لطفرات بيرفورين من خلال غياب التعبير البروتيني في الخلايا السامة للخلايا لدى المرضى المصابين بـ PRF1-HLH وانخفاض حاد في نشاطها السام للخلايا. تم تحديد حوالي 20 طفرة مختلفة في البيرفورين، يرتبط معظمها بالنمط الظاهري الكلاسيكي لداء البلعمة اللمفاوية، ولكن هناك تقارير عن تطور PRFl-HLH في سن 22 و25 عامًا، مما يشير إلى مجموعة واسعة من المظاهر السريرية لهذا الخلل الجيني. ترتبط أهمية عزل هذه الطفرة بإمكانية استبعاد المرض في متبرع ذي صلة محتمل لزراعة نخاع العظم الخيفي (تم وصف مثل هذه الحالات المأساوية)، وكذلك بإمكانية التشخيص قبل الولادة. وفقًا لتقديرات مختلفة، يبلغ معدل حدوث طفرات البيرفورين بين مرضى داء البلعمة اللمفاوية حوالي 30٪. في عام 2003، بالإضافة إلى الطفرات في جينات البيرفورين 1 (PRF1)، والتي تسبب نوعًا مختلفًا من داء البلعمة اللمفاوية يسمى FHL2. Feldmann J. et al. وُصفت طفرات في جين Мunc13-4 (UNC13D) لدى 10 مرضى مصابين بـ FHL إيجابي البيرفورين. وتبين أن الموضع 17q25 يحتوي على بروتين Muncl3-4، وهو عضو في عائلة بروتينات Мunc13، ويؤدي نقصه إلى خلل في الإخراج الخلوي على مستوى الحبيبات الانحلالية. سُميت حالة البلعمة اللمفاوية النسيجية الدموية، الناتجة عن هذه الطفرة، بـ FHL3. وأخيرًا، ومؤخرًا، بالإضافة إلى هذه الطفرات،فيما يتعلق بمتغيرين من مرض البلعمة اللمفاوية العائلي - FHL2 وFHL3، وصف زور شتات وآخرون متغيرًا آخر مسؤولًا عن متغير آخر من المرض - FHL4. والحقيقة هي أنه أثناء تحليل المتماثلين في عائلة كردية كبيرة وثيقة الصلة، تم تحديد خمسة أطفال مصابين بداء البلعمة اللمفاوية. كان الموقع المتأثر هو 6q24، والذي عُرف بأنه "موقع FHL جديد". أثناء فحص الجينات المرشحة، حدد العلماء حذفًا متماثلًا للقاعدة 5 في جين سينتاكسين 11 (STX11)، وتمكنوا من إثبات غياب بروتين سينتاكسين 11 في خلايا الجزء الوحيد من المرضى الذين يعانون من حذف متماثل للقاعدة 5. بالإضافة إلى هذه العائلة، عُثر على طفرات متماثلة في STX11 في خمس عائلات تركية كردية أخرى وثيقة الصلة. وبناءً على حقيقة أن الطفرات في جينات Мunc13-4 وSTX11 تم تحديدها في بعض المرضى المصابين بمرض الخلايا الليمفاوية البلعمية الدموية في السنوات الأخيرة، يقترح المؤلفون أن الاضطرابات في عملية البلعمة والخلايا الليمفاوية البلعمية، والتي تشارك فيها البروتينات المقابلة، هي المفتاح في التسبب في مرض FHL3 وFHU.

وبالتالي، نظرًا لتنوع الجينات والطفرات المُشاركة في التسبب في داء البلعمة اللمفاوية البلعمية الأولي، ينبغي اعتباره مرضًا غير متجانس وراثيًا، حيث يُمكن أن يؤدي خلل في جينات مُختلفة، بعضها مُحدد، إلى تكوين نمط ظاهري سريري مُتشابه. تُعد المظاهر السريرية الأكثر تباينًا لداء FHL2، نظرًا لاعتمادها على طبيعة طفرات جين البيرفورين. أما الجين الأكثر تجانسًا فهو FHL3، وهو نتيجة لطفرات جين hМunc13-4، وFHL4، وهو نتيجة لنقص سينتاكسين-11. ولعلّ فهم الآليات الجزيئية لتطور داء البلعمة اللمفاوية البلعمية الأولي يُساعد على فهم دور العوامل الوراثية في تطور متلازمات البلعمة الثانوية. وفي هذا الصدد، نرى أنه ينبغي اعتبار داء الخلايا الليمفاوية البلعمية العائلية الأولي، على وجه الخصوص، نموذجًا أوليًا لأمراض الخلايا الليمفاوية البلعمية.

العنصر الرئيسي في إمراضية داء البلعمة اللمفاوية هو اختلال التحكم في تنشيط وانتشار الخلايا اللمفاوية التائية والبلعميات النسيجية. إن التطور الفسيولوجي للاستجابة المناعية للعدوى، والذي يُحفز في معظم الحالات تطور داء البلعمة اللمفاوية... يؤدي التنشيط غير المُتحكم فيه للخلايا اللمفاوية التائية إلى فرط إنتاج عدد من السيتوكينات، أبرزها سايتوكينات Th1: INF-y، IL-2، IL-12، TNF-alpha، وبشكل غير مباشر، إلى تنشيط الخلايا البلعمية الوحيدة وإنتاج السيتوكينات المُحفزة للالتهابات: IL1a، IL-6، TNF-alpha. يؤدي تسلل الخلايا اللمفاوية النسيجية للأعضاء والتأثير الجهازي لفرط السيتوكينات في الدم إلى تلف الأعضاء وظهور أعراض سريرية مميزة لداء البلعمة اللمفاوية النسيجية. يُفسر فرط السيتوكينات في الدم أعراض داء البلعمة اللمفاوية النسيجية مثل الحمى، ونقص فيبرينوجين الدم، وفرط ثلاثي جليسريد الدم (تثبيط ليباز البروتين الدهني)، وفرط فيريتين الدم، ومتلازمة الوذمة، وداء البلعمة اللمفاوية. ويُحتمل أيضًا أن نقص تعداد خلايا نخاع العظم يرتبط إلى حد ما بتأثير السيتوكينات.

يُعدّ عجز الخلايا القاتلة الطبيعية عن أداء وظائفها المؤثرة السامة ظاهرةً شائعةً في حالات البلعمة اللمفاوية الأولية، ويرتبط لدى بعض المرضى بطفرة في جين البيرفورين، وهو المكوّن الرئيسي للحبيبات السامة للخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية. في متلازمات البلعمة الثانوية، قد يُكتشف أيضًا انخفاض في وظيفة الخلايا القاتلة الطبيعية، ولكن هذا الخلل لا يُكتشف لدى جميع المرضى، ونادرًا ما يكون كاملًا.

يُعد فرط نشاط الخلايا التائية علامةً أساسيةً في داء البلعمة اللمفاوية الأولي. تشمل علامات التنشيط زيادةً في محتوى الخلايا التائية المنشطة (CD25+HLA-DR+CD69+) في الدم المحيطي، وارتفاعًا في مستوى مستقبلات IL-2 القابلة للذوبان، وعددًا من السيتوكينات في المصل.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]