العلاجات الوقائية من الصداع

الأدوية الوقائية للصداع

كانت ما يُسمى بأدوية مضادات السيروتونين أول الأدوية المستخدمة للوقاية من نوبات الصداع النصفي، ولا تزال تُستخدم حتى يومنا هذا. ميثيسرجيد هو مشتق من الإرغوت، وله تأثير معقد على أنظمة السيروتونين والناقلات العصبية الأخرى. كما أن أدوية أخرى مضادة للسيروتونين، مثل سيبروهيبتادين وبيزوتيفين وليزوريد، قادرة على الوقاية من نوبات الصداع النصفي. ويُعدّ أميتريبتيلين، مضاد الاكتئاب ثلاثي الحلقات، عاملًا وقائيًا فعالًا للصداع النصفي. علاوة على ذلك، لا يعتمد هذا التأثير للدواء على تأثيره المضاد للاكتئاب. ومن السمات المشتركة لجميع هذه الأدوية قدرته على حجب مستقبلات 5- _HT2A.

من المعروف أن ميثيسرجيد قادر على منع انقباض العضلات الملساء الوعائية وغير الوعائية من خلال التأثير على مستقبلات 5-HT. ومع ذلك، من غير المرجح أن يُفسر حصار هذه المستقبلات التأثير العلاجي لمضادات السيروتونين، لأن مضادات مستقبلات 5-HT الأخرى، مثل ميانسيرين وكيتانسيرين وICI 169,369، ليس لها تأثير وقائي على الصداع النصفي. يُفترض أن التأثير المضيق للأوعية للميثيسرجيد ومستقلبه النشط ميثيل إرغومترين يُفسر نشاطه العلاجي. كما أن تثبيط الالتهاب العصبي مع الاستخدام طويل الأمد للميثيسرجيد قد يُفسر قدرته على الوقاية من نوبات الصداع النصفي.

اقترح فوزارد وكالكمان (1994) أن تنشيط مستقبلات 5-HT _2B ، وربما مستقبلات 5-HT _2C ، قد يلعب دورًا حاسمًا في بدء نوبة الصداع النصفي. استندت هذه الفرضية إلى قدرة ميتاكلوروفينيل بيبيرازين، وهو ناهض لهذه المستقبلات، على إثارة نوبات الصداع النصفي لدى مرضى الصداع النصفي وأفراد المجموعة الضابطة، وإلى ارتباط جرعات عدد من الأدوية الوقائية المضادة للصداع النصفي بقدرتها على حجب مستقبلات 5-HT _2B. وُجد هذا الارتباط لدى مضادات مستقبلات 5-HT _2B الكلاسيكية ، مثل ميثيسرجيد، وبيزوتيفين، وOrg GC 94، وسيبروهيبتادين، وميانسيرين، بالإضافة إلى أدوية لا تنتمي عادةً إلى هذه المجموعة، مثل أميتريبتيلين، وكلوربرومازين، وبروبرانولول. كان هناك حُجة إضافية مفادها أن الكيتانسرين والبيندولول، اللذان لا يمتلكان أي نشاط مضاد للصداع النصفي، يُعدّان مُضادات ضعيفة لمستقبلات 5-HT _2B. علاوة على ذلك، تم الكشف عن mRNA لمستقبلات 5-HT _2B في جميع الأوعية الدموية التي خضعت للفحص، وأن تنشيط هذه المستقبلات يُسبب توسعًا في الأوعية الدموية يعتمد على البطانة، ويعود ذلك أساسًا إلى إطلاق أكسيد النيتريك. وهذا بدوره قد يُنشّط ويُحسّس الخلايا العصبية ثلاثية التوائم، ويبدأ عملية الالتهاب العصبي المصاحب للصداع النصفي.

عوامل GABAergic

لحمض الفالبرويك تأثيرات متنوعة على العمليات الخلوية التي تعتمد على النواقل العصبية، وكذلك العمليات الخلوية غير العصبية، ولذلك قد تكون له آثار علاجية في حالات سريرية متنوعة. ولعل أشهر تأثيراته هو تعزيز انتقال GABAergic. يزيد حمض الفالبرويك مستويات GABA في الدماغ عن طريق تحفيز إنزيم غلوتامات ديكاربوكسيلاز المُصنِّع لـ GABA، وتثبيط نشاط الإنزيمات التي تستقلب GABA. بالإضافة إلى ذلك، يُعدِّل حمض الفالبرويك العديد من أنظمة النواقل العصبية الأخرى، بما في ذلك تلك التي تستخدم الأحماض الأمينية المُثيرة والمثبطة، والسيروتونين، والدوبامين، والإنكيفالينات كوسيطات، على الرغم من أنه لا يزال من غير المعروف ما إذا كانت هذه التأثيرات ناتجة عن التأثير المباشر لحمض الفالبرويك أم عن طريق تعزيز انتقال GABAergic. عند تركيزات علاجية، يُثبِّط حمض الفالبرويك التفريغات المتكررة المطولة الناتجة عن استقطاب الخلايا العصبية القشرية والنخاعية لدى الفئران (ماكلين، ماكدونالد، ١٩٨٦). ويبدو أن هذا التأثير ناتج عن تباطؤ في استعادة قنوات الصوديوم المعتمدة على الجهد بعد تعطيلها.

يمكن تفسير فعالية حمض الفالبرويك كعامل مضاد للصداع النصفي من خلال تأثيره على مستويات مختلفة من مسار الصداع النصفي. على سبيل المثال، قد يُثبط تعزيز حمض الفالبرويك لانتقال GABAergic العمليات المرضية في القشرة المخية التي يُفترض أنها تُسبب هالة الصداع النصفي. كما ثبت أن حمض الفالبرويك يُقلل من تسرب بروتين البلازما في نموذج قوارض لالتهاب السحايا العصبي. يُمنع هذا التأثير بواسطة مُضاد مستقبلات GABA _A ، وهو بيكوكولين، ولكن تُحاكيه الأدوية التي تعمل على مُركب مستقبلات GABA _A ، بما في ذلك موسيمول، والبنزوديازيبينات، والزولبيديم، والستيرويد العصبي ألوبريجنانولون. على مستوى النواة الثلاثية التوائم الذنبية، حيث تنتهي الألياف الواردة السحائية بشكل رئيسي، ثبت أن حمض الفالبرويك يُقلل من تنشيط الخلايا العصبية من الطبقتين الأولى والثانية بعد إعطاء الكابسيسين داخل القفص الصدري. يبدو أن هذا التأثير يتم التوسط فيه بواسطة مستقبلات GABA، حيث يتم تقليده بواسطة البوتالبيتال والألوبريجنانولون ويتم حظره بواسطة مضاد مستقبلات GABA _A بيكوكولين.

من الناحية الهيكلية، يرتبط الجابابنتين تساهميًا بحلقة حلقية الهكسان محبة للدهون مع حمض غاما أمينوبوتيريك (GABA). وعلى عكس حمض غاما أمينوبوتيريك (GABA)، يعبر الجابابنتين الحاجز الدموي الدماغي بسهولة. على الرغم من أن الجابابنتين طُوّر كمُنشِّط مركزي لمستقبلات حمض غاما أمينوبوتيريك، إلا أنه لا يرتبط بمستقبلات حمض غاما أمينوبوتيريك ولا يُحاكي تأثيرها عند توصيله إلى الخلايا العصبية في المزرعة الأولية. يبدو أن الجابابنتين يعمل عن طريق تعزيز إطلاق حمض غاما أمينوبوتيريك من خلال آليات غير معروفة. قد تكون أهدافه الجزيئية قريبة أو مطابقة لموقع يُشبه بروتين نقل الأحماض الأمينية-L. ليس للجابابنتين تأثير مُستمر على الإطلاق المتكرر المُطوّل للخلايا العصبية، وليس له تأثير يُذكر على وظيفة قنوات الكالسيوم. لا يؤثر الدواء على مستقبلات النواقل العصبية أو مواقع ربط قنوات الأيونات. ولأن الجابابنتين يبدو أنه يزيد مستويات حمض غاما أمينوبوتيريك المشبكية، فمن المُرجَّح أن يكون تأثيره مُتوسطًا بواسطة مستقبلات حمض غاما أمينوبوتيريك، وبالتالي قد يُشبه تأثيرات حمض الفالبرويك على الصداع.

يعتمد استخدام الكاربامازيبين والفينيتوين للوقاية من الصداع النصفي على فرضية غير مثبتة مفادها أن الصداع النصفي مرتبط بالصرع. الكاربامازيبين هو إيمينوستيلبين ذو بنية تُذكر بمضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات والفينيتوين. آلية عمله غير مفهومة تمامًا. وقد ثبتت فعالية الكاربامازيبين في العديد من النماذج التجريبية المختلفة للصرع. يثبط الفينيتوين انتشار النشاط الصرعي الناتج عن الصدمات الكهربائية عن طريق تقليل استثارة الغشاء. قد تُشير قدرته على تقليل التحفيز الكزازي في العقدة النجمية والحبل الشوكي لدى الفئران إلى آليات إضافية محتملة في علاج آلام العصب.

الأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية

تُستخدم مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، ذات التأثيرات المضادة للالتهابات والمسكنة والخافضة للحرارة، على نطاق واسع لتخفيف الصداع والوقاية منه. تعمل هذه الأدوية على تثبيط إنزيم سيكلوأكسجيناز، الذي يُحوّل حمض الأراكيدونيك إلى بروستاغلاندينات وثرومبوكسان، ولكن تأثيرها على إنزيم ليبوكسيجيناز، الذي يضمن إنتاج الليكوترينات، محدود. تُثبّط معظم مضادات الالتهاب غير الستيرويدية الحديثة إنزيم سيكلوأكسجيناز النوعين 1 و2. يُعتقد أن تثبيط إنزيم سيكلوأكسجيناز النوع 2 يُحسّن، جزئيًا على الأقل، التأثيرات الخافضة للحرارة والمسكنة والمضادة للالتهابات لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية، بينما يُسبب تثبيط إنزيم سيكلوأكسجيناز النوع 1 آثارًا جانبية غير مرغوب فيها (في المقام الأول قرحة المعدة)، والتي ترتبط بانخفاض إنتاج البروستاغلاندينات والثرمبوكسان. في حين أن الأسبرين والإندوميثاسين والإيبوبروفين لديهم انجذاب أكبر نحو إنزيم سيكلوأكسجيناز النوع 1 مقارنةً بإنزيم سيكلوأكسجيناز النوع 2، فإن ديكلوفيناك ونابروكسين يثبطان كلا الشكلين المتماثلين من الإنزيم بنفس الشدة. لا تُستخدم الأدوية التي تُثبط بشكل تفضيلي إنزيم سيكلوأكسجيناز النوع 2 لعلاج الصداع حاليًا. يُستخدم الميلوكسيكام وأدوية أخرى، أثبتت التجارب المخبرية أنها تتمتع بانتقائية تجاه إنزيم كوكس-2، لعلاج هشاشة العظام.

تشمل مضادات الالتهاب غير الستيرويدية أحماض الساليسيليك، بما في ذلك الأسبرين، الذي يُؤَسْتِلُ COX بشكل لا رجعة فيه، وعدة فئات أخرى من الأحماض العضوية، بما في ذلك مشتقات حمض البروبيونيك (مثل إيبوبروفين، نابروكسين، كيتوبروفين، فلوربيبروفين)، ومشتقات حمض الأسيتيك (مثل إندوميثاسين وديكلوفيناك)، وأحماض الإينولينيك (مثل بيروكسيكام)، وجميعها تتنافس مع حمض الأراكيدونيك على المواقع النشطة في COX. على الرغم من أن الأسيتامينوفين له تأثير ضعيف مضاد للالتهابات وأكثر فعالية كخافض للحرارة ومسكن للألم، إلا أنه لا يُشابه بعض الآثار الجانبية لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية، مثل إصابة الجهاز الهضمي أو تثبيط تراكم الصفائح الدموية.

تُصنف مضادات الالتهاب غير الستيرويدية عادةً كمسكنات خفيفة، إلا أن نوع الألم وشدته عاملان مهمان عند تقييم فعالية المسكنات. على سبيل المثال، تتفوق مضادات الالتهاب غير الستيرويدية على المواد الأفيونية في بعض أشكال آلام ما بعد الجراحة. كما أنها فعالة بشكل خاص عندما يُحسِّس الالتهاب مستقبلات الألم للمنبهات الميكانيكية والكيميائية التي عادةً ما تكون غير مؤلمة. يُرجَّح أن يكون هذا التحسيس ناتجًا عن انخفاض عتبة إثارة مستقبلات الألم متعددة الأنماط الموجودة على الألياف العصبية C. قد تلعب زيادة استثارة الخلايا العصبية المركزية في النخاع الشوكي دورًا أيضًا. على الرغم من أن الآلية الدقيقة لعمل مضادات الالتهاب غير الستيرويدية على الهياكل المركزية غير معروفة، إلا أن هذه الأدوية يمكن أن تُثبِّط تخليق البروستاجلاندين في الخلايا العصبية في الدماغ، مما يُبطئ دوران النورإبينفرين والسيروتونين، ويمنع إطلاق السيروتونين استجابةً للمنبهات المؤلمة. كما ثبت أن الأسبرين والكيتورولاك يُثبِّطان النواة الذنبية للعصب الثلاثي التوائم لدى القطط.

يُعَدّ البراديكينين المُنْفَرِز من كينينوجين البلازما والسيتوكينات، مثل عامل نخر الورم، والإنترلوكين-1، والإنترلوكين-8، بالغَ الأهمية في تطوُّر الألم المُصاحب للالتهاب. تُعزِّز هذه المواد إطلاق البروستاجلاندينات، وربما مواد أخرى تُسبِّب فرط التألم. قد تُشارك الببتيدات العصبية، مثل المادة P وCGRP، أيضًا في التسبب بمتلازمة الألم. وقد ثَبُتَ أن الإندوميثاسين وحمض الأسيتيل الساليسيليك يُعيقان الالتهاب العصبي السحائي بعد تحفيز العقدة الثلاثية التوائم أو إعطاء المادة P. يُلاحَظ هذا التأثير المُثبِّط في غضون 5 دقائق بعد تحفيز العقدة الثلاثية التوائم، مما يُستبعد دورًا هامًا لإنزيم COX-2 المُستحث في آلية عمل مضادات الالتهاب غير الستيرويدية في هذا النموذج.

المواد الأفيونية

تُقلل المواد الأفيونية من الاستجابة لمنبهات الألم من خلال تأثيرها على مناطق مختلفة من الجهاز العصبي المركزي، بما في ذلك المادة الرمادية المحيطة بالقناة العصبية، والنخاع المستطيل الأمامي البطني، والمادة السوداء، والقرن الخلفي للحبل الشوكي. تتوسط عدة فئات فرعية من مستقبلات المواد الأفيونية الرئيسية تأثيرات الربائط الداخلية. وقد تم تحديد ثلاث عائلات مميزة من الببتيدات الداخلية: الإنكيفالينات، والإندورفينات، والإيدينورفينات. يُشتق كل ببتيد من هذه الببتيدات من مادة سابقة مميزة، وله توزيع مختلف في الدماغ.

على الرغم من أن المورفين انتقائي نسبيًا لمستقبلات مو، إلا أنه يمكن أن يتفاعل مع أنواع أخرى من المستقبلات، وخاصةً عند الجرعات العالية. معظم المواد الأفيونية المستخدمة سريريًا، بما في ذلك الميبيريدين، انتقائية نسبيًا لمستقبلات مو، مما يعكس قربها من المورفين. الكودايين لديه ألفة منخفضة جدًا لمستقبلات الأفيون، وترجع آثاره المسكنة إلى تحوله إلى مورفين. يرتبط البروبوكسيفين أيضًا بشكل تفضيلي بمستقبلات مو، وإن كان أقل انتقائية من المورفين، مما ينتج عنه آثار مسكنة وتأثيرات مركزية أخرى مماثلة للمواد الأفيونية الشبيهة بالمورفين. على الرغم من تطوير ناهضات مستقبلات مو عالية الانتقائية، إلا أن المضادات أكثر فائدة في تحديد هذه المستقبلات. باستخدام المضادات، حدد الباحثون أن المورفين ينتج تسكينًا إما على المستوى الشوكي (mu2) أو فوق الشوكي (mu2). عند تناوله جهازيًا، يعمل المورفين بشكل أساسي على مستقبلات مو2 فوق الشوكي. وفي الوقت نفسه، يمكن تفسير الاكتئاب التنفسي والإمساك المرتبط بضعف الحركة المعدية المعوية في المقام الأول من خلال تأثيره على مستقبلات mu2.

في النخاع الشوكي، وربما في النواة ثلاثية التوائم، تتوسط تأثيرات المواد الأفيونية تنشيط مستقبلات مثبطة تقع قبل المشبك على الألياف الواردة الأولية، وفرط الاستقطاب بعد المشبكي للخلايا العصبية الإسقاطية. يمنع المورفين تأثير المادة P المُعطاة خارجيًا من خلال تأثير ما بعد المشبك المثبط على الخلايا العصبية البينية والخلايا العصبية الإسقاطية في السبيل الشوكي المهادي، والتي ترسل المعلومات غير المنبهة إلى المراكز العليا في الدماغ. بالإضافة إلى ذلك، تُعدِّل المستقبلات الطرفية استثارة النهايات الواردة الصغيرة التي تُعصب الأنسجة الملتهبة وتُقلل من فرط التألم.

في المادة الرمادية المحيطة بالقناة الدماغية، تعمل منبهات الأفيون بشكل غير مباشر على تنشيط المسارات البصلية الشوكية والإسقاطات الأمامية إلى الدماغ الأمامي وتعديل تدفق النبضات الواردة إلى هياكل جذع الدماغ.

مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات

استُخدمت مضادات الاكتئاب لسنوات عديدة في علاج الألم، نظرًا لقدرتها على تقليل الاكتئاب المصاحب له. ومع ذلك، فإن كون أميتريبتيلين هو مضاد الاكتئاب الوحيد المُثبت فعاليته في الوقاية من نوبات الصداع النصفي يُشير إلى أن تأثيره العلاجي لا يعود إلى تأثيره المضاد للاكتئاب. كان يُعتقد في البداية أن مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات تُمارس تأثيرها العلاجي عن طريق زيادة تركيز النورإبينفرين والسيروتونين في الشق المشبكي، مما يُسبب تغيرات تكيفية في المستقبلات ما بعد المشبكية، بما في ذلك مستقبلات بيتا الأدرينالية ومستقبلات 5-HT2 _. يعمل إيميبرامين وفلوكستين، وهو مُثبط انتقائي لاسترجاع السيروتونين، بشكل مُشابه لأميتريبتيلين، ولكن لهما تأثيرات وقائية ضئيلة على الصداع النصفي.

اقترح البعض أن تأثير أميتريبتيلين يُمكن تفسيره بحصار مستقبلات 5-HT _2A ، إلا أن الدراسات أظهرت أن تأثير الأدوية المضادة للسيروتونين لا يرتبط بحصار هذا النوع من المستقبلات. كما اعتُبر حصار مستقبلات 5-HT _2B الوعائية آلية عمل محتملة. ومن المثير للاهتمام البيانات التي تُشير إلى أن أميتريبتيلين يُضعف فرط التألم الالتهابي لدى الفئران نتيجة آلية لا ترتبط بتثبيط إعادة امتصاص أحادي الأمين، ربما بسبب حصار مستقبلات NMDA. وتؤكد البيانات أهمية آلية العمل هذه، حيث تُقلل مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات الأخرى، مثل ديسيبرامين، وكذلك سيبروهيبتادين وكاربامازيبين، بتركيز مُعين من زيادة أيون الكالسيوم داخل الخلايا ^في الخلايا العصبية الناتجة عن تنشيط مستقبلات NMDA.

مضادات قنوات الكالسيوم

مضادات قنوات الكالسيوم (مضادات الكالسيوم)، والمعروفة أيضًا باسم مثبطات القنوات البطيئة أو حاصرات دخول أيون الكالسيوم ^، هي مجموعة غير متجانسة من الأدوية تشمل عدة فئات من الأدوية التي تحجب أنواعًا مختلفة من قنوات الكالسيوم ^. كان الأساس المنطقي لاستخدام مضادات قنوات الكالسيوم كعوامل وقائية لنوبات الصداع النصفي هو قدرتها على منع تشنج الأوعية الدموية الدماغية وحماية الخلايا العصبية من نقص الأكسجة، الذي كان يُعتقد أنه يحدث أثناء نوبات الصداع النصفي. ومع ذلك، تُعتبر هذه الظواهر الآن ذات أهمية ثانوية في الصداع النصفي. يُعدّ النيموديبين أكثر فعالية من الفلوناريزين في الوقاية من تشنج الشريان الدماغي والصدغي الناتج عن الكالسيوم لدى البشر. ومع ذلك، يتناقض هذا مع البيانات التي تُظهر أن الفلوناريزين هو أكثر مضادات قنوات الكالسيوم فعالية في الوقاية من نوبات الصداع النصفي، بينما تكون فعالية النيموديبين ضئيلة في أحسن الأحوال. وهذا يُشير إلى أن تأثير الفلوناريزين يرتبط بتأثيره المباشر على الجهاز العصبي المركزي.

ليس حصار قنوات الكالسيوم الآلية الوحيدة لعمل فلوناريزين، الذي يتفاعل أيضًا مع مستقبلات الهيستامين والدوبامين والسيروتونين المركزية. يُفترض أن مضادات قنوات الكالسيوم تمنع نوبات الصداع النصفي عن طريق تثبيط الاكتئاب القشري المنتشر (CSD) ، وهو سبب محتمل لنوبات الصداع النصفي. مع ذلك، لم تتمكن سوى جرعات عالية من فلوناريزين من زيادة عتبة الاكتئاب القشري المنتشر، ولم تُوفق دراسات أخرى في إعادة إنتاج هذه البيانات. أدى إعطاء مضادات قنوات الكالسيوم داخل البطينات للفئران إلى تسكين الألم، ولكن كان النيموديبين أكثر فعالية من الفلوناريزين في هذا النموذج.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]

حاصرات بيتا

اكتُشفت قدرة حاصرات بيتا على الوقاية من نوبات الصداع النصفي بالصدفة من قِبل علماء أبلغوا عن انخفاض في شدة الصداع النصفي لدى مريض مصاب بالذبحة الصدرية تناول بروبرانولول. وقد أكدت العديد من التجارب السريرية فعالية بروبرانولول وحاصرات بيتا الأخرى، بما في ذلك نادولول وميتوبرولول وتيمولول. في المقابل، ثبت عدم فعالية عدد من الأدوية الأخرى، بما في ذلك أسيتابوتولول وأوكسبرينولول وألبرينولول وبيندولول، في علاج الصداع النصفي. في هذا الصدد، يُفترض أن الأدوية التي تفتقر إلى النشاط الودي الداخلي فقط هي التي لها تأثير مضاد للصداع النصفي.

تتفاعل بعض حاصرات بيتا مع مستقبلات 5-HT _1A في دماغ كل من الحيوانات والبشر. يؤدي تحفيز هذه المستقبلات على الخلايا العصبية السيروتونينية لنوى الرافي إلى تثبيط إفرازها. يمكن تثبيط التأثير المثبط لمنبهات مستقبلات 5-HT _1A بواسطة بروبرانولول. ومع ذلك، تختلف حاصرات بيتا اختلافًا كبيرًا في تقاربها مع مستقبلات 5-HT _1A. على سبيل المثال، لا يمتلك بيندولول، وهو دواء يتميز بخاصية واضحة في هذا المجال، أي نشاط مضاد للصداع النصفي. في المقابل، يتمتع عدد من حاصرات بيتا ذات النشاط المضاد للصداع النصفي، بما في ذلك بروبرانولول وتيمولول، بتقارب متوسط فقط مع مستقبلات 5-HT _1A. وبالتالي، لا يوجد ارتباط بين التقارب مع هذا النوع من المستقبلات والنشاط المضاد للصداع النصفي. بالإضافة إلى ذلك، لا يتفاعل أتينولول مع جميع الأنواع الفرعية لمستقبلات 5-HT إطلاقًا، ولكنه، كما أظهرت دراستان سريريتان مستقلتان، يُعدّ عاملًا فعالًا في علاج الصداع النصفي. وبالتالي، لا يمكن تفسير التأثير المضاد للصداع النصفي لبعض حاصرات بيتا بقدرتها على حجب مستقبلات 5-HT فقط.

وفقًا لبعض البيانات، يُمكن تفسير تأثير حاصرات بيتا المضاد للصداع النصفي بتأثيرها على الأنظمة الكاتيكولامينية المركزية. في دراسة الانحراف السلبي الطارئ (CND) - الجهد السلبي الدماغي البطيء المرتبط بالأحداث، والمسجل باستخدام أقطاب كهربائية سطحية أثناء أداء مهمة بناءً على رد فعل نفسي حركي بسيط مع مُنبه تحذيري - تبيّن أن هذا الجهد يزداد بشكل ملحوظ لدى مرضى الصداع النصفي غير المُعالجين، مقارنةً بالأفراد الأصحاء والأفراد الذين يُعانون من صداع التوتر، ويضعف انطفاءه. ومع ذلك، عند استخدام حاصرات بيتا، يعود CND إلى مستواه الطبيعي. وهذا يُشير إلى أن قدرة هذه الأدوية على منع نوبات الصداع النصفي يُمكن تفسيرها بتأثيرها على الجهاز العصبي المركزي. مع ذلك، تجدر الإشارة إلى أنه على الرغم من ضعف اختراق أتينولول للحاجز الدموي الدماغي، إلا أنه عامل فعال إلى حد ما في علاج الصداع النصفي. وبالتالي، لا تزال آلية عمل حاصرات بيتا في علاج الصداع النصفي غير واضحة.

[ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]

مضادات مستقبلات الدوبامين

تتميز الفينوثيازينات، مثل الكلوربرومازين أو البروكلوربيرازين، ببنية ثلاثية الحلقات، حيث ترتبط حلقتان من البنزين بذرات الكبريت والنيتروجين، وتمتد سلسلة كربون جانبية من ذرة النيتروجين. تشمل مجموعة مضادات الذهان غير المتجانسة الحلقية، التي تتوسع باستمرار، أيضًا البنزاميدات المستبدلة الإنتاشيومرية، والتي تشمل ميتوكلوبراميد، المستخدم على نطاق واسع في أمراض الجهاز الهضمي. الفينوثيازينات والبنزاميدات هي مضادات لمستقبلات الدوبامين ذات طيف واسع من النشاط الدوائي. كما أن لها تأثيرًا حاصرًا متفاوت الشدة على مستقبلات السيروتونين والهيستامين، والمستقبلات الأدرينالية والكولينية.

تمنع الفينوثيازينات والبنزاميدات الغثيان والقيء الناتج عن الأبومورفين وبعض قلويدات الإرغوت، والتي تتفاعل مع مستقبلات الدوبامين المركزية في منطقة تحفيز المستقبلات الكيميائية في النخاع المستطيل. يظهر التأثير المضاد للقيء لمعظم مضادات الذهان بجرعات منخفضة. لا تمنع مضادات الذهان تأثير الأدوية أو العوامل الأخرى المسببة للقيء، سواءً أكانت تؤثر على العقدة العصبية أو موضعيًا على الجهاز الهضمي، على الرغم من أن البيبيرازينات والبيوتيروفينونات عالية الفعالية تُخفف أحيانًا الغثيان الناتج عن التحفيز الدهليزي.

على الرغم من أن آلية عمل الفينوثيازينات في الصداع النصفي غير معروفة، يُقترح أن الكلوربرومازين قد يؤثر على انتقال السيروتونين. وهناك تفسير آخر محتمل، وهو أن التأثير المضاد للذهان يُسبب عدم الاكتراث بالألم، مما يُضعفه.

[ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]، [ 21 ]، [ 22 ]

مواد أخرى

الليثيوم. أخف الفلزات القلوية، يشترك في خصائصه مع أيونات الصوديوم والبوتاسيوم. على الرغم من وجود كميات ضئيلة من الليثيوم في الأنسجة الحيوانية، إلا أن دوره الفسيولوجي لا يزال مجهولاً. يُستخدم حاليًا أملاح الليثيوم، كربونات الليثيوم وسترات الليثيوم، كعوامل علاجية. عند تركيزاتها العلاجية، لا تُحدث أيونات الليثيوم (Li ⁺ ) تأثيرًا نفسيًا ملحوظًا على الأفراد الأصحاء، مما يميزها عن غيرها من العوامل النفسية. أُدخلت أملاح الليثيوم في الطب النفسي عام ١٩٤٩ لعلاج الهوس. على الرغم من أن آلية عملها الدقيقة غير معروفة، فقد خضعت جوانب عديدة من تأثيرها الخلوي للدراسة. من السمات المهمة لأملاح الليثيوم ^، التي تُميزها عن أيونات الصوديوم والبوتاسيوم، صغر تدرج توزيعها عبر الأغشية الحيوية. على الرغم من أن الليثيوم يُمكن أن يحل محل الصوديوم في توليد جهد الفعل في الخلية العصبية، إلا أنه لا يُمكن اعتباره ركيزة كافية لمضخة الصوديوم، ^{وبالتالي} لا يُمكنه الحفاظ على جهد الغشاء. لا يزال من غير الواضح ما إذا كان هناك تفاعل بين Li ⁺ ونقل الكاتيونات الأحادية أو الثنائية التكافؤ الأخرى في الخلايا العصبية.

يمكن لليثيوم أن يُعطّل النقل العصبي من خلال التأثير على النواقل العصبية والمستقبلات ونظام الرسل الثاني. على سبيل المثال، يُعتقد أن تأثيرات الليثيوم المضادة للاكتئاب والهوس والوقائية المضادة للصداع النصفي مرتبطة بتأثيره على النقل السيروتونيني. كما ثبت أن الليثيوم يمكن أن يؤثر على تركيز الببتيدات في مناطق مختلفة من دماغ الفئران. وبالتالي، فإن تناول الليثيوم لفترة طويلة يزيد من التفاعل المناعي الشبيه بالمادة P في الجسم المخطط والنواة المتكئة والقشرة الجبهية، ولكن ليس في منطقة ما تحت المهاد أو الحصين أو جذع الدماغ. كما وُجد أن الليثيوم يمنع تمدد الشريان العيني المعزول للخنزير الناتج عن المادة P والببتيد الإنتيني الفعال للأوعية الدموية، ولكن ليس CGRP.

فينيلزين. كانت أولى مثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAO) المستخدمة في علاج الاكتئاب مشتقات من الهيدرازين، وهي مادة ذات سمية كبدية شديدة. فينيلزين هو نظير هيدرازين للفينيثيلامين، وهو ركيزة من MAO. مركبات الهيدرازين هي مثبطات MAO غير رجعية تعمل في موقع محدد على الجزيء: فهي تهاجم وتُعطل المجموعة الاصطناعية للفلافين بعد أكسدة دواء MAO لتكوين مركبات وسيطة نشطة. وقد استُخدمت مثبطات MAO للوقاية من الصداع النصفي بناءً على افتراض قدرتها على زيادة مستويات السيروتونين الذاتية. ومع ذلك، لم تجد تجربة مفتوحة على فينيلزين أي ارتباط بين تأثيره الوقائي في الصداع النصفي وزيادة مستويات 5-HT في الصفائح الدموية. ولعل تعديل انتقال أحادي الأمين في الجهاز العصبي المركزي يُفسر بشكل أفضل التأثير العلاجي لفينيلزين في الصداع النصفي. مثل غيرها من مضادات الاكتئاب، تسبب مثبطات أكسيداز أحادي الأمين انخفاضًا تدريجيًا في حساسية مستقبلات 5-HT ₂ ومستقبلات بيتا الأدرينالية في الدماغ.

الجلوكوكورتيكويدات

إنها قادرة على منع أو تثبيط الالتهاب استجابةً لعوامل مختلفة، بما في ذلك الإشعاع والميكانيكية والكيميائية والمعدية والمناعية. يرتبط تثبيط الالتهاب، جزئيًا على الأقل، بتثبيط نشاط فوسفوليباز A2، مما يؤدي إلى انخفاض في تخليق البروستاجلاندين والليوكوترينات وقد يفسر تأثير هذه الأدوية المضاد للصداع النصفي. تشارك آليات مختلفة في تثبيط الالتهاب بواسطة الجلوكوكورتيكويدات. من المعروف حاليًا أن الجلوكوكورتيكويدات تمنع إنتاج العوامل الحاسمة في توليد الاستجابة الالتهابية. ونتيجة لذلك، ينخفض إطلاق العوامل النشطة للأوعية الدموية والعوامل الكيميائية السامة، وينخفض إفراز الإنزيمات المحللة للدهون والبروتينات، ويضعف تسرب الكريات البيضاء. كما تمنع الجلوكوكورتيكويدات إنتاج الإنترلوكينات (IL-1 وIL-2 وIL-3 وIL-6) وعامل نخر الورم ألفا (TNFa).

لقد ثبت أن ديكساميثازون يثبط بشكل انتقائي تعبير إنزيم سيكلوأكسجيناز-2. وبالتالي، قد يكون هذا الإنزيم هدفًا إضافيًا للجلوكوكورتيكويدات. علاوة على ذلك، يمتلك ديكساميثازون وغيره من الجلوكوكورتيكويدات تأثيرات مضادة للقيء، على الرغم من أن آلية هذا التأثير غير معروفة.